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选择最佳的控制性促排卵(controlled ovarian stimulation, COS)方案获得合适数量的优质卵母细胞是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的关键。目前，COS多采用促性腺激素(Gn)诱导多卵泡发育，并通过GnRH类似物包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)和拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist, GnRH-A)抑制早发LH峰。GnRH-A方案因Gn用量少、刺激时间短、安全、无“短时激发效应”、病人依从性高、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)风险低等优点[1]，近年已被越来越多应用于临床。本研究旨在比较不同拮抗剂对COS及IVF-ET临床结局的影响。现作报道。
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回顾性分析2017年1月至2018年3月在中国人民解放军联勤保障部队第901医院生殖医学中心行体外受精/卵细胞内精子注射(IVF/ICSI)治疗543个周期的临床资料。其中西曲瑞克组377个周期，加尼瑞克组166个周期。入选标准：(1)女方年龄≤38岁；(2)均为拮抗剂方案；(3)均行新鲜周期胚胎移植；(4)均移植1~2枚优质卵裂胚(7/Ⅱ以上)。排除标准：(1)重度子宫内膜异位症；(2)输卵管积液未经治疗者；(3)先天性生殖道畸形者；(4)子宫及盆腔手术史者；(5)中、重度OHSS者。
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月经周期第2~3天，Gn[果纳芬，雪兰诺，瑞士；丽申宝，珠海丽珠医药；普丽康，默沙东，美国；尿促性素(HMG)，珠海丽珠医药]75~225 IU/d促排卵，根据生殖激素水平及超声监测卵泡发育情况调整Gn用量，当主导卵泡直径达12~14 mm时，GnRH-A(西曲瑞克，默克雪兰诺，意大利；加尼瑞克，默沙东，美国)每日皮下注射0.25 mg至扳机日。当≥3个卵泡直径达18 mm时，皮下注射重组人绒毛膜促性腺激素(hCG)(艾泽，默克雪兰诺，意大利)250 μg扳机，36 h后行经阴道B超引导下取卵术。取卵后第3天移植1~2枚卵裂期优质胚胎(7/Ⅱ以上)，并给予肌肉注射黄体酮(浙江仙琚制药)40 mg/d或雪诺酮(黄体酮阴道缓释凝胶8%，默克雪兰诺，英国)1.125 g进行黄体支持。移植后14 d测血β-hCG >20 mIU/mL者判定为生化妊娠，继续给予黄体支持。移植后35 d行阴道B超检查，探及孕囊及胎心搏动判定为临床妊娠。
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采用t检验、χ2检验和Fisher′s确切概率法。
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2组病人年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)差异均无统计学意义(P>0.05)。西曲瑞克组基础促卵泡刺激素(bFSH)、Gn用量和拮抗剂使用时间均低于加尼瑞克组(P < 0.05)，基础窦状卵泡数(bAFC)、抗苗勒管激素(AMH)及获卵数均高于加尼瑞克组(P < 0.05~P < 0.01)，2组hCG日LH水平、早发LH峰率、卵子逃逸率、取卵周期移植率、优质胚胎率、种植率、临床妊娠率及早期流产率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1、2)。
基本特征 西曲瑞克组
(n=377)加尼瑞克组
(n=166)t P 女方年龄/岁 29.54±4.08 30.19±4.45 1.66 >0.05 不孕年限/年 3.81±2.64 3.75±2.78 0.24 >0.05 BMI/(kg/m2) 23.00±3.81 22.86±3.11 0.42 >0.05 AMH/(ng/mL) 7.65±5.35 5.91±5.18 3.53 < 0.01 bFSH/(mIU/mL) 7.88±2.38 8.33±2.45 2.01 < 0.05 bLH/(mIU/mL) 6.12±3.73 5.50±3.23 1.86 >0.05 bAFC/枚 18.87±8.45 15.61±7.70 4.25 < 0.01 表 1 病人一般资料比较(x±s)
观察指标 西曲瑞克组(n=377) 加尼瑞克组(n=166) t P Gn用量/IU 1 681.36±674.80 1 944.97±933.30 3.71 < 0.01 拮抗剂使用时间/d 4.77±1.39 5.08±1.55 2.31 < 0.05 hCG日内膜/mm 11.54±2.82 11.20±2.69 1.31 >0.05 hCG日雌二醇(E2)/(pg/mL) 3 522.41±2 778.87 3 502.75±3 592.95 0.07 >0.05 hCG日LH/(mIU/mL) 3.33±2.17 3.52±1.95 0.97 >0.05 获卵数/枚 15.13±9.48 13.25±8.99 2.16 < 0.05 取卵周期移植率/% 48.81(184/377) 51.81(86/166) 0.42 >0.05 移植胚胎数/枚 1.95±0.22 1.97±0.18 1.03 >0.05 种植率/% 39.00(140/359) 