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丙泊酚对小鼠急性肺损伤NLRP3信号通路的影响

符炜 程向阳 刘娣 刘刚

引用本文:
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丙泊酚对小鼠急性肺损伤NLRP3信号通路的影响

    作者简介: 符炜(1982-), 男, 硕士, 副主任医师
    通讯作者: 刘刚, liu_gang03@163.com
  • 基金项目:

    蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY1745ZD

  • 中图分类号: R563

Effect of the propofol on the NLRP3 signaling pathway in mice with acute lung injury

    Corresponding author: LIU Gang, liu_gang03@163.com
  • CLC number: R563

  • 摘要: 目的分析丙泊酚对脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤的保护作用及对硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)、核苷酸结合结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding domain-like receptor protein 3,NLRP3)表达的影响,探讨丙泊酚肺保护的可能机制。方法ICR小鼠40只,随机分为对照组(腹腔注射pH 7.4磷酸缓冲液)、LPS组(腹腔注射30 mg/kgLPS)、丙泊酚组(静脉注射40 mg/kg丙泊酚)和丙泊酚+LPS组(静脉注射40 mg/kg丙泊酚后20 min腹腔注射30 mg/kg脂多糖),各10只。分别在光镜下对肺组织进行病理分析,检测MDA含量、SOD活性和肺上皮细胞核内TXNIP和NLRP3表达水平。结果肺组织病理学显示,丙泊酚明显减弱LPS诱发的小鼠急性肺损伤。与对照组比较,LPS组小鼠肺组织MDA含量明显升高,SOD活性明显下降(P < 0.01),TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达均明显上调(P < 0.01);与LPS组比较,丙泊酚+LPS组MDA含量明显降低,SOD活性明显升高(P < 0.01),肺组织TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达均明显下调(P < 0.01)。结论静脉预注丙泊酚可通过抑制TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达水平,有效缓解LPS诱导的急性肺损伤,对肺部组织起到保护作用。
  • 图 1  小鼠肺组织病理学观察

    表 1  各组小鼠右侧肺部组织SOD、MDA比较(ni=5;x±s)

    分组 MDA/(μmol/g) SOD/(kU/g)
    对照组 1.37±0.28 372.84±7.42
    LPS组 2.39±0.38** 304.23±6.21**
    丙泊酚组 1.42±0.25## 377.2±7.83##
    丙泊酚+LPS组 1.68±0.34## 355.4±6.93**##ΔΔ
    F 11.02 100.44
    P < 0.01 < 0.01
    MS组内 0.100 50.739
    q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 2  各组小鼠肺组织TXNIP mRNA、NLRP3 mRNA表达比较(ni=5;x±s)

    分组 TXNIP mRNA NLRP3 mRNA
    对照组 1.01±0.03 1.02±0.02
    LPS组 4.73±0.24** 7.64±0.22**
    丙泊酚组 1.18±0.02## 1.15±0.06##
    丙泊酚+LPS组 2.01±0.06**##ΔΔ 2.72±0.05**##ΔΔ
    F 948.19 3 507.06
    P < 0.01 < 0.01
    MS组内 0.016 0.014
    q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01
    下载: 导出CSV

    表 3  各组小鼠肺组织TXNIP、NLRP3表达水平比较(ni=5;x±s)

    分组 TXNIP NLRP3
    对照组 0.020±0.003 0.017±0.003
    LPS组 0.132±0.021** 0.126±0.030**
    丙泊酚组 0.020±0.002## 0.19±0.005**##
    丙泊酚+LPS组 0.025±0.003## 0.024±0.003**##ΔΔ
    F 70.99 148.31
    P < 0.01 < 0.01
    MS组内 0.000 0.000
    q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-07-08
  • 录用日期:  2020-04-27
  • 刊出日期:  2021-01-15

