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UQCRC1在结直肠癌组织中的表达及其与血清CEA的相关性

娄诗涵 汪强武 郑海伦

引用本文:
Citation:

UQCRC1在结直肠癌组织中的表达及其与血清CEA的相关性

    作者简介: 娄诗涵(1996-), 女, 硕士研究生
    通讯作者: 汪强武, wqwyouxiang@163.com
  • 基金项目:

    安徽省自然科学基金资助项目 1808085MH240

  • 中图分类号: R735.3

Expression of UQCRC1 in colorectal cancer tissue and its correlation with serum CEA

    Corresponding author: WANG Qiang-wu, wqwyouxiang@163.com ;
  • CLC number: R735.3

  • 摘要: 目的探讨结直肠癌组织中泛醌-细胞色素c还原酶复合物核心蛋白1(UQCRC1)的表达及其与血清癌胚抗原(CEA)的相关性。方法收集52例结直肠癌组织蜡块及37例癌旁组织蜡块,采用免疫组化SP法检测UQCRC1的表达水平,分析其表达与结直肠癌临床病理特征以及血清CEA值的相关性。结果UQCRC1在癌组织中表达下调率为30.8%,在癌旁正常组织中表达下调率为10.8%,两者差异有统计学意义(χ2=4.94,P < 0.05)。且其表达与结直肠癌淋巴结转移有关,伴有淋巴结转移的病人阴性表达率(45.5%)高于不伴有淋巴有转移的病人(20.0%),两者差异有统计学意义(P < 0.05);癌组织中UQCRC1表达与术前血清CEA水平呈负相关(r=-0.300,P < 0.05)。结论UQCRC1在结直肠癌中的表达下调在肿瘤发生、发展中发挥重要作用,联合血清CEA可为结直肠癌的病情评估提供理论依据。
  • 图 1  UQCRCI在不同组织中的免疫组织化学SP染色

    表 1  CRC组织中UQCRC1的表达与临床及病理参数的关系[n; 百分率(%)]

    临床病理参数 n UQCRC1 χ2 P
    低表达 高表达
    性别
      男
      女
    28
    24
    7(25.0)
    9(37.5)
    21(75.0)
    15(62.5)
    0.95 >0.05
    年龄/岁
      ≤60
      >60
    27
    25
    10(37.0)
    6(24.0)
    17(63.0)
    19(76.0)
    1.04 >0.05
    肿瘤大小/cm
      ≤5
      >5
    27
    25
    9(33.3)
    7(28.0)
    18(66.7)
    18(72.0)
    0.17 >0.05
    分化程度
      低分化
      中+高分化
    16
    36
    3(18.8)
    13(36.1)
    13(81.3)
    23(63.9)
    0.86* >0.05
    临床分期
      Ⅰ+Ⅱ
      Ⅲ+Ⅳ
    24
    28
    5(20.8)
    11(39.3)
    19(79.2)
    17(60.7)
    2.07 >0.05
    淋巴结转移
      是
      否
    22
    30
    10(45.5)
    6(20.0)
    12(54.5)
    24(80.0)
    3.86 < 0.05
        *示校正χ2
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    表 2  CRC中UQCRC1、CEA表达的相关性(n)

    UQCRC1表达 n CEA表达 r P
    阳性 阴性
    阴性
    阳性
    16
    36
    10
    11
    6
    25
    -0.300 < 0.05
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-11-12
  • 录用日期:  2021-03-05
  • 刊出日期:  2021-04-15

UQCRC1在结直肠癌组织中的表达及其与血清CEA的相关性

    通讯作者: 汪强武, wqwyouxiang@163.com
    作者简介: 娄诗涵(1996-), 女, 硕士研究生
  • 蚌埠医学院第一附属医院 消化内科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  安徽省自然科学基金资助项目 1808085MH240

