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我国新生儿出生缺陷的比例较高，占总出生人口的4%~6%，其中染色体病是导致新生儿先天缺陷及死亡的主要原因[1]。唐氏综合征(Down′s syndrome，DS)又称21-三体综合征，是较为常见的染色体异常疾病，DS胎儿流产率高，有明显的智力低下及心血管畸形等临床表现，DS严重影响了胎儿健康，给患儿家庭带来不利影响[2-3]。因此对于DS的产前筛查至关重要。在孕早期及中期采用超声行胎儿颈部半透明层厚度(nuchal translucecy，NT)检测DS的方法在我国逐渐得到重视，NT指胎儿皮肤与背侧软组织直接的厚度，被认为是DS筛查的有效指标[4-5]。血浆相关蛋白A(PAPP-A)是目前早孕期DS筛查的有效血清学指标，解整合素-金属蛋白酶12(ADAM12)是定位于细胞膜表面的糖蛋白，在细胞分化、黏附、融合等过程中具有重要作用，其在妊娠母体内具有较好的特异性，可作为孕期胎儿染色体异常的有效标志物。本文旨在探讨NT结合血清PAPP-A、ADAM12检测在DS筛查中的应用价值，现作报道。
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选取我院2017年1月至2019年5月323名接受早期孕检的孕妇作为研究对象，年龄22~34岁，平均(27.8±2.2)岁。纳入标准：(1)均为单胎妊娠；(2)均对本研究知情并自愿签署知情同意书；(3)临床资料完善，能够配合完成本次研究。排除标准：(1)双胎及多胎妊娠；(2)存在DS分娩史；(3)吸烟史、合并自身免疫病、高血压、糖尿病等；(4)重要脏器功能异常。
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(1) NT检测：所有孕妇均于孕11~14周采用Voluson S10彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)行胎儿NT检测，探头频率3.5 MHz，使胎儿处于自然放松状态下进行测量，图像放大显示胎儿的上胸和头部，明确胎儿的背部皮肤，胎儿颈部皮肤高回声带的深部处为流动性半透明蛋白膜，其显示无回声或低回声为NT，检测胎儿皮肤与NT最宽处的垂直光带距离，并重复测定取最大值。参考标准：以NT>2.5 mm为高危情况，并进行进一步检查。(2)血清学指标检测：所有孕妇均于孕15~21周空腹采外周血2 mL，3 000 r/min离心10 min取血清，采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清PAPP-A含量。采用Victor1420时间分辨荧光免疫分析仪及时间分辨荧光免疫分析试剂盒(购自芬兰PerKin Elmer公司)检测血清ADAM12水平。血清指标通过Multicale计算截断值，截断值超过1∶ 270为高危。(3)计算公式：灵敏度=真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)×100%, 特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)×100%, 符合率=(真阳性例数+真阴性例数)/总例数×100%，阳性预测值=真阳性例数/(真阳性例数+假阳性例数)×100%，阴性预测值=真阴性例数/(真阴性例数+假阴性例数)×100%。
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采用χ2检验及受试者工作特征曲线(ROC)分析NT、血清PAPP-A、ADAM12对DS的诊断效能。
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NT检测高危孕妇15例，血清PAPP-A检测高危孕妇19例，血清ADAM12检测高危孕妇20例，NT联合血清PAPP-A及ADAM12检测高危孕妇6例，其中NT检测漏诊2例，PAPP-A检测漏诊2例，血清ADAM12检测漏诊1例，联合检测无漏诊。
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NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测的敏感度、准确度、准确度、阳性预测值及阴性预测值比较差异无统计学意义(P>0.05)。NT联合PAPP-A及ADAM12诊断的敏感度、准确度、特异度、阴性预测值、阳性预测值显著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12单独检测(P < 0.05)(见表 1)。
检测方法 灵敏度 特异度 符合率 阳性预测值 阴性预测值 NT 66.67(4/6) 96.53(306/317) 95.98(310/323) 26.67(4/15) 99.35(306/308) PAPP-A 66.67(4/6) 95.90(304/317) 95.36(308/323) 21.05(4/19) 99.35(304/306) ADAM12 83.33(5/6) 95.27(302/317) 95.05(307/323) 25.00(5/20) 99.67(302/303) 联合检测 100.00(6/6)*△# 100.00(317/317)*△# 100.00(323/323)*△# 100.00(6/6)*△# 100.00(317/317)*△# χ2 3.78 14.26 15.62 3.91 14.93 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：与NT比较*P < 0.05;与PAPP-A比较△P < 0.05;与ADAM12比较#P < 0.05 表 1 单项检测与联合检测对DS的诊断结果比较(%)