丙泊酚对小鼠急性肺损伤NLRP3信号通路的影响

    通讯作者: 刘刚, liu_gang03@163.com
    作者简介: 符炜(1982-), 男, 硕士, 副主任医师
  • 蚌埠医学院第一附属医院 麻醉科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  蚌埠医学院自然科学研究重点项目 BYKY1745ZD

摘要: 目的分析丙泊酚对脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤的保护作用及对硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)、核苷酸结合结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding domain-like receptor protein 3,NLRP3)表达的影响,探讨丙泊酚肺保护的可能机制。方法ICR小鼠40只,随机分为对照组(腹腔注射pH 7.4磷酸缓冲液)、LPS组(腹腔注射30 mg/kgLPS)、丙泊酚组(静脉注射40 mg/kg丙泊酚)和丙泊酚+LPS组(静脉注射40 mg/kg丙泊酚后20 min腹腔注射30 mg/kg脂多糖),各10只。分别在光镜下对肺组织进行病理分析,检测MDA含量、SOD活性和肺上皮细胞核内TXNIP和NLRP3表达水平。结果肺组织病理学显示,丙泊酚明显减弱LPS诱发的小鼠急性肺损伤。与对照组比较,LPS组小鼠肺组织MDA含量明显升高,SOD活性明显下降(P < 0.01),TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达均明显上调(P < 0.01);与LPS组比较,丙泊酚+LPS组MDA含量明显降低,SOD活性明显升高(P < 0.01),肺组织TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达均明显下调(P < 0.01)。结论静脉预注丙泊酚可通过抑制TXNIP、NLRP3 mRNA和蛋白表达水平,有效缓解LPS诱导的急性肺损伤,对肺部组织起到保护作用。

English Abstract

  • 脓毒败血症会导致病人发生急性肺损伤,继而引发重症监护室病人死亡风险增加[1-2]。丙泊酚对脓毒败血症诱发的急性肺损伤的保护作用已被证实[3],但其机制还未阐明。研究[4]显示,核苷酸结合结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎症体参与急性肺损伤的形成和进展。氧化应激反应参与了急性肺损伤的形成和进展[5],硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)是关键的氧化应激衔接蛋白,TXNIP从硫氧还蛋白解离,结合NLRP3,激活NLRP3炎症体[6]。由于NLRP3具有促炎作用,抑制NLRP3能抑制炎症的形成和进展,而丙泊酚被认为主要通过抑制炎症反应发挥肺保护作用[3]。本研究观察抑制NLRP3信号通路对丙泊酚肺保护作用的影响,以探讨丙泊酚肺保护作用机制。现作报道。

    • ICR小鼠40只,雄性,体质量20~24 g,由浙江省医科院实验动物中心提供,实验前适应性喂养1周,自由进食水。小鼠随机分为对照组(腹腔注射pH 7.4磷酸缓冲液)、脂多糖(LPS)组(腹腔注射30 mg/kg脂多糖)、丙泊酚组(静脉注射40 mg/kg丙泊酚)、丙泊酚+LPS组(腹腔注射30 mg/kgLPS前20 min预静脉注射40 mg/kg丙泊酚),各10只。腹腔注射48 h后在七氟烷麻醉下颈椎脱位法处死小鼠。

    • 制作小鼠肺组织石蜡切片,置于烘箱中60 ℃烤1~2 h,石蜡切片常规二甲苯、乙醇脱蜡至水,苏木素染10 min,流水冲洗,去余色,0.7%盐酸乙醇分化数秒,流水冲洗,切片变蓝约15 min,95%乙醇30 s,乙醇性伊红染30 s,95%乙醇30 s(2次),100%乙醇30 s(2次),石碳酸二甲苯(1∶4)30 s,二甲苯30 s,中性树胶封片。采用100倍光学显微镜对肺部组织进行观察,细胞染色呈棕色为阳性细胞。

    • 取ICR小鼠右侧肺部组织与预冷0.9%氯化钠溶液(M∶M=1∶9)混合,充分匀浆,在4 ℃、1 000 r/min离心15 min,制备上清液,根据MDA、SOD试剂盒操作说明书进行实验操作,利用分光光度计比色法测定其含量。

