-
随着人口老龄化，我国的血管疾病问题日益突出，心血管疾病和脑血管疾病导致了高发病率和高死亡率。此外，由于生活方式和饮食习惯的明显改变，越来越多的年轻病人诊出血管疾病。研究[1]显示，动脉粥样硬化是导致心血管疾病、脑血管疾病和其他血管疾病的主要因素。而脑梗死是最常见的脑血管疾病，也是全世界死亡和致残的主要原因之一，其发病率为每100万人中100~200人，其中10%~14%的病人年龄在18~45岁之间[2]。动脉粥样硬化是一个包括炎症、胶原基质积累和DNA异常甲基化的复杂过程[3]。同型半胱氨酸(homocysteine, HCY) 参与蛋氨酸循环和转移甲基化过程，从而干扰DNA甲基化[4]。本研究探讨腔隙性脑梗死病人颈动脉粥样硬化(carotid artery arteriosclerosis，CAS)与血同型半胱氨酸(HCY)水平的关系，旨在为临床脑血管疾病的早期防治提供理论依据。现作报道。
-
回顾性分析2016-2018年于同济大学附属第十人民医院门诊和住院就诊的腔隙性脑梗死病人200例，其中男93例，女107例，年龄40~85岁。纳入标准：(1)腔隙性脑梗死诊断标准符合中国第四届全国脑血管疾病会议既定指南[5]；(2)所有病人均行颅脑CT/磁共振和颈动脉彩超检查；(3)所有病人均行血HCY检查；(4)经医院伦理委员会批准；(5)病人或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：有精神疾病或任何急性危重病史者；肝肾功能不全者；恶性肿瘤和全身免疫性疾病者；服用叶酸、VB12等影响血浆HCY水平者；临床资料严重不完整者。
-
禁食10 h后，取受试者静脉血，血液样本在2 h内离心，4 h内进行测试，3 500 r/min离心15 min，采用化学发光免疫分析法(CentaurXP，Siemens，迪尔菲尔德，IL)测定血清HCY。
-
病人去枕仰卧，暴露颈部，检查时头部转向对侧。采用超声(GE LOGIQ S7，美国GE医疗保健公司)检查双侧颈动脉，包括颈内动脉(分叉后1 cm)、颈动脉分叉处，颈总动脉(分叉前1 cm)，共6个部位，测量颈动脉内膜中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT取6个部位的平均值。CIMT≤1.0 mm，颈动脉正常；CIMT>1.0~ < 1.2 mm，颈动脉内膜增厚；CIMT≥1.2 mm，颈动脉斑块形成。将后两者作为CAS形成。
-
根据有无CAS分为CAS组(n=100)和非CAS组(n=100)；根据CIMT分为正常组(n=100)、增厚组(n=59)和斑块组(n=41)；根据血清HCY水平，分为高HCY组(HCY>15 mol/L，n=78)和低HCY组(HCY≤15 mol/L，n=122)。
-
采用t检验、方差分析、q检验、χ2检验和logistic回归分析。
-
CAS组病人年龄、高血压和高效C反应蛋白(hs-CRP)、HCY水平及基线收缩压(SBP)、舒张压(DBP)与非CAS组差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男性 糖尿病 高血压 高脂血症 冠心病 吸烟 饮酒 LDL-C HDL-C hs-CRP 基线SBP/mmHg 基线DBP/mmHg HCY/(mmol/L) CAS组 100 69.66±9.16 44(44.0) 13(13.0) 75(75.0) 28(28.0) 53(53.0) 45(45.0) 42(42.0) 3.27±1.30 1.30±0.26 4.58±4.02 134.78±23.34 84.68±21.24 19.76±2.11 非CAS组 100 66.72±8.40 49(49.0) 10(10.0) 57(57.0) 23(23.0) 50(50.0) 40(40.0) 44(44.0) 3.15±1.29 1.31±0.26 2.42±2.21 124.04±18.51 74.66±17.20 16.81±1.37 χ2 — 2.37Δ 0.5 0.44 7.22 0.66 0.18 0.51 0.08 0.66Δ 0.27Δ 4.71Δ 3.61Δ 3.67Δ 11.73Δ P — < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 Δ示t值 表 1 CAS组和非CAS组病人相关指标比较[n；百分率(%)]
-
斑块组病人血清HCY水平均明显高于增厚组和正常组(P < 0.01)，增厚组HCY水平亦明显高于正常组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n HCY/(mmol/L) F P MS组内 正常组 100 15.25±1.14 增厚组 59 17.93±1.11** 1 001.47 < 0.01 1.338 斑块组 41 24.85±1.26**## q检验：与正常组比较**P < 0.01；与增厚组比较##P < 0.01 表 2 不同CIMT组病人血清HCY水平比较(x±s)
-
低HCY组病人CIMT为(0.75±0.10)mm，明显低于高HCY组的(1.26±0.13)mm(t=31.24，P < 0.01)。
-
以有无CAS为因变量，有CAS赋值1，无CAS赋值0，以单因素分析中有意义变量年龄、高血压、基线SBP、基线DBP、HCY、hs-CRP为自变量进行二分类的logistic回归分析，自变量的筛选方法选用LR法，结果显示，年龄、高血压、hs-CRP、HCY均为CAS发生的独立影响因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.05 0.02 5.27 < 0.05 1.049(1.01~1.09) 高血压 1.26 0.38 10.81 < 0.01 3.539(1.67~7.52) hs-CRP 0.31 0.06 25.24 < 0.01 1.365(1.21~1.54) 基线SBP -0.01 0.04 0.03 >0.05 0.993(0.92~1.07) 基线DBP 0.04 0.04 1.04 >0.05 1.045(0.96~1.14) HCY 0.08 0.02 14.34 < 0.01 1.086(1.04~1.13) 表 3 影响CAS的多因素logistic回归分析
-
关于CAS发生发展的影响因素，目前大多研究[6-8]集中在动脉粥样硬化的内膜和外膜的结构和功能上，还有证据[9-10]表明，平滑肌细胞参与了动脉粥样硬化的发病和发展。到目前为止，许多研究[11-12]已经证实CAS的进展实际上是由代谢紊乱引起的，包括血管内皮细胞损伤、炎症和氧化应激。本研究结果显示，CAS组病人年龄、高血压和hs-CRP水平与非CAS组差异均有统计学意义，而logistics回归分析显示，年龄、高血压和hs-CRP均为CAS发生的独立影响因素，这与国际上的已有报道[13]一致。研究[14]显示，在CAS病人中炎症介质如hs-CR明显升高，并且与其严重程度相关，提示炎症反应参与了CAS的发生、发展。
