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结肠癌为临床常见的消化类疾病，属于恶性肿瘤之一，发病率较高[1]。早期结肠癌手术治疗后5年生存率可达90%~95%，而晚期仅有5%[2]。因此，对于晚期结肠癌的病人，根治术治疗已经不再适合，临床多用化疗药物来减小病灶、缓解症状，以达到延长病人生存期、提高生活质量的目的。新型化疗药物及靶向药物不断出现，但新药在进入Ⅲ期临床试验过程中超过95%会被淘汰[3]，因此，更精准的临床前体内试验是必要的。新一代动物模型——病人来源肿瘤异种移植模型(patient-derived tumor xenografts，PDX)应运而生。PDX是将病人的肿瘤直接接种到高度免疫缺陷小鼠体内而建立起来的动物模型，该模型能够保持原代肿瘤的异质性、组织学特性、分子多样性以及微环境，为评估药效、解决临床治疗难题奠定研究基础，是新型的有效的肿瘤研工具[4]。临床常用的抗结肠癌药物，如氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)、奥沙利铂、吉西他滨和伊立替康等都有一定的不良反应。其中，5-Fu常被用作阳性药对照来间接评价新药的药效，但不同研究者采用5-Fu作为阳性药时使用的药物剂量不一，药效与毒性差异很大。本研究对5-Fu在PDX模型中的药效与毒性进行研究，评价5-Fu的药效和毒性与给药剂量之间的关系，以期为5-Fu在PDX模型中作为阳性药对照时的剂量选择提供参考。现作报道。
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5-Fu为Sigma公司(美国)产品。青霉素链霉素溶液、RPMI-1640培养基为Gibco公司(美国)产品。实验动物选取SPF级雌性NCG小鼠(4~6周龄，体质量15~20 g)，SPF级雌性BALB/c裸鼠(6~7周龄，体质量22~25 g)，均购自南京大学南京生物医药研究院[SCXK(苏)2015-0001]，饲养于厦门大学动物实验中心SPF级屏障设施中[SYXK(闽)2018-0009]，环境温度23~25 ℃，相对湿度40 %，12 h昼夜交替，饲料经辐照处理，饮用水经高压灭菌处理，动物自由摄食和饮水。
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肿瘤标本来自厦门大学附属成功医院接受手术的结直肠癌病人，经肠镜病理明确诊断为结直肠癌，行手术切除结直肠癌病灶。经过病人本人及家属同意，仅供实验研究。病人新鲜的肿瘤组织命名为P0代。P0代组织应在标本离体30 min内于手术室采集完成，避开液化坏死区域，将肿瘤组织切成小块，置于含1%青霉素链霉素的RPMI-1640培养基中，冰浴保存，用于构建动物模型。
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于超净工作台，用无菌器械去净肿瘤周围结缔组织和液化坏死区域，组织修剪成3 mm×3 mm×3 mm左右小块，再用含1%青霉素链霉素的RPMI-1640培养基洗涤3次，每次约5 min。用75%乙醇消毒已麻醉的NCG小鼠侧部皮肤，轻拉皮肤，套管针刺入皮下，轻推针心将组织塞入皮下，消毒穿刺点。种植部位发现明显肿瘤生长为种植成功(命名为P1代)，按照V=1/2×长×宽2计算肿瘤体积，待肿瘤体积长至1 000 mm3左右时无菌条件下颈椎脱臼法处死实验动物并取肿瘤。病人来源肿瘤组织移植成瘤率关键环节，P1代实验动物选用高度免疫鼠NCG小鼠，有助于提高成瘤率。成瘤后，移植瘤的生长就相对稳定，后续实验则改用BALB/c裸鼠作为动物模型。同样方法种植于BALB/c裸鼠，每例P1代肿瘤种植2只小鼠，种植部位发现明显肿瘤生长为种植成功(命名为P2代)。从P2代中选出生长良好的荷瘤鼠肿瘤，进行后续实验。取各代组织，进行基因分型及组织病理检测，分析肿瘤组织的溯源性。
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将选取的荷瘤鼠肿瘤剪切成均匀的小块，分别接种于裸鼠皮下。当3代移植瘤(P3)增长至约150 mm3时，选取瘤体大小均一的裸鼠30只，随机分为6组(n=6)。空白对照组腹腔注射0.9%氯化钠溶液，另外5组分别腹腔注射5、10、20、40、60 mg/kg 5-Fu，每天1次，连续5 d。
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治疗开始后，每天观察动物一般状况并记录，间隔2 d测一次小鼠体质量、肿瘤体积。游标卡尺测量皮下肿瘤的长度记为(L)，宽度记为(W)，根据公式1/2 ×(W2×L)计算肿瘤体积。当瘤体积达到约2 000 mm3或饲养时间达到48 d，无论哪个数据先达到即终止该组实验。分离各组肿瘤，称量瘤体质量，计算抑制率。抑瘤率(%)=(对照组平均瘤质量－实验组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。摘取肺、脾、胸腺、肝称量质量，分析各脏器变化。其中，脾(胸腺/肺/肝)指数(mg/10 g)=脾(胸腺/肺/肝)质量/小鼠体质量×10。
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采用方差分析和q检验。
