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随着我国人口老龄化的不断加剧，心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段[1]。经典瞬时受体电位C亚族(canonical transient receptor potential，TRPC)3、6通道是哺乳动物TRPC通道的核心成员。近年来的研究[2]表明，尽管TRPC3、TRPC6通道在人体组织普遍表达，但它们以高度特异的方式控制心血管系统的功能。本文就TRPC3、TRPC6通道及其与心血管疾病的研究进展作一综述。
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持续光刺激可诱导突变体果蝇的光感受器细胞出现瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)，表现为细胞内钙浓度的短暂升高[3]。这种不同于野生型果蝇胞内钙浓度持续升高的视觉传导缺陷由某种离子通道缺陷引起，因此该类离子通道被命名为TRP通道。迄今已发现30多种TRP通道家族成员[4]，被分为7个亚家族：TRPC(canonical)、TRPA(ankyrin)、TRPN(NOMP-C)、TRPM(melastatin)、TRPML(muco-lipin)、TRPV(vanilloid)和TRPP(polycystic)[5]。根据氨基酸同源性，人TRPC(hTRPC)通道亚家族分为：hTRPC4/5、hTRPC3/6/7、hTRPC1(hTRPC2是假基因)，hTRPC3/6/7通道有70%~80%的氨基酸同源性，且hTRPC3基因是第一个被克隆的TRPC家族基因[6]。
TRPC通道为非选择性阳离子通道，但其对钙离子的选择性更高，且不同的TRPC通道具有不同的Ca2+、Na+通透比值(PCa2+/PNa+)[7]。当受到各种外部理化因素刺激时，TRPC通道被激活，引发外钙内流，同时与下游信号转导途径协调以改变基因表达，从而调节多种不同的病理模式和机制，如影响心血管类型细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等生理病理过程。同时，在心血管系统细胞(如心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞)上存在着TRPC3、TRPC6通道的广泛表达[8]。因此，相关通道包括TRPC3、TRPC6通道在内的TRP通道的发现不仅是钙离子进入通道分子基础认定的新起点，更极大地促进了心血管疾病的研究发展[9]。
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TRPC3、TRPC6通道是由单个TRPC3、TRPC6亚基组成的具有可变钙离子渗透性的同源四聚体或异四聚体[10]。单个TRPC3、TRPC6通道作为TRPC通道四聚体的亚基发挥作用，它们通过同源聚合或相互异源聚合分别形成同源四聚体或异四聚体通道复合物[10]。TRPC3通道由全长836个氨基酸序列组成，而TRPC6通道的氨基酸数则为931个。单个TRPC3、TRPC6亚基二者均为存在于细胞膜上的六次跨膜蛋白，结构中的六个跨膜螺旋将形成整个四聚体通道的跨膜孔。此外，它们还具有位于细胞质中的碳(C)末端卷曲螺旋基序和氮(N)末端，后者含有4个锚蛋白重复序列[11]。
上述结构元素如何组装成四聚体TRPC通道四聚体在很大程度上是未知的。2018年，TANG等[12]通过低温电子显微镜(cryo-EM)研究，率先确定了TRPC3、TRPC6通道四聚体在脂质纳米圆盘中的高分辨率(分辨率分别为3.8 Å、4.4 Å)结构，这些结构揭示了TRP通道系列的新架构。该团队将哺乳动物细胞过表达的TRPC6蛋白在洗涤剂胶束中纯化并重构成纳米圆盘用于单颗粒分析，并利用cryo-EM研究抑制剂BTDM与TRPC6通道形成复合物，以稳定闭合状态下的TRPC6通道。结果发现, TRPC6通道四聚体的四个亚基对称构象，产生了两层结构：细胞内细胞质结构域层(ICD)和跨膜结构域层(TMD)。中央四重旋转轴垂直于两个层。ICD具有倒置的钟形形状，并且罩于TMD的离子通道孔下方。C末端的氨基酸折叠成两个长螺旋，即C-末端螺旋1(CH1)和C-末端螺旋2(CH2)。CH1从外围水平延伸到通道中心，并通过90°转弯垂直连接到CH2。TRPC3通道四聚体的高分辨率结构与TRPC6相似，但某些结合位点存在差异，如TRPC3通道四聚体的cryo-EM图谱中BTDM结合位点缺乏强密度。