摘要: 目的探讨结直肠癌组织中泛醌-细胞色素c还原酶复合物核心蛋白1(UQCRC1)的表达及其与血清癌胚抗原(CEA)的相关性。方法收集52例结直肠癌组织蜡块及37例癌旁组织蜡块,采用免疫组化SP法检测UQCRC1的表达水平,分析其表达与结直肠癌临床病理特征以及血清CEA值的相关性。结果UQCRC1在癌组织中表达下调率为30.8%,在癌旁正常组织中表达下调率为10.8%,两者差异有统计学意义(χ2=4.94,P < 0.05)。且其表达与结直肠癌淋巴结转移有关,伴有淋巴结转移的病人阴性表达率(45.5%)高于不伴有淋巴有转移的病人(20.0%),两者差异有统计学意义(P < 0.05);癌组织中UQCRC1表达与术前血清CEA水平呈负相关(r=-0.300,P < 0.05)。结论UQCRC1在结直肠癌中的表达下调在肿瘤发生、发展中发挥重要作用,联合血清CEA可为结直肠癌的病情评估提供理论依据。

English Abstract

  • 结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全世界常见的消化道恶性肿瘤之一。相关研究数据表明,近几年我国CRC的发病率和死亡率均保持上升趋势[1]。早期肿瘤病人可通过手术切除获得良好预后,其5年生存率可超过90%。然而多数CRC确诊时已为中晚期,无法达到理想的治疗效果,5年生存率不到10%[2]。CRC中常常有代谢失常的表现[3]。泛醌-细胞色素c还原酶复合物核心蛋白1(ubiquinol cytochrome c reductase core protein 1,UQCRC1)是线粒体复合体Ⅲ的重要结构亚基之一,参与组成线粒体氧化呼吸链,对维持正常线粒体功能和细胞代谢有着基础性作用[4]。国内外大量研究表明,UQCRC1在人类肿瘤中存在表达失调[5]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是目前应用最广泛的肿瘤标志物之一,经常用于肠癌的检测中。但因其特异性与敏感性欠佳,常与其他肿瘤标志物联合使用[6]。本研究通过检测CRC根治术后的组织标本中UQCRC1的表达,分析其和血清CEA的相关性,初步探讨UQCRC1在结肠癌发生、发展过程中的作用及意义。

    • 随机选取2017-2018年蚌埠医学院第一附属医院初诊CRC手术切除得到的组织标本52例,并收集所选病例术前血清CEA值。其中男28例,女24例,年龄20~80岁。肿瘤大小:≤5 cm者27例,>5 cm者25例;组织学分型:腺癌49例,黏液癌3例;组织学分级:中分化及高分化共36例,低分化16例;TMN分期:Ⅰ期2例,Ⅱ期22例,Ⅲ期20例,Ⅳ期8例;并从其中选取37例临近癌旁组织作对照分析。纳入标准:所有病人均已完善相关检查(肠镜活检、临床病理切片等)确诊为原发性CRC,且为初诊;术前未接受化疗、放疗、靶向及其他特殊抗肿瘤治疗;所有病人均已在术前完善血清学CEA检测。排除标准:合并其他系统肿瘤;合并急慢性严重炎症、自身免疫性病;临床资料不全者。诊断及分期标准:参照《中国CRC诊疗规范(2017年版)》[7]中提到的诊断标准及TNM分期、组织学分级等。

    • 本研究已通过本院伦理委员会批准。抗体UQCRC1购自美国Abcam有限公司(产品编号ab125882),免疫组织化学采用SP法染色。按照试剂盒说明书进行染色程序,主要步骤包括:石蜡切片二甲苯脱蜡,梯度乙醇脱水;自来水、蒸馏水各冲洗3遍;高压抗原修复2 min;过氧化物酶阻断10~15 min;蒸馏水冲洗3遍,PBS冲洗;加一抗温箱孵育1 h,PBS冲洗3遍;滴加二抗,温箱孵育30 min,PBS冲洗3遍;滴加DAB显色3~5 min,自来水冲洗;苏木精复染,水洗返蓝;常规脱水透明,中性树胶固定封片。

    • 以细胞质出现棕黄色颗粒为阳性。显微镜下观察免疫组织化学染色结果,每张切片由本院2名病理科医生采用下述方法评定[8]:标志物根据显色深浅得到染色强度:0分(阴性)、1分(弱)、2分(中)、3分(强);根据阳性染色区域相对于整个癌区百分比得到染色程度: < 5%为0分、5%~25%为1分、>25%~50%为2分、>50%~75%为3分、>75%为4分。其结果为两项得分乘积:最终得分≤2分为阴性,最终得分≥3分为阳性。血清CEA值参考值范围为0~5 ng/mL, ≥5 ng/mL即为阳性。