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连续测定移植瘤体积，结果显示PDX原代模型(P1)在接种后20 d左右成功形成瘤体，在接种部位触及结节质硬、活动度差，49~56 d肿瘤体积可以达到传代要求。肿瘤传代后(P2)生长速度明显快于P1代(P < 0.01)(见表 1、图 1A)，符合肿瘤生长的特点。基因检测结果显示，经过传代后，肿瘤组织与病人术后P0代肿瘤组织同源性为99.96%。组织病理切片染色，也显示各代肿瘤组织差异不大(见图 1B)。
分组 小鼠移植瘤体积/mm3 7 d 21 d 35 d 49 d P1代 26.91±0.67 116.76±17.45 340.99±31.88 839.07±54.83 P2代 86.32±1.65 360.26±18.81 1243.39±45.86 — t 81.72 23.25 39.58 — P < 0.01 < 0.01 < 0.01 — 表 1 P1和P2代小鼠不同时间点移植瘤体积变化情况(ni=6；x±s)
图 1 PDX模型生长情况
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与空白对照组比较，5 mg/kg剂量组肿瘤体积增长变缓(P < 0.01)。10 mg/kg剂量组肿瘤体积抑制较5 mg/kg组更加明显(P < 0.01)，但瘤体未出现坏死。20 mg/kg剂量组肿瘤细胞主要聚集于肿瘤块周围，中央的细胞大部分坏死，有复发的趋势。40 mg/kg剂量组与空白对照组相比差异显著(P < 0.01)，较早出现坏死，与20 mg/kg剂量组比较坏死周边无残留瘤组织，继而出现结痂，在39 d时出现治愈情况。60 mg/kg剂量组的肿瘤体积基本没有增长的趋势，抑制效果最显著，但同时不良反应也大，小鼠日渐消瘦，10 d内出现死亡(见表 2、图 2)。实验终止时，剥离肿瘤称质量，计算抑制率，5、10、20、40、60 mg/kg剂量组对应的肿瘤抑制率分别为33%、49%、68%、92%和100%。
分组 3 d 9 d 15 d 21 d 空白对照组 288.47±6.03 507.25±26.13 876.60±29.22 1 349.46±43.02 5 mg/kg组 213.95±3.93** 371.45±15.09** 580.38±13.24** 831.03±43.42** 10 mg/kg组 217.71±7.06** 270.84±12.04**## 436.64±17.29**## 594.35±10.45**## 20 mg/kg组 190.71±4.61**##▲▲ 257.85±6.31**## 356.50±31.95**##▲▲ 482.66±53.68**##▲ 40 mg/kg组 168.62±4.08**##▲▲△△ 234.29±7.29**##▲ 278.75±15.07**##▲▲△△ 373.10±22.90**##▲▲△ 60 mg/kg组 160.73±2.69**##▲▲△△ 192.43±4.38**##▲▲△△▽ — — F 262.00 204.60 322.70 310.70 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 6 408.000 39 830.000 166 300.000 450 600.000 分组 27 d 33 d 39 d 空白对照组 1 715.05±74.87 1 966.49±82.70 2 384.00±67.37 5 mg/kg组 1 272.22±45.63** 1 620.73±36.82** 1 823.92±53.7** 10 mg/kg组 821.81±29.29**## 1 087.14±85.19**## 1 269.14±27.59**## 20 mg/kg组 583.33±28.91**##▲▲ 668.52±34.50**##▲▲ 733.05±35.43**##▲▲ 40 mg/kg组 439.71±37.46**##▲▲△ — — 60 mg/kg组 — — — F 382.20 237.00 642.50 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 824 300.000 986 100.000 1 517 000.000 q检验：与空白对照组比较**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲P < 0.05，▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；与40 mg/kg组比较▽P < 0.05 表 2 各组小鼠不同时间点的肿瘤体积比较(ni=6；x±s；mm3)
图 2 各组小鼠瘤体典型图片
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随5-Fu剂量增加，10、20、40、60 mg/kg剂量组小鼠体质量变化率逐渐降低(P < 0.01)(见表 3)。40 mg/kg剂量组小鼠体质量先下降，小鼠状态较差、消瘦、活动能力减弱，但后期有逐步恢复的趋势。60 mg/kg剂量组小鼠体质量急剧下降，出现严重便秘现象，在12 d就开始出现死亡，在21 d全组小鼠均死亡，死亡率为100%。
