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血清内皮抑素与冠心病合并2型糖尿病病人冠状动脉病变严重程度的关系研究

张小花 宗雪萍 管丽娟

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血清内皮抑素与冠心病合并2型糖尿病病人冠状动脉病变严重程度的关系研究

    作者简介: 张小花(1986-), 女, 主治医师
  • 中图分类号: R541.4

Relationship between serum endostatin and severity of coronary artery lesions in patients with coronary heart disease complicated with type 2 diabetes mellitus

  • CLC number: R541.4

  • 摘要: 目的探讨血清内皮抑素(ES)与冠心病(CHD)合并2型糖尿病(T2DM)病人冠状动脉钙化程度的关系。方法纳入115例CHD病人,其中合并T2DM者60例(观察组),无T2DM者55例(对照组)。采用酶联免疫吸附试验测定2组病人血清ES水平,通过CT获得冠状动脉钙化积分(CACS)。结果观察组血清ES水平明显高于对照组(P < 0.01)。观察组0支、单支、双支及三支病变病人的血清ES水平差异有统计学意义(P < 0.01),而对照组0支、单支、双支及三支病变病人血清ES水平差异无统计学意义(P>0.05)。观察组病人CACS明显高于对照组(P < 0.01)。根据CACS等级分布,观察组病人各级血清ES水平均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。ROC曲线分析显示,ES预测CACS>100分的最佳截断值为69.18 ng/mL,预测灵敏度为62.9%,特异度为75.6%,AUC为0.700,95%CI为0.604~0.796(P < 0.01)。多因素logistic回归分析显示,血清ES水平为观察组病人冠状动脉明显钙化(P < 0.01)及冠状动脉阻塞(P < 0.01)的独立危险因素。结论血清ES水平与CHD合并T2DM病人的冠状动脉病变血管支数和钙化程度密切相关,可能作为冠脉动脉粥样硬化进展的监测指标。
  • 表 1  2组病人一般资料比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 高血压 高血脂 吸烟史 BMI/(kg/m2) SBP/mmHg DBP/mmHg FBG/(mmol/L) HbA1c/% HOMA-IR hs-CRP/(mg/L)
    对照组 55 58.67±10.05 34 21 29(52.7) 34(61.8) 26(47.3) 23.71±2.73 125.38±14.93 81.64±11.51 5.06±0.64 5.30±0.47 2.76±0.78 4.43±0.84
    观察组 60 57.98±9.04 36 24 29(48.3) 35(58.3) 27(45.0) 23.91±3.10 128.87±16.53 85.57±8.84 9.37±2.74 8.70±2.03 3.13±0.78 7.79±1.04
    t 0.42* 0.04* 0.22* 0.15* 0.06* 0.36 1.18 1.78 8.68 8.42 2.45 9.24
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.01 <0.01 <0.05 <0.01
    分组 n Crea/(μmol/L) TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) LVEF/%
    对照组 55 75.80±17.30 4.64±0.80 2.68±0.84 1.09±0.15 3.04±0.30 53.05±6.91
    观察组 60 74.45±19.44 4.70±0.88 2.84±0.93 1.06±0.17 3.07±0.33 52.58±7.28
    t 0.43 0.43 0.96 1.26
    P <0.05 <0.01 >0.05 >0.05
    分组 n 冠脉阻塞涉及血管数 用药情况
    单支病变 双支病变 三支病变 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂 血小板聚集 他汀类药物
    对照组 55 6(10.9) 3(5.5) 8(14.5) 49 (89.1) 48 (87.3) 38 (69.1)
    观察组 60 9(15.0) 8(13.3) 12(20) 52 (86.7) 53 (88.3) 43 (71.7)
    t 0.59 0.34 0.58# 0.16* 0.03* 0.09*
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      *示χ2值;#示uc
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    表 2  2组病人血清ES水平比较

    分组 n 总CHD 0支 单支 双支 三支 Hc P
    对照组 55 49.69(43.09, 58.93) 49.69(40.22, 59.11) 51.03(45.99, 53.11) 49.66(43.26, 56.07) 57.72(44.08, 75.61) 2.34 >0.05
    观察组 60 81.34(74.41, 94.12) 76.69(69.09, 84.33) 87.03(72.35, 96.64) 87.74(76.51, 106.05) 109.69(77.39, 123.41) 14.85 <0.01
    Hc 8.19
    P <0.01
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    表 3  2组病人血清ES与CACS的相关性