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最初的研究发现TRPC3、TRPC6通道的激活与钙库操控性钙内流(store operated Ca2+ entry，SOCE)密切相关，但后期研究表明TRPC3、TRPC6通道的激活和其介导的Ca2+信号转导的突出机制是其与二酰基甘油(diacylglycerol，DAG)的直接相互作用[2]，后者与受体操控性钙内流(receptor-operated Ca2+ entry，ROCE)密切相关[13]。
具体激活机制如下：(1)内、外源性配体及细胞内信号分子，如血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、内皮素-1(endothelin1，ET-1)、苯肾上腺素(phenylephrine，PE)等与G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCR)结合；(2)配体受体复合物活化G蛋白(G protein，GP)；(3) GP激活靶蛋白磷脂酶C(PLC)的酶活性；(4) PLC水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成第二信使：4，5-三磷酸肌醇(IP3)和DAG；(5)DAG直接激活TRPC3、TRPC6通道，引发胞外钙内流；(6)IP3与钙库(内质网或肌质网)上的IP3门控钙通道结合，引起钙库排空；(7)钙库排空引起Ca2+与内质网上基质相互作用蛋白(stromal interaction molecule，STIM)的cEF手性结构域解离，STIM1构象变化并多聚化[14]；(8)多聚化的STIM1移向内质网质膜连接处，与位于细胞膜的Orai单体结合，使其六聚体化形成Orai钙离子通道，引发外钙内流[15]。其中1~5构成ROCE；1~4、6~8构成SOCE，研究[16]认为TRPC1和TRPC4可能参与SOCE的通道组成，与SOCE的主要参与者Orai和STIM一致或同时发挥作用，而TRPC3、TRPC6通道则与Orai相互作用影响SOCE[17]。
参与TRPC3、TRPC6通道激活的ROCE机制主要如下：内、外源性配体及细胞内信号分子等(如Ang Ⅱ、ET-1、PE)与GPCR结合形成配体受体复合物，并以此活化细胞膜的GP。随后活化的GP激活其靶蛋白PLC的酶活性，使其水解PIP2生成IP3和DAG。DAG可直接激活TRPC3、TRPC6通道完成ROCE途径，而IP3则参与SOCE途径的发生。由此可见，ROCE与SOCE是不同但有重叠的过程[13]。SOCE基本机制如下：IP3与钙库(内质网或肌质网)上的IP3门控钙通道结合，导致钙库排空，钙库耗竭状态随即引起作为内质网钙感受器的STIM1构象改变并被激活[14]，活化的STIM1移向内质网质膜连接处，与位于细胞膜的钙离子通道Orai1结合，共同形成SOCE通道复合物，引发外钙内流[15]。研究[16]认为TRPC1、TRPC4通道与STIM1、Orai1一同组成SOCE通道复合物而参与SOCE，而TRPC3、TRPC6通道则通过与Orai1的相互作用影响STIM1对钙库耗竭状态的敏感性参与SOCE[17]。
而在TRPC3、TRPC6通道激活的调节方面，通道活性和膜脂组成联系紧密。除前述DAG的直接激活外，形成DAG的前体物质PIP2已被证实可直接激活TRPC3、6和7通道亚家族[18]。此外，膜胆固醇亦可激活TRPC3通道并增强其活性[19]，均体现出TRPC3、TRPC6通道的激活在很大程度上受其膜脂环境调节。同时有研究[19-20]指出其调节可通过“通道开放概率的增加”和“TRPC通道的囊泡池募集至质膜”这两种调节机制完成。该调节机制为DAG、PIP2等膜脂成分与TRPC通道相应位点结合后，使TRPC通道的闭合构象不稳定，导致驻留胞膜上的TRPC通道开放概率增加[19-20]。另有研究[21]提出TRPC通道活性调节的另一机制是某些激活刺激可将TRPC通道囊泡池募集至胞膜，以增强TRPC通道的可用性，上调TRPC通道活性。