38.46(65/169) 0.01 >0.05 优胚率/% 73.34(1 917/2 614) 74.05(776/1 048) 0.19 >0.05 临床妊娠率/% 57.07(105/184) 55.81(48/86) 0.04 >0.05 异位妊娠率/% 5.71(6/105) 2.08(1/48) 0.99 >0.05 早期流产率/% 13.33(14/105) 10.42(5/48) 0.26 >0.05 活产率/% 44.57(82/184) 41.86(36/86) 0.17 >0.05 早发LH峰率/% 1.86(7/377) 1.81(3/166) 0.09△ >0.05 卵子逃逸率/% 0.27 (1/377) 0(0/166) — >0.05▲ △示校正χ2值；▲示Fisher′s确切概率法 表 2 COS情况及临床结局比较(x±s)
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LH是由垂体产生，受下丘脑促性腺激素释放激素及卵巢正、负反馈调控的一种激素，可刺激卵泡膜细胞合成雄激素，并在卵泡发育中期刺激颗粒细胞产生FSH受体及各种细胞因子, 促进颗粒细胞和卵母细胞生长、成熟。LH水平过低，E2合成不足，可导致卵泡发育不良。LH过高卵泡膜细胞分泌雄激素增加, 卵泡内高雄激素微环境可导致颗粒细胞凋亡、卵泡闭锁。因此LH只有在适宜水平即阈值窗范围内, 卵泡才能正常生长发育[2]。
早发LH峰是指卵泡发育成熟前出现的内源性LH峰，可引起卵泡早排或黄素化，影响卵子质量及获卵数，导致周期取消率增加，最终影响临床结局。GnRH-A是一种通过对天然GnRH不同位点氨基酸人工修饰后形成的GnRH类似物，与受体的亲和力及生物活性更强，半衰期更长，可通过与垂体的GnRH受体结合，直接抑制垂体分泌LH，有效阻止早发LH峰的发生。GnRH-A的最大优势是可在不消耗垂体GnRH受体数量的同时1 h即可产生垂体脱敏作用，且对垂体抑制可逆，停药48 h垂体功能即可恢复，几乎适用于所有人群包括卵巢低反应、正常反应及高反应者[3-5]。因此，近年拮抗剂方案在临床得到了更广泛的应用。
COS过程中添加GnRH拮抗剂的主要目的就是抑制早发LH峰。目前临床常用的主要有两种第三代GnRH-A，其中西曲瑞克替换了天然GnRH第1、2、3、6、10位上的氨基酸，而加尼瑞克还替换了第8位上的氨基酸[6]，氨基酸不同的替代位点决定了GnRH-A的生物学活性。本研究以LH>10 mIU/mL、LH水平较基础值增高2.5倍定义早发LH峰[7-8], 结果显示，2组均有早发LH峰发生，但并无显著性差异，且其发生率均低于文献报道的拮抗剂方案的早发LH峰发生率(2.8%和2.08%)[9-10]。
有研究[11]表明，低反应人群更易发生早发LH峰，因该人群卵巢储备功能下降，AFC数少，促性腺激素峰平抑因子的生物活性下降，不能有效抑制LH水平。本研究的结果显示，加尼瑞克组的卵巢储备及反应性均显著低于西曲瑞克组，Gn用量更多，而2组间早发LH峰率无显著差异，提示加尼瑞克对垂体的抑制作用似乎更强。而有研究认为，西曲瑞克与受体结合能力更强(解离系数低)，半衰期更长，对LH抑制程度高于加尼瑞克(80% vs 74%)[12-14]，因此，本研究中加尼瑞克组Gn用量更多, 也可能与其反应性较低有关。2组间的优质胚胎率、临床妊娠率及流产率均无显著性差异，表明第三代GnRH-A加尼瑞克和西曲瑞克均可有效抑制早发LH峰，获得相似的临床结局。
由于本研究为临床回顾性分析，样本量较小，其结论尚需通过大样本前瞻性随机对照研究进一步证实。
不同拮抗剂体外受精-胚胎移植临床结局比较
Comparison of the clinical outcomes of different antagonists in vitro fertilization-embryo transfer
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摘要:
目的比较拮抗剂方案中注射用醋酸西曲瑞克（西曲瑞克）与醋酸加尼瑞克（加尼瑞克）的体外受精-胚胎移植（IVF-ET）临床结局。 方法回顾性分析2017年1月至2018年3月采用拮抗剂方案行IVF/ICSI治疗543个周期的临床资料，按控制性促排卵过程中使用的促性腺激素释放激素拮抗剂的不同，分为西曲瑞克组和加尼瑞克组，比较2组控制性促排卵（COS）及体外受精-胚胎移植（IVF-ET）临床结局。 结果2组病人年龄、不孕年限、体质量指数差异无统计学意义（P>0.05）。西曲瑞克组基础促卵泡刺激素、促性腺激素用量和拮抗剂使用时间均低于加尼瑞克组（P < 0.05），基础窦状卵泡数、抗苗勒管激素及获卵数均高于加尼瑞克组（P < 0.05~P < 0.01），2组人绒毛膜促性腺激素日促黄体生成素（LH）水平、早发LH峰率、卵子逃逸率、取卵周期移植率、优质胚胎率、种植率、临床妊娠率及早期流产率差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论拮抗剂方案中西曲瑞克与加尼瑞克具有相似的抑制早发LH峰效应和临床结局。 