    CACS/分 血清ES/(ng/mL) uc P
    对照组(n=55) 观察组(n=60)
    0 43.26(34.21, 65.30) 69.78(63.59, 81.73) 2.50 <0.05
    1~100 50.28(37.38, 58.92) 72.31(65.27, 85.69) 4.17 <0.01
    101~400 49.69(43.45, 59.64) 92.82(77.93, 115.58) 5.26 <0.01
    >400 53.59(47.37, 59.35) 85.52(76.04, 96.35) 3.87 <0.01
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    表 4  血清ES水平与冠状动脉明显钙化及阻塞的logistic回归分析

    分组 是否明显钙化 是否阻塞血管
    B SE Waldχ2 P OR(95%CI) B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
    总CHD 0.064 0.018 13.283 <0.01 1.066(1.030~1.104) 0.042 0.015 8.192 <0.01 1.043(1.013~1.074)
    对照组 0.051 0.029 3.165 >0.05 1.052(0.995~1.113) 0.038 0.029 1.646 >0.05 1.038(0.980~1.100)
    观察组 0.095 0.033 8.133 <0.01 1.100(1.030~1.174) 0.061 0.023 7.068 <0.01 1.063(1.016~1.112)
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-12-03
  • 录用日期:  2021-02-13
  • 刊出日期:  2021-03-15

血清内皮抑素与冠心病合并2型糖尿病病人冠状动脉病变严重程度的关系研究

    作者简介: 张小花(1986-), 女, 主治医师
  • 四川省成都市第五人民医院 心内科, 611130

摘要: 目的探讨血清内皮抑素(ES)与冠心病(CHD)合并2型糖尿病(T2DM)病人冠状动脉钙化程度的关系。方法纳入115例CHD病人,其中合并T2DM者60例(观察组),无T2DM者55例(对照组)。采用酶联免疫吸附试验测定2组病人血清ES水平,通过CT获得冠状动脉钙化积分(CACS)。结果观察组血清ES水平明显高于对照组(P < 0.01)。观察组0支、单支、双支及三支病变病人的血清ES水平差异有统计学意义(P < 0.01),而对照组0支、单支、双支及三支病变病人血清ES水平差异无统计学意义(P>0.05)。观察组病人CACS明显高于对照组(P < 0.01)。根据CACS等级分布,观察组病人各级血清ES水平均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。ROC曲线分析显示,ES预测CACS>100分的最佳截断值为69.18 ng/mL,预测灵敏度为62.9%,特异度为75.6%,AUC为0.700,95%CI为0.604~0.796(P < 0.01)。多因素logistic回归分析显示,血清ES水平为观察组病人冠状动脉明显钙化(P < 0.01)及冠状动脉阻塞(P < 0.01)的独立危险因素。结论血清ES水平与CHD合并T2DM病人的冠状动脉病变血管支数和钙化程度密切相关,可能作为冠脉动脉粥样硬化进展的监测指标。

English Abstract

  • 冠心病(coronary heart disease,CHD)是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞,和/或因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。糖尿病(diabetes mellitus,DM)是目前已知的心血管疾病的主要危险因素,尤其是CHD的“等危症”,持续存在的高血糖状态可通过血管内皮功能失调、一氧化氮合成及生物利用度降低、血管平滑肌细胞功能障碍、血小板功能紊乱、血管炎症反应增强等机制对动脉粥样硬化起到“帮凶”作用[1-2]。此外,冠状动脉硬化进展期易发生冠状动脉钙化(coronary artery calcification,CAC),主要为斑块进展到一定程度,平滑肌细胞及泡沫细胞发生矿化使得钙盐在斑块中沉积而形成。CAC是CHD的重要影像特征,与粥样硬化严重程度呈明显相关关系[3]。DM与CAC亦密切相关,临床常用CT获得冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium score,CACS)评估CAC的严重程度,是预测心肌梗死、冠心病和全因死亡的重要指标[4]。内皮抑素(endostatin, ES)是体内产生的一种强效血管生成抑制剂,是血管壁弹力纤维的重要组成成分。其可抑制内皮细胞迁移,诱导内皮细胞凋亡[5],在内皮细胞粘附中发挥重要作用[6]。研究显示,糖尿病[7]、运动[8]、炎症、肥胖均可影响ES水平,血清ES水平的改变与脑血管疾病[9]、高血压靶器官损伤[10]及老年人心血管死亡[11]均有关。因此,本研究探讨ES与CHD合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病人冠状动脉钙化的关系。现作报道。