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NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测及联合检测的ROC曲线下面积分别为0.802、0.729、0.762、0.905，联合检测的ROC曲线面积显著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测(P < 0.05)(见图 1)。
图 1 单项检测与联合检测ROC曲线
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DS是导致新生儿严重智力障碍的染色体异常疾病，其发病随机性较大，且无有效的临床治疗方法。因此，通过产前筛检减少DS高危产妇和DS新生儿的出生率至关重要。目前，针对胎儿早期染色体异常的检查手段较多，但缺乏特异度及敏感度较高的检查方法。随着超声技术的不断发展，对孕妇孕早期行超声NT检查越来越多地应用到胎儿DS疾病的筛查中。胎儿NT超声检查能够反映孕早期发育的异常状况，可清晰地反映骨骼肌肉异常、腹裂、肾缺如、神经系统异常等情况；通过超声软指标观察分析还可辨别胎儿脐膨出、鼻骨缺失、四肢短小、长短骨、肾盂扩张等症[6]。多项研究[7-9]显示，NT超声检测是孕早期胎儿畸形的有效筛查手段，NT厚度增加与先天性心脏结构畸形结构畸形、染色体畸形等多种胎儿畸形发育疾病有关。NT超声检查具有操作方便、无创、可重复进行、价格较低等优势。
血清学指标检查是孕早期及孕中期胎儿染色体异常检查的重要手段[10-11]，PAPP-A和ADAM12等检查在胎儿染色体异常诊断中具有重要的指示性价值。PAPP-A在胚胎发育和宫内微环境保护中具有积极作用，使胎儿免受免疫损害、有害性刺激等的伤害。DS胎儿由于染色体异常，导致胎盘生长明显抑制，进而导致PAPP-A的分泌降低，血清PAPP-A水平明显降低[12]。ADAM12是由妊娠孕妇胎盘组织分泌的糖蛋白，具有显著的妊娠特异性，在孕早期水平明显高于其他时期，其在孕早期胎儿染色体异常、自然流产和胎盘功能检测等疾病诊断中具有明显价值[13]。刘新等[14]报道显示，DS检查孕妇血清ADAM12水平明显异常，联合其他血清指标可提高DS的诊断准确率，降低假阳性率。
本研究结果显示，NT检测高危孕妇15例，血清PAPP-A检测高危孕妇19例，血清ADAM12检测高危孕妇20例，NT联合血清PAPP-A及ADAM12检测高危孕妇6例，其中NT检测漏诊2例，PAPP-A检测漏诊2例，血清ADAM12检测漏诊1例，联合检测无漏诊。通过诊断结果分析显示，NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测的敏感度、准确度、准确度、阳性预测值及阴性预测值比较差异无统计学意义(P > 0.05)。NT联合PAPP-A及ADAM12诊断的敏感度、准确度、特异度、阴性预测值、阳性预测值显著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12检测(P < 0.05)。提示胎儿NT测量联合血清PAPP-A、ADAM12检测可明显提高DS确诊率，减少假阳性率和假阴性率。ZIOLKOWSK等[15]研究显示，NT、PAPP-A及β-hCG可作为DS发病的独立危险因素，在DS检测中具有良好的价值。在DS胎儿的诊断中，通过NT超声判断有无缺失和增厚，可有效发现DS高危对象，并联合羊水穿刺、血清学指标检查等可明确胎儿有无染色体异常情况。ROC曲线分析结果显示，NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测及联合检测的ROC曲线下面积分别为0.802、0.729、0.762、0.905，联合检测的ROC曲线面积显著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测(P < 0.05)。提示，3种检测方法联合在孕早期胎儿DS检测中具有较高的筛查效能。综上所述，采用NT联合血清PAPP-A、ADAM12检测诊断DS可明显提升其检出率，具有很好的临床价值。
胎儿NT联合血清PAPP-A、ADAM12检测在唐氏综合征产前筛查中的临床应用
The appplication value of the combination detection of fetal NT and serum PAPP-A, ADAM12 in the prenatal screening of DS
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摘要:
目的分析胎儿颈部半透明层厚度（NT）超声联合血浆相关蛋白A（PAPP-A）、解整合素-金属蛋白酶12（ADAM12）检测在唐氏综合征（DS）产前筛查的临床价值。 方法选取323名接受早期孕检的孕妇作为研究对象，所有产妇于孕11~14周行B超检查NT，并在孕15~21周行血清PAPP-A、ADAM12检测，比较NT、PAPP-A、ADAM12单项检测及联合检测DS的结果。 结果NT检测结果显示高危孕妇15例，血清PAPP-A检测高危孕妇19例，血清ADAM12检测高危孕妇20例，NT联合血清PAPP-A及ADAM12检测高危孕妇6例，其中NT检测漏诊2例，PAPP-A检测漏诊2例，血清ADAM12检测漏诊1例。NT联合PAPP-A及ADAM12诊断的敏感度、准确度、特异度、阴性预测值、阳性预测值显著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12单独检测（P < 0.05）。NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测及联合检测的ROC曲线下面积分别为0.802、0.729、0.762、0.905，联合检测的ROC曲线面积高于NT、血清PAPP-A及ADAM12单独检测（P < 0.05）。 结论采用NT联合血清PAPP-A、ADAM12检测产前筛查DS可明显提升其检出率，具有很好的临床应用价值。 -