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PH是由肺血管收缩和舒张不平衡引起的，肺血管重塑是其主要的病理改变，肺血管平滑肌细胞(pulmonary vascular smooth muscle cells，PVSMC)的增殖是肺血管重塑的重要病理基础。近年研究[22]表明TRPC3、TRPC6通道与PH关系密切，TRPC6通道是缺氧诱导的PH大鼠远端PVSMC增殖和迁移所必需的。TRPC6通道通过ROCE等途径调节细胞外钙内流，增加细胞内钙离子浓度，在PVSMC的增殖和凋亡中发挥作用[23-24]。
多种体内外因素通过上调、下调TRPC3、TRPC6通道或与其相互作用参与PH的调控，脂多糖由Ca2+依赖性钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号通路(Cn/NFAT信号通路)介导，上调TRPC3、TRPC4通道表达，增强ET-1诱导的肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMC)的增殖，刺激肺动脉狭窄[25-26]；PASMC体外实验[27]表明，血管活性物质五羟色胺(5-HT)可能通过上调Cn A/NFATc3和TRPC1、TRPC6通道的表达促进PASMC增殖；针对上述过程，另一项研究[28]则表明二十二碳六烯酸对5-HT刺激下TRPC1通道诱导的血管平滑肌细胞钙内流增加有抑制作用，而非TRPC6通道；二十二碳六烯酸可以抑制5-HT诱导的钙内流增加[27]；骨形态发生蛋白4通过激活PASMC骨形态发生蛋白受体Ⅱ/Smad(1/5/8)信号通路上调TRPC1、TRPC6通道[29]；丹参酮ⅡA磺酸钠通过蛋白激酶G/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ信号通路下调TRPC通道，抑制缺氧诱导的PASMC中SOCE的增强[30]；PASMC中钙敏感受体在先天性膈疝并发的PH中与TRPC6通道相互作用可能导致血管重塑异常、肺血管收缩和PH发展[31-32]；磷酸酶和张力蛋白同源物在缺氧性肺血管收缩中可与TRPC6通道相互作用，共转移至细胞膜穴样内陷，诱发胞外Ca2+内流并随后收缩PASMC[33]。这些对TRPC通道调控、PVSMC增殖及PH发展中信号通路的探究，为基于TRPC3、TRPC6通道的PH治疗策略提供了新思路。
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高血压是以体循环动脉压力增高为主要特征的临床综合征，TRPC3、TRPC6通道在脉管系统中的重要性已得到明确证实[34]。值得注意的是，TPRC通道在高血压中的作用机制与电压门控钙通道存在区别，主要表现为引起血压波动，即短期血压变异性(blood pressure variability，BPV)[7]。
TRPC3通道同高血压关系密切。44%的总TRPC3通道定位于线粒体内膜[35]，线粒体TRPC3通道的增强可促进自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)脉管系统中的氧化还原信号转导和钙失调。机制在于SHR线粒体TRPC3通道表达水平上调诱导线粒体钙超载形成，继发线粒体呼吸功能受损和活性氧(ROS)产生增加，线粒体ROS通过影响血管平滑肌细胞和内皮细胞的功能增强高血压环境中的血管张力[36]。另外，TRPC3通道在妊娠期妇女的血压调节中也具有重要意义。ALVAREZ等[37]的研究发现，妊娠衍生的子宫动脉内皮细胞通过上调间隙连接蛋白43来加强和协调TRPC3通道开放，引起大量细胞外基质中的钙内流，同时促进NO等血管舒张产物产生来增强血管舒张。此外，KASSAHUN等[38]发现补骨脂提取物可通过内皮依赖性和非依赖性机制抑制TRPC3通道活性，诱导大鼠动脉血管舒张。