分组 小鼠体质量变化率/% 6 d 12 d 18 d 24 d 30 d 空白对照组 106.28±5.42 116.21±3.70 120.66±4.20 126.97±4.53 133.29±6.18 5 mg/kg组 110.19±2.76 119.41±2.58 125.51±2.81* 131.53±3.25 134.69±4.22 10 mg/kg组 104.53±3.16## 106.34±3.83**## 111.30±3.41**## 117.17±3.63**## 120.76±4.57**## 20 mg/kg组 102.70±2.52## 106.67±2.69**##▲▲ 110.28±2.44**## 113.54±2.26**## 118.80±2.34**## 40 mg/kg组 97.80±2.16**##▲▲△△ 95.98±2.45**##▲▲△△ 90.17±2.14**##▲▲△△ 87.91±2.04**##▲▲△△ 81.65 ±1.91**##▲▲△△ 60 mg/kg组 91.89 ±2.08**##▲▲△△▽▽ 82.48±1.54**##▲▲△△▽▽ 75.57±2.08**##▲▲△△▽▽ — — F 24.31 1 042.00 146.50 161.60 160.60 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 10.457 7 606.000 1 370.000 1 734.000 2 762.000 q检验：与空白对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△△P < 0.01；与40 mg/kg组比较▽▽P < 0.01 表 3 各组小鼠体质量变化情况比较(ni=6；x±s)
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5、10 mg/kg组小鼠肺、脾、胸腺和肝指数与空白对照组差异均无统计学意义(P>0.05)；20 mg/kg组小鼠脾指数明显高于空白对照组，胸腺指数明显低于空白对照组(P < 0.01)；40 mg/kg组小鼠肺、脾、胸腺和肝指数与空白对照组、20 mg/kg组差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
分组 n 肺指数 脾指数 胸腺指数 肝指数 空白对照组 6 0.19±0.02 1.2±0.09 0.21±0.02 1.26±0.12 5 mg/kg组 6 0.18±0.02 1.2±0.11 0.19±0.03 1.24±0.10 10 mg/kg组 6 0.18±0.03 1.4±0.15 0.18±0.03 1.32±0.15 20 mg/kg组 6 0.19±0.01 2.1±0.18**##▲▲ 0.12±0.02**##▲▲ 1.37±0.12 40 mg/kg组 4 0.14±0.01**##▲▲△△ 4.4±0.12**##▲▲△△ 0.06±0.01**##▲▲△△ 1.04±0.09*▲▲△△ F — 4.34 441.40 27.19 5.14 P — 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 0.002 8.161 0.187 0.073 q检验：与空白对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△△P < 0.01 表 4 各组小鼠各脏器质量指数比较(x±s)
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PDX模型较好地保持了原发性瘤中大多数的关键基因和信号通路活性，能够更好地模拟肿瘤病人亲本基因学特征，且不同肿瘤病人来源的PDX模型其生物学和遗传学特性会有所不同，恰好满足靶向药物筛选和个体化治疗的要求[5]。因此，PDX模型的应用具有独特优势。
传统评价新药药效的体内试验，模型常选用肿瘤细胞株异种移植模型，化疗方案的阳性对照药物常选用5-Fu。但是，不同剂量的5-Fu所表现的药效与毒性差异很大，若试验中选用的剂量不合适，可能会因药效不好或毒性过大引起动物死亡率过高进而发挥不了阳性药的对照效果。
已有报道[6]对5-Fu在小鼠结肠癌模型中的药效与毒性做了研究，为该药作为阳性药时的剂量选择提供参考。朱磊等[7]在人结肠癌细胞株CT26裸鼠结肠癌模型中采用5-Fu作为阳性药，其剂量为20 mg/kg，灌胃给药，每天1次，周期10 d。CUSACK等[8]在人结肠癌细胞株LoVo裸鼠结肠癌模型中采用5-Fu作为阳性药，其剂量为33 mg/kg，腹腔注射，每周2次，周期为32 d。CIOMEI等[9]在人结肠癌细胞株HCT-116裸鼠肿瘤模型研究中采用了50 mg/kg的剂量。HARRIS等[10]在人结肠癌细胞株HT29裸鼠肿瘤模型研究中采用了65 mg/kg的剂量。不同文献报道的剂量、给药方式、给药周期等都各有差异。但是，在新一代模型——PDX模型上尚未有研究。
本研究首次探讨5-Fu在PDX模型中的适宜用量，结果显示，模型动物的抑瘤效果与5-Fu的剂量关系密切，毒性也是如此。60 mg/kg高剂量表现为高毒性，模型动物出现死亡，不适合应用。40 mg/kg抑瘤效果好，但毒性也较大，预测动物需要有一段时间的机体机能恢复期。20 mg/kg剂量抑瘤效果好，毒性小，模型动物体质量、组织变化小，尤其是对免疫系统——脾、胸腺及肝脏等组织影响小。根据本研究结果，推测在用药疗程上做细致研究，有望达到治愈疗效。而10 mg/kg剂量有抑制效果，但较20 mg/kg剂量疗效弱。
综上，10~20 mg /kg剂量的5-Fu较适合于PDX模型的药效评价，可为其他PDX模型应用5-Fu治疗时提供用药参考。