本研究结果显示，CAS组病人血清HCY水平明显高于非CAS组，且随CIMT增厚，病人HCY水平均明显增高，低HCY组病人CIMT亦明显低于高HCY组的；logistic回归分析结果显示，高水平HCY是发生CAS的独立危险因素。这与相关研究[15]结果一致。也有研究[16]报道HCY和CIMT之间没有明显联系，HCY是心血管疾病的独立危险因素。其可能机制包括内皮细胞损伤、血管内皮功能障碍和氧化应激增强[17]，并且通过炎症等途径促进平滑肌细胞的增殖进而导致动脉僵硬度增加。研究[18]表明DNA甲基化与动脉粥样硬化的形成有密切关系，而HCY水平的增加与DNA甲基化程度的增加相关。既往荟萃分析[19]显示，HCY水平每增加5 mol/L，冠状动脉疾病事件的风险增加约20%。在病理生理机制方面，HCY表现出多种血管效应，包括动脉粥样硬化加速、内皮功能障碍、内皮修复能力受损、血栓形成、血小板活化和脂质代谢调节[20]。一项纳入1 193例急性脑梗死或短暂性脑缺血发作病人的研究[21]发现，高HCY可独立预测晚期脑动脉粥样硬化的发生。CATENA等[22-23]研究则发现，HCY可以独立预测颈动脉斑块的存在。
综上，腔隙性脑梗死病人血清HCY水平升高促进CAS的发生。本研究提示临床可对相关的危险因素如高水平的HCY进行早期诊治、干预，对于CAS乃至心脑血管病的预防具有重要意义。
腔隙性脑梗死病人颈动脉粥样硬化与血同型半胱氨酸关系及其危险因素研究
Study on the relationship between carotid artery atherosclerosis and blood homocysteine, and its risk factors in patients with lacunar cerebral infarction
-
摘要:
目的探讨腔隙性脑梗死病人颈动脉粥样硬化（CAS）与血同型半胱氨酸（HCY）的相关性及其危险因素。 方法纳入腔隙性脑梗死病人200例，所有病人均行颈动脉超声检查和血HCY测定，根据颈动脉超声检查结果和血HCY水平进行分组，采用单因素分析和多因素logistic回归分析分析CAS的危险因素及与血HCY关系。 结果CAS组病人年龄、高血压和高敏C反应蛋白（hs-CRP）、HCY水平及基线收缩压（SBP）、舒张压（DBP）与非CAS组差异均有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。CIMT斑块组病人血清HCY水平均明显高于CIMT增厚组和正常组（P < 0.01），CIMT增厚组HCY水平亦明显高于正常组（P < 0.01）。低HCY组病人CIMT为（0.75±0.10）mm，明显低于高HCY组的（1.26±0.13）mm（P < 0.01）。Logistic回归分析结果显示，年龄、高血压、hs-CRP、HCY均为发生CAS的独立影响因素（P < 0.05~P < 0.01）。 结论除年龄、高血压、hs-CRP影响CAS的发生外，血HCY水平同样影响CAS的发生，临床可针对这些危险因素对CAS进行早期评估和预防。 Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between carotid artery atherosclerosis(CAS) and blood homocysteine(HCY), and its risk factors in patients with lacunar cerebral infarction. MethodsThe carotid artery ultrasound and serum levels of HCY in 200 patients with lacunar cerebral infarction were detected.According to the results of carotid ultrasound examination and blood HCY level, the patients were grouped, and the risk factors of CAS and their relationship with blood HCY were analyzed using univariate analysis and multivariate logistic regression analysis. ResultsThe differences of the age, hypertension history, levels of hs-CRP and HCY, baseline SBP and SDP between non-CAS group and CAS group were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01).the serum level of HCY in CIMT plaque group was significantly higher than that in CIMT thickening group and normal group(P < 0.01), and the HCY level in CIMT thickening group was also significantly higher than that in normal group(P < 0.01).The CIMT in low HCY group[(0.75±0.10) mm] was significantly lower than that in high HCY group[(1.26±0.13) mm](P < 0.01).The results of multiple logistic regression analysis showed that the age, hypertension history, hs-CRP and HCY were the independent influencing factors of CAS(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsIn addition to age, hypertension and HS-CRP, the blood HCY level also affects the occurrence of CAS.Early assessment and prevention of CAS can be carried out clinically based on these risk factors. -
Key words:
- infarction /
- carotid artery arteriosclerosis /
- homocysteine