    • 选择2018年1-12月在我院就诊的CHD病人115例,其中包括55例无T2DM病人(对照组),60例CHD合并T2DM病人(观察组)。纳入标准:(1)有CHD临床症状,冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影至少1支冠状动脉血管狭窄或阻塞,符合CHD诊断标准[12];(2)年龄≥40岁;(3)病人对研究知情并签署知情同意书。排除标准:(1)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%、慢性心力衰竭、不稳定心绞痛、心肌梗死、心律失常、心脏瓣膜病、冠状动脉搭桥手术及支架置入史;(2)合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、炎症性疾病、感染性疾病、血液系统疾病及免疫系统疾病者;(3)已知过敏反应者。根据冠状动脉病变情况将CHD分为非阻塞性CHD(血管狭窄50%~<70%或左主干<50%)和阻塞性CHD(血管狭窄≥70%或左主干≥50%)[13]

    • 所有研究对象进行心脏扫描。采用德国西门子SOMATOM DEFINITION 358型双源CT常规扫描(范围从气管隆突水平至心尖部,覆盖整个心脏)。CACS积分参照KALRA等[14-15]方法进行计算:(1)CT值>130 Hu、钙化面积>1 mm2病变定义为钙化;(2)Agatston积分指数(Agatston score index,ASI)=钙化面积×钙化灶峰值积分,130~199 Hu为1分,200~299 Hu为2分,300~399 Hu为3分,>400 Hu为4分,一条血管各钙化灶积分之和为该支血管总积分,CASC 0分为无钙化,≤100分为轻度钙化,101~400分为中度钙化,>400分为重度钙化;(3)根据评分将病人分为≤100分无明显钙化和>100分明显钙化。

    • 所有研究对象入组后进行病史采集、查体及生化指标检测。查体包括身高、体质量、血压及体质量指数(body mass index, BMI)。同时抽取空腹静脉血进行血糖、血脂及肾功等指标检测,包括空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、糖化血红蛋白(glycolated hemoglobin-1,HbA1c)、三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(1ow density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、肌酐(creatinine,Crea)、超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model of insulin resistance,HOMA-IR)等。其中HOMA-IR=FBG×空腹胰岛素/22.5。并采用酶联免疫吸附试验(Elabscience公司,Human ES ELISA Kit试剂盒)检测病人血清ES浓度。

    • 采用χ2检验、t检验、方差分析、Pearson相关分析、logistic回归分析和受试者工作特征曲线(ROC)分析。

    • 2组病人年龄、性别、BMI、病史、血压、冠脉阻塞血管数及用药情况差异均无统计学意义(P>0.05),Crea、TC、TG、HDL-C、LDL-C、LVEF差异亦均无统计学意义(P>0.05),观察组FBG、HbA1c、HOMA-IR及hs-CRP均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。