    • (1) 总RNA提取:对20 mg肺组织匀浆处理,加入1 mL Trizol试剂裂解细胞,静置10 min,每毫升Trizol试剂中加入0.2 mL氯仿溶液,震荡15 s,静置3 min。在4 ℃、12 000 r/min离心15 min,吸取水样放置于EP管中,加入相同体积的异丙醇,混匀,常温放置50 min,在4 ℃、5 000 r/min离心3 min,吸出液体,常温下沉淀RNA,并用Rnase-free水对RNA沉淀进行溶解。(2)逆转录合成cDNA。采用SYBR Premix EX Taq Ⅱ预混酶(TakaRa公司),按下列步骤操作。预混酶10 μL,上述cDNA模板1 μL,上、下游引物各10 pmol/L,加纯水至20 μL;AB 7300型实时荧光定量PCR仪(AB公司),反应条件为:50 ℃ 2 min,95 ℃ 2 min;95 ℃ 15 s,60 ℃ 30 s,50个循环,采用溶解曲线分析程序分析产物的溶解曲线,以确认引物的特异性。

    • 取肺部组织用液氮均匀研磨至粉末状,加入蛋白裂解液分解40 min,在冰浴条件下匀浆15 min,在4 ℃、14 000 r/min离心20 min,吸取上清液,Bradford法进行蛋白定量,将样品放置于-80 ℃冰箱中保存。取30 μg蛋白样品进行SDS-PAGE凝胶电泳,电转至PVDF膜,一抗(Nrf2和HO-1稀释比例均为1∶ 100)在4 ℃封闭过夜;利用Tris缓冲盐对膜进行冲洗,约5 min,共冲洗3次,向反应体系中加入辣根过氧化物酶对二抗IgG(1∶2 000)进行标记,在常温下孵育60 min,采用Tris缓冲盐对膜进行冲洗,约5 min,共冲洗3次。利用β-actin作为内参,通过化学发光试剂进行显影,暗室曝光冲片,经胶片经凝胶成像系统确定TXNIP和NLRP3蛋白的相对表达量。

    • 采用方差分析和q检验。

    • 注射48 h后,对照组与丙泊酚组10只小鼠全部存活,LPS组4只、LPS+丙泊酚组6只存活。对照组与丙泊酚组小鼠肺组织结构较为正常,LPS组小鼠肺泡壁严重破坏,肺部组织毛细血管发生充血、扩张等现象,肺间质发生水肿,肺泡间隔变宽;丙泊酚+LPS组小鼠肺泡间隔轻度变宽,肺部组织损伤较LPS组减轻(见图 1)。

      图  1  小鼠肺组织病理学观察

    • 腹腔注射48 h后,LPS组小鼠MDA明显高于对照组,SOD活性明显低于对照组(P < 0.01)。丙泊酚组MDA、SOD与对照组差异均无统计学意义(P>0.05)。丙泊酚+LPS组MDA明显低于LPS组(P < 0.01),与对照组差异无统计学意义(P>0.05);SOD活性明显高于LPS组(P < 0.01),但均明显低于对照组和丙泊酚组(P < 0.01)(见表 1)。

      分组 MDA/(μmol/g) SOD/(kU/g)
      对照组 1.37±0.28 372.84±7.42
      LPS组 2.39±0.38** 304.23±6.21**
      丙泊酚组 1.42±0.25## 377.2±7.83##
      丙泊酚+LPS组 1.68±0.34## 355.4±6.93**##ΔΔ
      F 11.02 100.44
      P < 0.01 < 0.01
      MS组内 0.100 50.739
      q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01

      表 1  各组小鼠右侧肺部组织SOD、MDA比较(ni=5;x±s)