5-Fu在新一代结肠癌PDX模型中治疗剂量的研究
Study on the therapeutic dose of 5-fluorouracil in a new generation PDX model of colon cancer
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摘要:
目的建立结直肠癌病人来源的异种移植（PDX）模型，探讨氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）的药效、毒性与给药剂量之间的关系。 方法将新鲜的结直肠癌手术标本移植至免疫缺陷小鼠皮下，建立PDX模型并稳定传代，检测模型的溯源性；分别给予5、10、20、40、60 mg/kg浓度的5-Fu，测量肿瘤体积、小鼠体质量变化和死亡情况等。 结果成功建立PDX模型，溯源性高达99.96%。5-Fu 5、10、20、40、60 mg/kg剂量组对应的肿瘤抑制率分别为33%、49%、68%、92%、100%。其中，40 mg/kg剂量组小鼠体质量剧减，60 mg/kg剂量组死亡率达100%。 结论5-Fu的体内抑瘤效果及毒性与剂量密切相关，10~20 mg/kg剂量的5-Fu较适合PDX模型的药效评价。 -
关键词:
- 结直肠肿瘤 /
- 氟尿嘧啶 /
- 病人来源肿瘤异种移植
Abstract:ObjectiveTo establish the patient-derived tumor xenografts(PDX)model of colorectal cancer(CRC), and explore the relationship among the anticancer effects, toxicity and dose of 5-fluorouracil(5-Fu). MethodsThe fresh human CRC tissues were subcutaneously transplanted into immunodeficient mice to establish a PDX model, and the traceability of the test model was detected.The mice were treated with 5, 10, 20, 40 and 60 mg/kg of 5-Fu, respectively, and the tumor volume, body mass and mortality were measured. ResultsThe PDX model was successfully established, and the traceability was 99.96%.The tumor inhibition rates of 5, 10, 20, 40 and 60 mg/kg of 5-Fu were 33%, 49%, 68%, 92% and 100%, respectively.Among them, the body weight of mice significantly lost in 40 mg/kg dose group, and the mortality of 60 mg/kg dose group was 100%. ConclusionsThe efficacy and toxicity of 5-Fu are closely related to the doses, and the 10-20 mg/kg of 5-Fu is suitable for the efficacy evaluation of PDX model. -
Key words:
- colorectal neoplasms /
- 5-fluorouracil /
- patient-derived tumor xenografts
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表 1 P1和P2代小鼠不同时间点移植瘤体积变化情况(ni=6；x±s)
分组 小鼠移植瘤体积/mm3 7 d 21 d 35 d 49 d P1代 26.91±0.67 116.76±17.45 340.99±31.88 839.07±54.83 P2代 86.32±1.65 360.26±18.81 1243.39±45.86 — t 81.72 23.25 39.58 — P < 0.01 < 0.01 < 0.01 — 
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表 2 各组小鼠不同时间点的肿瘤体积比较(ni=6；x±s；mm3)