      分组 n 年龄/岁 高血压 高血脂 吸烟史 BMI/(kg/m2) SBP/mmHg DBP/mmHg FBG/(mmol/L) HbA1c/% HOMA-IR hs-CRP/(mg/L)
      对照组 55 58.67±10.05 34 21 29(52.7) 34(61.8) 26(47.3) 23.71±2.73 125.38±14.93 81.64±11.51 5.06±0.64 5.30±0.47 2.76±0.78 4.43±0.84
      观察组 60 57.98±9.04 36 24 29(48.3) 35(58.3) 27(45.0) 23.91±3.10 128.87±16.53 85.57±8.84 9.37±2.74 8.70±2.03 3.13±0.78 7.79±1.04
      t 0.42* 0.04* 0.22* 0.15* 0.06* 0.36 1.18 1.78 8.68 8.42 2.45 9.24
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.01 <0.01 <0.05 <0.01
      分组 n Crea/(μmol/L) TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) LVEF/%
      对照组 55 75.80±17.30 4.64±0.80 2.68±0.84 1.09±0.15 3.04±0.30 53.05±6.91
      观察组 60 74.45±19.44 4.70±0.88 2.84±0.93 1.06±0.17 3.07±0.33 52.58±7.28
      t 0.43 0.43 0.96 1.26
      P <0.05 <0.01 >0.05 >0.05
      分组 n 冠脉阻塞涉及血管数 用药情况
      单支病变 双支病变 三支病变 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂 血小板聚集 他汀类药物
      对照组 55 6(10.9) 3(5.5) 8(14.5) 49 (89.1) 48 (87.3) 38 (69.1)
      观察组 60 9(15.0) 8(13.3) 12(20) 52 (86.7) 53 (88.3) 43 (71.7)
      t 0.59 0.34 0.58# 0.16* 0.03* 0.09*
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
        *示χ2值;#示uc

      表 1  2组病人一般资料比较(x±s)

    • 对照组血清ES水平为(50.49±11.49)ng/mL,观察组血清ES水平为(85.61±17.41)ng/mL,2组差异有统计学意义(t=8.18, P < 0.01)。根据冠状动脉是否阻塞分布,对照组病人中0支、单支、双支及三支病变的血清ES水平差异无统计学意义(P>0.05),观察组病人0支、单支、双支及三支病变的血清ES水平间差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 n 总CHD 0支 单支 双支 三支 Hc P
      对照组 55 49.69(43.09, 58.93) 49.69(40.22, 59.11) 51.03(45.99, 53.11) 49.66(43.26, 56.07) 57.72(44.08, 75.61) 2.34 >0.05
      观察组 60 81.34(74.41, 94.12) 76.69(69.09, 84.33) 87.03(72.35, 96.64) 87.74(76.51, 106.05) 109.69(77.39, 123.41) 14.85 <0.01
      Hc 8.19
      P <0.01

      表 2  2组病人血清ES水平比较

    • 对照组病人CACS(314.87±121.97)分,观察组病人CACS为(473.63±214.38)分,2组差异具有统计学意义(t=3.80,P < 0.01)。根据CACS等级分布,观察组病人各级血清ES水平均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。

      CACS/分 血清ES/(ng/mL) uc P
      对照组(n=55) 观察组(n=60)
      0 43.26(34.21, 65.30) 69.78(63.59, 81.73) 2.50 <0.05
      1~100 50.28(37.38, 58.92) 72.31(65.27, 85.69) 4.17 <0.01
      101~400 49.69(43.45, 59.64) 92.82(77.93, 115.58) 5.26 <0.01
      >400 53.59(47.37, 59.35) 85.52(76.04, 96.35) 3.87 <0.01

      表 3  2组病人血清ES与CACS的相关性

    • 对所有CHD病人进行CACS评分,其中0分17例,1~100分28例,101~400分23例,>400分47例;无明显钙化病人共45例(39.13%),明显钙化病人70例(60.87%)。以CACS评分为标准,绘制ES预测明显钙化的ROC曲线,确定ES预测的最佳截断值为69.18 ng/mL,预测的灵敏度为62.9%,特异度为75.6%,ROC曲线下面积为0.700,95%CI为0.604~0.796。

    • 血清ES水平与CACS、FBG、HbA1C及hs-CRP均呈明显正相关关系(r=0.642、0.576、0.571、0.467,P < 0.01)。以是否明显钙化(CACS>100分)为应变量,血清ES水平为自变量引入logistic回归分析,结果显示,血清ES水平为总CHD及观察组病人冠状动脉明显钙化的独立危险因素(P < 0.01)。而以冠状动脉是否阻塞为应变量,将血清ES水平为自变量引入logistic分析,结果显示,血清ES水平为总CHD及观察组病人预测冠状动脉阻塞的独立危险因素(P < 0.01)(见表 4)。