-
表 1 CAS组和非CAS组病人相关指标比较[n；百分率(%)]
分组 n 年龄/岁 男性 糖尿病 高血压 高脂血症 冠心病 吸烟 饮酒 LDL-C HDL-C hs-CRP 基线SBP/mmHg 基线DBP/mmHg HCY/(mmol/L) CAS组 100 69.66±9.16 44(44.0) 13(13.0) 75(75.0) 28(28.0) 53(53.0) 45(45.0) 42(42.0) 3.27±1.30 1.30±0.26 4.58±4.02 134.78±23.34 84.68±21.24 19.76±2.11 非CAS组 100 66.72±8.40 49(49.0) 10(10.0) 57(57.0) 23(23.0) 50(50.0) 40(40.0) 44(44.0) 3.15±1.29 1.31±0.26 2.42±2.21 124.04±18.51 74.66±17.20 16.81±1.37 χ2 — 2.37Δ 0.5 0.44 7.22 0.66 0.18 0.51 0.08 0.66Δ 0.27Δ 4.71Δ 3.61Δ 3.67Δ 11.73Δ P — < 0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 Δ示t值 
下载: 导出CSV
表 2 不同CIMT组病人血清HCY水平比较(x±s)
分组 n HCY/(mmol/L) F P MS组内 正常组 100 15.25±1.14 增厚组 59 17.93±1.11** 1 001.47 < 0.01 1.338 斑块组 41 24.85±1.26**## q检验：与正常组比较**P < 0.01；与增厚组比较##P < 0.01
下载: 导出CSV
表 3 影响CAS的多因素logistic回归分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.05 0.02 5.27 < 0.05 1.049(1.01~1.09) 高血压 1.26 0.38 10.81 < 0.01 3.539(1.67~7.52) hs-CRP 0.31 0.06 25.24 < 0.01 1.365(1.21~1.54) 基线SBP -0.01 0.04 0.03 >0.05 0.993(0.92~1.07) 基线DBP 0.04 0.04 1.04 >0.05 1.045(0.96~1.14) HCY 0.08 0.02 14.34 < 0.01 1.086(1.04~1.13)
下载: 导出CSV
-
[1] TOWFIGHI A, SAVER JL.Stroke declines from third to fourth leading cause of death in the United States: historical perspective and challenges ahead[J]. Stroke, 2011, 42(8): 2351. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.621904 [2] JI R, SCHWAMM LH, PERVEZ MA, et al. Ischemic stroke and transient ischemic attack in young adults: risk factors, diagnostic yield, neuroimaging, and thrombolysis[J]. JAMA Neurol, 2013, 70(1): 51. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.575 [3] THOMAS MR, LIP GYH.Novel risk markers and risk assessments for cardiovascular disease[J]. Circulation Res, 2017, 120(1): 133. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309955 [4] HANNIBAL L, BLOM HJ.Homocysteine and disease: causal associations or epiphenomenons?[J]. Mol Aspects Med, 2016, 53: 36. [5] JIANG XG, LIN Y, LI YS.Correlative study on risk factors of depression among acute stroke patients[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014, 18(9): 1315. [6] BALDASSARRE D, AMATO M, BONDIOLI A, et al. Carotid artery intima-media thickness measured by ultrasonography in normal clinical practice correlates well with atherosclerosis risk factors[J]. Stroke, 2000, 31(10): 2426. doi: 10.1161/01.STR.31.10.2426 [7] ELKIND MS, CHENG J, BODEN-ALBALA B, et al. Elevated white blood cell count and carotid paque thickness: the northern manhattan stroke study[J]. Stroke, 2001, 32(4): 842. doi: 10.1161/01.STR.32.4.842 [8] SIMON A, GARIEPY J, CHIRONI G, et al. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk[J]. J Hypertens, 2002, 20(2): 159. doi: 10.1097/00004872-200202000-00001 [9] BARTON M.Postmenopausal oestrogen replacement therapy and atherosclerosis: can current compounds provide cardiovascular protection?