关键词:
- 唐氏综合征 /
- 颈部半透明层厚度 /
- 血浆相关蛋白A /
- 解整合素-金属蛋白酶12
Abstract:ObjectiveTo explore of the clinical value of transthoracic thickness(NT)ultrasound combined with levels of plasma associated protein A(PAPP-A)and disintegrin-metalloproteinase 12(ADAM12)in the prenatal screening of Down's syndrome(DS). MethodsThree hundred and twenty-three women with pregnancy 11 to 14 weeks were examined using B-ultrasound, and the serum levels of PAPP-A and ADAM12 at 15 to 21 weeks of gestation were measured.The results between the single detection of NT, PAPP-A and ADAM12, and combination detection of NT, PAPP-A and ADAM12 in the diagnsois of DS were compared. ResultsFifteen, 19, 20 and 6 high-risk pregnant women were identified using the single detection of NT, PAPP-A and ADAM12, and combination detection of NT, PAPP-A and ADAM12, respectively.Two, 2 and 1 cases were missed diagnosis using the detetcion of NT, PAPP-A and ADAM12, respectively.The sensitivity, accuracy, specificity, negative predictive value and positive predictive value of the combination detection of NT, PAPP-A and ADAM12 were significantly higher than those of single of NT, serum PAPP-A and ADAM12(P < 0.05).The areas under the ROC of the single detection of NT, serum PAPP-A and ADAM12, and combination detection were 0.802, 0.729, 0.762 and 0.905, respectively.The ROC curve area of the combination detection was significantly higher than that of single detetcion of NT, serum PAPP-A and ADAM12(P < 0.05). ConclusionsThe combination detection of NT, serum PAPP-A and ADAM12 can significantly improve the detection rate of DS, and has good clinical value. -
表 1 单项检测与联合检测对DS的诊断结果比较(%)
检测方法 灵敏度 特异度 符合率 阳性预测值 阴性预测值 NT 66.67(4/6) 96.53(306/317) 95.98(310/323) 26.67(4/15) 99.35(306/308) PAPP-A 66.67(4/6) 95.90(304/317) 95.36(308/323) 21.05(4/19) 99.35(304/306) ADAM12 83.33(5/6) 95.27(302/317) 95.05(307/323) 25.00(5/20) 99.67(302/303) 联合检测 100.00(6/6)*△# 100.00(317/317)*△# 100.00(323/323)*△# 100.00(6/6)*△# 100.00(317/317)*△# χ2 3.78 14.26 15.62 3.91 14.93 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：与NT比较*P < 0.05;与PAPP-A比较△P < 0.05;与ADAM12比较#P < 0.05 
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