而针对TRPC6通道与高血压的新近研究，已有一部分调控物质被阐述，LIANG等[39]研究发现氯沙坦可通过降低BPV和调节TRPC6通道表达预防窦主动脉去神经诱导的动脉压力不稳定大鼠的血管舒缩功能受损；利钠肽衍生物TDT通过持续激活鸟苷酸环化酶-A抑制TRPC6通道，在盐敏感性高血压大鼠中表现出心肾保护作用[40]；骨衍生成纤维细胞生长因子-23可通过控制肾对应受体，随后调节TRPC6通道介导降压作用[41]；瘦素可诱导SHR胸主动脉和肺动脉内皮依赖性血管收缩，与TRPC6通道基因表达在SHR的动脉中上调有关[42]。
尽管近年来的研究已经显现TRPC3、TRPC6通道与高血压各自关联密切，但这两个通道在高血压中表现的差异性仍值得探究。如前所述，TRPC3、TRPC6通道可为同源四聚体或异四聚体，而它们关联模式的差异可能改变它们对血管张力贡献的可能性在很大程度上是未被探索的。基于此，ÁLVAREZ-MIGUEL等[43]通过观察转染的中国仓鼠卵巢细胞同源和异源四聚体的非选择性阳离子电流和肌电图研究发现，高血压小鼠血管平滑肌细胞中TRPC3亚基的比例较大，TRPC6亚基表达下降。该观察结果与这些细胞中具有大量TRPC3通道同源四聚体和含较大比例TRPC3亚基的TRPC3/6通道异四聚体的事实一致。实际上，已有研究[44]报道，在TRPC6通道基因缺失小鼠的TRPC3通道mRNA表达上调，提示TRPC3通道与TRPC6通道在基因表达方面存在潜在的相互负向调控作用[43]。提示二者一方基因的表达可能对另一方产生潜在的负向调控作用。
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心力衰竭是心脏疾病发展的终末阶段，心肌肥厚、心肌纤维化、心率失常均可诱发心力衰竭，TRPC3、TRPC6通道在心脏中高度表达，与上述心脏疾病的发展关系密切。抑制TRPC3通道可显著抑制人心肌细胞和心脏成纤维细胞中的纤维化反应[45]。值得一提的是，TRPC3通道不仅通过自身介导细胞外钙内流，而且通过控制CaV1.2(电压门控钙通道的一种)表达来促进细胞外钙内流，是心脏病理性改变的重要介质[46]。
TRPC3、TRPC6通道可通过多种机制作用于心肌细胞和成纤维细胞，诱导心肌肥厚和心肌纤维化，最终导致心脏重塑的发生。TRPC3、TRPC6通道调控心肌细胞最经典的机制是作用于Cn/NFAT信号通路，促进TRPC3、TRPC6通道基因转录，激活心肌肥厚信号；近期ZHANG等[47]研究发现TRPC3通道通过激活磷酸二酯酶1C，拮抗腺苷A2受体/cAMP信号传导，促进心肌细胞凋亡；此外，TRPC3通道可正调节由NADPH氧化酶2(Nox2)产生的ROS，驱动适应不良的心脏重塑。TRPC3通道在特定C末端位点与Nox2相互作用，从而保护Nox2免于蛋白酶体依赖性降解并通过TRPC3通道介导的Ca2+内流完成Ca2+依赖性Nox2活化。Nox2还稳定TRPC3蛋白以增强TRPC3通道活性[48]。
TRPC3、TRPC6通道驱动心脏重塑的发生，而心脏的结构重塑和电重构是心率失常发生的基础[49]。此外，有证据显示TRPC3通道可参与心脏起搏的病理生理过程。QI等[50]发现TRPC3通道可通过增加小鼠胚胎干细胞衍生的心肌细胞的钠钙交换体电流正调节自发动作电位的舒张期去极化，因此是小鼠胚胎干细胞衍生的心肌细胞起搏的重要决定因素。HOWARTH等[51]则发现2型糖尿病大鼠心脏窦房结中TRPC6通道mRNA表达下调，为进一步阐明该型糖尿病大鼠低心率的病理表现提供分子基础。
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TRPC3、TRPC6通道在心血管系统细胞中广泛表达，涉及多条信号转导通路，影响心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞等的增殖、分化、凋亡、迁移，在高血压、PH、心力衰竭等多种心血管疾病中发挥重要作用。故其在心血管疾病领域具有广阔的研究前景。然而现有研究多为二者的独立研究和解释，关联研究较少；研究方法方面，多应用基因敲除、RNAi和特异性阻断抗体进行结果观察，因而在具体机制的深入探究上存在局限。但随着光学药理学等高精度空间干预的应用，以及通道药物相互作用位点和门控过程可用结构信息的增加，TRPC3、TRPC6通道的特异性靶向以及治疗价值是可期的。
TRPC3、TRPC6通道与心血管疾病的研究进展
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