      分组 是否明显钙化 是否阻塞血管
      B SE Waldχ2 P OR(95%CI) B SE Waldχ2 P OR(95%CI)
      总CHD 0.064 0.018 13.283 <0.01 1.066(1.030~1.104) 0.042 0.015 8.192 <0.01 1.043(1.013~1.074)
      对照组 0.051 0.029 3.165 >0.05 1.052(0.995~1.113) 0.038 0.029 1.646 >0.05 1.038(0.980~1.100)
      观察组 0.095 0.033 8.133 <0.01 1.100(1.030~1.174) 0.061 0.023 7.068 <0.01 1.063(1.016~1.112)

      表 4  血清ES水平与冠状动脉明显钙化及阻塞的logistic回归分析

    • CAC是一个动态变化的过程,并且为冠状动脉粥样硬化的病理性特征,研究[16]发现环境和治疗性因素对该过程有着广泛的影响。在发生广泛性CAC的无症状病人中,轻至中度的CAC评分会增加第一次急性冠脉事件的风险[17]。CAC评分>40分可作为低到中等水平Framingham风险评分的T2DM病人动脉粥样硬化事件的预测因子[18]。DM与冠状动脉钙化密切相关。DM可以引起脉管壁血管损害、新生血管形成并增加动脉粥样硬化风险[19]。DM病人的血管钙化包括内膜和中膜,而动脉粥样硬化主要与内膜斑块发生钙化有关[20]。目前已知年龄、性别、血脂异常和吸烟是均是传统的动脉粥样硬化的危险因素。但是根据既往的某些研究[21],T2DM病人CAC评分往往会更高,与传统因素相比较具有更高的预测性,可作为DM病人重要的心血管风险指数。

      ES作为一种强效的血管生成抑制剂,最早在肿瘤的研究中被发现,而后在心脑血管疾病中的研宄越来越多。循环ES与不同心血管表型关系密切,较高的循环血管ES水平可能反映了血管和心肌损伤以及心血管事件的不良预后或心血管疾病的死亡率[12]。ES与冠心病关系密切且作用复杂。有研宄认为ES可以通过抗血管作用抑制斑块滋养血管的生成来增加斑块的稳定性,从而延缓动脉粥样硬化的进展。然而有研究[12]表明,高水平的ES对冠心病有害,这将抑制冠心病侧支循环的形成,从而加重心肌缺血,另外,ES过度表达引起内皮再生能力减弱、内皮细胞凋亡增加及新内膜形成增加。本研究发现,高水平的血清ES与CHD合并T2DM病人的冠状动脉钙化、狭窄程度及病变血管数量均呈明显相关关系。随着CACS、冠状动脉狭窄程度及阻塞血管数量的增加,血清ES水平亦升高。虽然对于总CHD病人来说,ROC确定ES预测明显钙化有一定的价值(预测的灵敏度为62.9%,特异度为75.6%),但logistic回归分析显示,血清ES水平仅为预测CHD合并T2DM病人冠状动脉钙化及冠状动脉阻塞的独立危险因素。以上结果说明ES可能与T2DM病人的冠状动脉硬化过程密切相关。虽然目前ES诱导冠状动脉钙化的机制尚不明确,但是研究发现较高水平的ES与CHD病人瓣膜钙化密切相关,而ES在瓣膜钙化的过程中的发病机制与动脉粥样硬化明显相似[22]。血清ES水平及动脉粥样硬化相关钙化有关,其中可能的直接机制与ES本身由各种蛋白酶水解切割胶原蛋白XⅧ有关。例如基质金属蛋白酶,在起始和促进动脉粥样硬化过程中均发挥了作用[23-24]。此外,升高的金属蛋白酶、循环组织蛋白酶与弹性蛋白酶等蛋白酶均与T2DM相关[25-27]

      目前对心血管疾病发展中ES作用的认识不断变化,将血清ES作为心血管损伤和预后生物标志物的研宄仍然有限。本研究发现血清ES水平与CHD合并T2DM病人的冠状动脉钙化风险、严重程度及进展均相关。提示血清ES或许可成为提示T2DM病人冠状动脉钙化及冠状动脉硬化进展的血清学指标之一。而ES发挥作用的具体环节、信号通路目前仍不清楚,有待进一步研究。

参考文献 (27)

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