    • 丙泊酚组TXNIP mRNA和NLRP3 mRNA与对照组差异均无统计学意义(P>0.05);LPS组TXNIP mRNA和NLRP3 mRNA表达均较对照组和丙泊酚组明显上调(P < 0.01);丙泊酚+LPS组TXNIP mRNA和NLRP3 mRNA表达均明显低于LPS组(P < 0.01),但仍均明显高于对照组和丙泊酚组(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 TXNIP mRNA NLRP3 mRNA
      对照组 1.01±0.03 1.02±0.02
      LPS组 4.73±0.24** 7.64±0.22**
      丙泊酚组 1.18±0.02## 1.15±0.06##
      丙泊酚+LPS组 2.01±0.06**##ΔΔ 2.72±0.05**##ΔΔ
      F 948.19 3 507.06
      P < 0.01 < 0.01
      MS组内 0.016 0.014
      q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01

      表 2  各组小鼠肺组织TXNIP mRNA、NLRP3 mRNA表达比较(ni=5;x±s)

    • 丙泊酚组TXNIP和NLRP3蛋白表达与对照组差异均无统计学意义(P>0.05);LPS组TXNIP和NLRP3蛋白表达均明显高于对照组和丙泊酚组(P < 0.01);丙泊酚+LPS组TXNIP和NLRP3蛋白表达均明显低于LPS组(P < 0.01)(见表 3)。

      分组 TXNIP NLRP3
      对照组 0.020±0.003 0.017±0.003
      LPS组 0.132±0.021** 0.126±0.030**
      丙泊酚组 0.020±0.002## 0.19±0.005**##
      丙泊酚+LPS组 0.025±0.003## 0.024±0.003**##ΔΔ
      F 70.99 148.31
      P < 0.01 < 0.01
      MS组内 0.000 0.000
      q检验:与对照组比较**P < 0.01;与LPS组比较##P < 0.01;与丙泊酚组比较ΔΔP < 0.01

      表 3  各组小鼠肺组织TXNIP、NLRP3表达水平比较(ni=5;x±s)

    • 炎症调节的细胞因子在急性肺损伤发生和进展中扮演着重要作用[7],大量的肺泡巨噬细胞是肺组织天然的免疫细胞,急性呼吸窘迫综合征病人肺泡巨噬细胞产生过量的白细胞介素(IL)-1β和IL-18,应用IL-1β和IL-18中和抗体和IL-1受体拮抗剂能显著减弱机械通气诱发的急性肺损伤, 机械通气激活NLRP3炎症体,NLRP3炎症体进一步诱发了肺泡IL-1β和IL-18的释放,因此NLRP3信号通路可能有助于机械通气诱发的急性肺损伤的发生[8-9]

      在LPS诱发的急性肺损伤模型中,LPS通过激活氧化应激反应间接激活NLRP3信号通路,氧化应激产物被证实参与了NLRP3信号通路的调节[10]。本研究结果显示,LPS明显上调小鼠肺组织TXNIP和NLRP3 mRNA及蛋白表达。丙泊酚是临床常用全麻药物,在急性肺损伤气管插管病人镇静中的应用较广。丙泊酚在临床上可显著降低急性肺损伤发生风险,有学者指出丙泊酚对肺组织保护作用与氧化应激、炎性反应等有关,丙泊酚可清除羟基自由基与H2O2,诱导HO-1表达,抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的表达,对脏器起到保护作用[11-13]。LUO等[14]研究表明丙泊酚对原位肝移植大鼠致急性肺损伤保护与抑制NADPH氧化酶相关,丙泊酚通过降低炎症反应与氧化应激反应实现肺组织保护效果。本研究结果显示,丙泊酚能明显减弱LPS诱发的肺组织氧化应激反应,虽然对正常肺组织TXNIP和NLRP3表达没有影响,但对LPS激活的NLRP3信号通路有显著抑制作用,提示丙泊酚抑制LPS激活的NLRP3信号通路可能与抑制LPS诱发的氧化应激反应有关。

      综上,丙泊酚对LPS诱导的急性肺损伤的保护作用可能与抑制NLRP3信号通路有关。

参考文献 (14)

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