    • 采用χ2检验、Spearman等级相关性分析。

    • UQCRC1主要表达于细胞质(见图 1)。本次研究结果显示,52例癌组织中有16例(30.8%)UQCRC1低表达;37例癌旁正常组织中UQCRC1呈低表达的有4例(10.8%),在α < 0.05的水准上,两者差异具有统计学意义(χ2=4.94,P < 0.05)。Spearman等级相关性分析结果提示UQCRC1的表达与组织性质显著相关(r=-0.236, P < 0.05)。CRC病人术前血清CEA阳性率为40.4%(21/52)。

      图  1  UQCRCI在不同组织中的免疫组织化学SP染色

    • CRC组织中UQCRC1的表达与淋巴结转移情况有关(P < 0.05),在病人不同性别、年龄、肿瘤大小、分化程度、临床分期上的表达差异均无统计学意义(P>0.05) (见表 1)。

      临床病理参数 n UQCRC1 χ2 P
      低表达 高表达
      性别
        男
        女
      28
      24
      7(25.0)
      9(37.5)
      21(75.0)
      15(62.5)
      0.95 >0.05
      年龄/岁
        ≤60
        >60
      27
      25
      10(37.0)
      6(24.0)
      17(63.0)
      19(76.0)
      1.04 >0.05
      肿瘤大小/cm
        ≤5
        >5
      27
      25
      9(33.3)
      7(28.0)
      18(66.7)
      18(72.0)
      0.17 >0.05
      分化程度
        低分化
        中+高分化
      16
      36
      3(18.8)
      13(36.1)
      13(81.3)
      23(63.9)
      0.86* >0.05
      临床分期
        Ⅰ+Ⅱ
        Ⅲ+Ⅳ
      24
      28
      5(20.8)
      11(39.3)
      19(79.2)
      17(60.7)
      2.07 >0.05
      淋巴结转移
        是
        否
      22
      30
      10(45.5)
      6(20.0)
      12(54.5)
      24(80.0)
      3.86 < 0.05
          *示校正χ2

      表 1  CRC组织中UQCRC1的表达与临床及病理参数的关系[n; 百分率(%)]

    • 52例结肠癌组织中,UQCRC1表达阴性同时CEA表达阳性者占62.5%(10/16)。运用Spearman等级相关分析得知,在α < 0.05的检验水准上,CRC病人癌组织中UQCRC1表达水平与术前血清CEA值呈显著负相关(r=-0.300)(P < 0.05)(见表 2)。

      UQCRC1表达 n CEA表达 r P
      阳性 阴性
      阴性
      阳性
      16
      36
      10
      11
      6
      25
      -0.300 < 0.05

      表 2  CRC中UQCRC1、CEA表达的相关性(n)

    • CRC是全世界绝大多数国家的一个健康问题。据报道,全世界每年有超过100万人罹患CRC,遗传和环境因素是CRC发生的重要条件[9]。在我国,CRC发病率逐年上升,且随着一些危险因素如人口老龄化、不良饮食习惯等蔓延,其死亡率也处于明显的上升趋势[10],居民生命健康受到严重威胁。尽早诊断和判断癌变组织恶性程度对提高CRC病人的生存质量至关重要。