[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2001, 10(5): 789. doi: 10.1517/13543784.10.5.789 [10] MAGNANI G, DEMOLA MA, FAVA C, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient[J]. G Ital Cardiol, 2010, 11(3): 6S. [11] PRETORIUS E, ROOY MJV.Obesity, hypertension and hypercholesterolemia as risk factors for atherosclerosis leading to ischemic events[J]. Curr Med Chem, 2014, 21(19): 2121. doi: 10.2174/0929867321666131227162950 [12] SKOVIEROVÁ H, VIDOMANOVÁ E, SILVIA M, et al. The molecular and cellular effect of homocysteine metabolism imbalance on human health[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(10): 1733. doi: 10.3390/ijms17101733 [13] GREGOIRE SM, SCHEFFLER G, JAGER HR, et al. Strictly lobar microbleeds are associated with executive impairment in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. Stroke, 2013, 44(5): 1267. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.000245 [14] MIWA K, TANAKA M, OKAZAKI S, et al. Relations of blood inflammatory marker levels with cerebral microbleeds[J]. Stroke, 2011, 42(11): 3202. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.621193 [15] DEVASIA AJ, JOY B, TAREY SD.Serum homocysteine as a risk factor for carotid intimal thickening in acute stroke: a cross sectional observational study[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2016, 19(1): 48. doi: 10.4103/0972-2327.168633 [16] BREE AD, MENNEN LI, ZUREIK M, et al. Homocysteine is not associated with arterial thickness and stiffness in healthy middle-aged French volunteers[J]. Int J Cardiol, 2006, 113(3): 340. [17] MEYE C, SCHUMANN J, WAGNER A, et al. Effects of homocysteine on the levels of caveolin-1 and eNOS in caveolae of human coronary artery endothelial cells[J]. Atherosclerosis, 2007, 190(2): 256. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.03.009 [18] ALBA FS, SERGI SB, ISAAC S, et al. Association between DNA methylation and coronary heart disease or other atherosclerotic events: a systematic review[J]. Atherosclerosis, 2017, 263: 325. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.022 [19] HUMPHREY LL, FU R, ROGERS K, et al. Homocysteine level and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis[J]. Mayo Clin Proc, 2008, 83(11): 1203. doi: 10.4065/83.11.1203 [20] KRISHNA SM, DEAR A, CRAIG JM, et al. The potential role of homocysteine mediated DNA methylation and associated epigenetic changes in abdominal aortic aneurysm formation[J]. Atherosclerosis, 2013, 228(2): 295. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.019 [21] KIM JM, PARK KY, SHIN DW, et al. Relation of serum homocysteine levels to cerebral artery calcification and atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2016, 254: 200. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.023 [22] CATENA C, COLUSSI GL, MARION UM, et al. Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J]. J Am Soc Hypertens, 2015, 9(3): 167. doi: 10.1016/j.jash.2014.12.020 [23] SARA A, HANNAH G, ELKIND MSV, et al. Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan study[J]. Stroke, 2013, 44(2): 457. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.676155 -