分组 3 d 9 d 15 d 21 d 空白对照组 288.47±6.03 507.25±26.13 876.60±29.22 1 349.46±43.02 5 mg/kg组 213.95±3.93** 371.45±15.09** 580.38±13.24** 831.03±43.42** 10 mg/kg组 217.71±7.06** 270.84±12.04**## 436.64±17.29**## 594.35±10.45**## 20 mg/kg组 190.71±4.61**##▲▲ 257.85±6.31**## 356.50±31.95**##▲▲ 482.66±53.68**##▲ 40 mg/kg组 168.62±4.08**##▲▲△△ 234.29±7.29**##▲ 278.75±15.07**##▲▲△△ 373.10±22.90**##▲▲△ 60 mg/kg组 160.73±2.69**##▲▲△△ 192.43±4.38**##▲▲△△▽ — — F 262.00 204.60 322.70 310.70 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 6 408.000 39 830.000 166 300.000 450 600.000 分组 27 d 33 d 39 d 空白对照组 1 715.05±74.87 1 966.49±82.70 2 384.00±67.37 5 mg/kg组 1 272.22±45.63** 1 620.73±36.82** 1 823.92±53.7** 10 mg/kg组 821.81±29.29**## 1 087.14±85.19**## 1 269.14±27.59**## 20 mg/kg组 583.33±28.91**##▲▲ 668.52±34.50**##▲▲ 733.05±35.43**##▲▲ 40 mg/kg组 439.71±37.46**##▲▲△ — — 60 mg/kg组 — — — F 382.20 237.00 642.50 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 824 300.000 986 100.000 1 517 000.000 q检验：与空白对照组比较**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲P < 0.05，▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△P < 0.05，△△P < 0.01；与40 mg/kg组比较▽P < 0.05
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表 3 各组小鼠体质量变化情况比较(ni=6；x±s)
分组 小鼠体质量变化率/% 6 d 12 d 18 d 24 d 30 d 空白对照组 106.28±5.42 116.21±3.70 120.66±4.20 126.97±4.53 133.29±6.18 5 mg/kg组 110.19±2.76 119.41±2.58 125.51±2.81* 131.53±3.25 134.69±4.22 10 mg/kg组 104.53±3.16## 106.34±3.83**## 111.30±3.41**## 117.17±3.63**## 120.76±4.57**## 20 mg/kg组 102.70±2.52## 106.67±2.69**##▲▲ 110.28±2.44**## 113.54±2.26**## 118.80±2.34**## 40 mg/kg组 97.80±2.16**##▲▲△△ 95.98±2.45**##▲▲△△ 90.17±2.14**##▲▲△△ 87.91±2.04**##▲▲△△ 81.65 ±1.91**##▲▲△△ 60 mg/kg组 91.89 ±2.08**##▲▲△△▽▽ 82.48±1.54**##▲▲△△▽▽ 75.57±2.08**##▲▲△△▽▽ — — F 24.31 1 042.00 146.50 161.60 160.60 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 10.457 7 606.000 1 370.000 1 734.000 2 762.000 q检验：与空白对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△△P < 0.01；与40 mg/kg组比较▽▽P < 0.01
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表 4 各组小鼠各脏器质量指数比较(x±s)
分组 n 肺指数 脾指数 胸腺指数 肝指数 空白对照组 6 0.19±0.02 1.2±0.09 0.21±0.02 1.26±0.12 5 mg/kg组 6 0.18±0.02 1.2±0.11 0.19±0.03 1.24±0.10 10 mg/kg组 6 0.18±0.03 1.4±0.15 0.18±0.03 1.32±0.15 20 mg/kg组 6 0.19±0.01 2.1±0.18**##▲▲ 0.12±0.02**##▲▲ 1.37±0.12 40 mg/kg组 4 0.14±0.01**##▲▲△△ 4.4±0.12**##▲▲△△ 0.06±0.01**##▲▲△△ 1.04±0.09*▲▲△△ F — 4.34 441.40 27.19 5.14 P — 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 0.002 8.161 0.187 0.073 q检验：与空白对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与5 mg/kg组比较##P < 0.01；与10 mg/kg组比较▲▲P < 0.01；与20 mg/kg组比较△△P < 0.01
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