      UQCRC1是一种核DNA编码蛋白,是参与合成线粒体呼吸链复合体Ⅲ的11个重要亚基之一。UQCRC1在胚胎存活和发育中起着关键作用,SHAN等[11]的实验发现敲除杂合子小鼠中的UQCRC1导致胚胎致死。而关于UQCRC1的表达与恶性肿瘤中的关系,KULAWIEC等[12]发现74%的乳腺癌病人UQCRC1阳性,仅34%的卵巢腺癌病人UQCRC1表达。后陆续有关于其在食管癌、胰腺导管腺癌中上调,在贲门癌、胃癌中表达下调的报道[13-14]。从目前考虑的机制上看,不可忽视的是UQCRC1表达与线粒体的关系。研究[11]证实UQCRC1对维持酵母中复合体Ⅲ的完整性至关重要。有关实验[15-16]显示,上皮来源的细胞和小鼠精母细胞中UQCRC1的缺失可导致线粒体功能障碍。YI等[17]的研究指出,UQCRC1有助于在心肌损伤期间维持H9c2细胞的线粒体功能。根据这些证据可推测,UQCRC1的异常表达可影响到人类线粒体功能正常状态的维持。正常线粒体功能中断会导致多种人类疾病的发生,其中就包括肿瘤的发生[18]。近年来,线粒体出现在癌症研究中的次数大大增多。线粒体可调节生物代谢,是癌细胞代谢变化的关键调节物[19]。目前线粒体功能障碍在多种癌症的转移进展中皆有报道发现[20],如结肠癌、前列腺癌、胃癌等。线粒体障碍常产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS),促进DNA损伤和遗传不稳定性[21]。ROS是线粒体呼吸链产生的主要来源于复合体Ⅲ的具有损伤作用的副产物[22],ROS失衡是线粒体功能障碍主要机制之一,其在癌症的发生、发展和生存表型中皆发挥重要作用[19, 23-24]。SHAN等[11]实验还发现,UQCRC1缺乏致使小鼠线粒体膜电位和ATP产量下降,而ROS产量增加,可能原因在于UQCRC1的缺乏导致复合物Ⅲ活性的降低。

      本实验研究结果显示,UQCRC1在癌组织中的表达下调率(30.8%)高于癌旁正常组织(10.8%),差异有统计学意义(P < 0.05)。UQCRC1参与组成线粒体氧化呼吸链,推测在结直肠细胞中UQCRC1的下调表达使细胞中的线粒体出现功能障碍,细胞能量代谢发生改变,进而导致肿瘤的发生发展。进一步分析该蛋白表达水平与肿瘤的大小、分化程度、临床分期以及淋巴结转移的关系,发现CRC组织中UQCRC1的下调表达与肿瘤淋巴结转移有关,进一步提示UQCRC1的存在与CRC侵袭有着密切联系。LI等[25]通过研究证实UQCRC1表达下调与血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)表达升高之间存在正向相关关系,提出UQCRC1的下调可诱导VEGF-C的表达进而促进淋巴转移。这一考虑基于有关VEGF-C通过诱导淋巴管的生成促使淋巴结转移事件发生的相关报道[26]

      CEA是一种高分子糖蛋白,在人类的结肠、胃、汗腺等组织器官中存在。CEA在细胞的聚集、黏附、凋亡等过程中发挥作用,其与肿瘤的恶性程度密切相关。CEA增高可发生在多种恶性肿瘤中如胃肠道癌、乳腺癌、胰腺癌等,其中以结肠癌显著[27-28]。研究[29]显示CEA在CRC病人中的阳性率在40%~50%之间。此次研究结果显示,CRC病人术前CEA阳性率为40.4%,UQCRC1表达与血清CEA表达存在负相关性。这种负向关系考虑原因为:在结肠细胞中UQCRC1的表达下调或缺失,使得细胞线粒体失去正常功能,细胞代谢环境改变使得组织器官更易受到损伤,从而导致肠道细胞癌变。随着CRC的发生,CEA含量增多,充分发挥了其在肿瘤细胞免疫逃避及细胞聚集、黏附中的重要作用,使肿瘤细胞更易向周围组织器官扩散和转移[30],进一步促进了癌症的发展,使得UQCRC1的表达进一步下调。CEA作为标志物在肿瘤的检测中应用广泛,但因独立检测缺乏特异性,增加指标可使阳性可信度增加。本实验结果显示,CRC组织中UQCRC1表达阴性者其血清CEA阳性率明显高于UQCRC1表达阳性者,表明联合两种指标检测有助于评估结直肠肿瘤的状态。

      综上所述,CRC中UQCRC1的表达下调与CRC的发生发展有密切关系,联合UQCRC1和CEA两个指标检测可为CRC的诊治及病情评估提供一定理论依据。

参考文献 (30)

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