Abstract:ObjectiveTo compare the clinical outcomes between cetrorelix acetate(cetrorelix) and Ganirelix acetate(ganirelix) in vitro fertilization-emryo transfer(IVF-ET). MethodsThe clinical data of 543 IVF-ET cycles treated with IVF/ICSI program from January 2017 to March 2018 were retrospectively analyzed.The patients were divided into the cetrorelix group and ganirelix group according to the gonadotropin-releasing hormone antagonist types.The clinical outcomes of controlled ovarian stimulation(COS) and IVF-ET were compared between two groups. ResultsThe differences of the age, infertility years and body mass index between two groups were not statistically significant(P>0.05).The basal follicle-stimulating hormone level, gonadotropin dosage and antagonist duration in cetrorelix group were significantly higher than those in ganirelix group(P < 0.05).The number of basal sinusoid follicles, anti-mulller hormone and number of acquired eggs in cetrorelix group were higher than those in ganirelix group(P < 0.05 to P < 0.01).The differences of the chorionic gonadotropin and luteinizing hormone(LH) levels, LH peak rate of early onset, Oocyte escape rate, oocyte retrieval cycle transplantation rate, high quality embryo rate, implantation rate, clinical pregnancy rate and early abortion rate were not statistically significant(P>0.05). ConclusionsThe inhibitory effects on early LH peak and clinical outcomes of antagonist regiments of cetrorelix and ganirelix are similar. -
表 1 病人一般资料比较(x±s)
基本特征 西曲瑞克组
(n=377)加尼瑞克组
(n=166)t P 女方年龄/岁 29.54±4.08 30.19±4.45 1.66 >0.05 不孕年限/年 3.81±2.64 3.75±2.78 0.24 >0.05 BMI/(kg/m2) 23.00±3.81 22.86±3.11 0.42 >0.05 AMH/(ng/mL) 7.65±5.35 5.91±5.18 3.53 < 0.01 bFSH/(mIU/mL) 7.88±2.38 8.33±2.45 2.01 < 0.05 bLH/(mIU/mL) 6.12±3.73 5.50±3.23 1.86 >0.05 bAFC/枚 18.87±8.45 15.61±7.70 4.25 < 0.01 
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表 2 COS情况及临床结局比较(x±s)
观察指标 西曲瑞克组(n=377) 加尼瑞克组(n=166) t P Gn用量/IU 1 681.36±674.80 1 944.97±933.30 3.71 < 0.01 拮抗剂使用时间/d 4.77±1.39 5.08±1.55 2.31 < 0.05 hCG日内膜/mm 11.54±2.82 11.20±2.69 1.31 >0.05 hCG日雌二醇(E2)/(pg/mL) 3 522.41±2 778.87 3 502.75±3 592.95 0.07 >0.05 hCG日LH/(mIU/mL) 3.33±2.17 3.52±1.95 0.97 >0.05 获卵数/枚 15.13±9.48 13.25±8.99 2.16 < 0.05 取卵周期移植率/% 48.81(184/377) 51.81(86/166) 0.42 >0.05 移植胚胎数/枚 1.95±0.22 1.97±0.18 1.03 >0.05 种植率/% 39.00(140/359) 38.46(65/169) 0.01 >0.05 优胚率/% 73.34(1 917/2 614) 74.05(776/1 048) 0.19 >0.05 临床妊娠率/% 57.07(105/184) 55.81(48/86) 0.04 >0.05 异位妊娠率/% 5.71(6/105) 2.08(1/48) 0.99 >0.05 早期流产率/% 13.33(14/105) 10.42(5/48) 0.26 >0.05 活产率/% 44.57(82/184) 41.86(36/86) 0.17 >0.05 早发LH峰率/% 1.86(7/377) 1.81(3/166) 0.09△ >0.05 卵子逃逸率/% 0.27 (1/377) 0(0/166) — >0.05▲ △示校正χ2值；▲示Fisher′s确切概率法
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