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骨桥蛋白、环氧化酶-2在宫颈癌组织中的表达及其与化疗敏感性的相关性

杨勇波 向平

引用本文:
Citation:

骨桥蛋白、环氧化酶-2在宫颈癌组织中的表达及其与化疗敏感性的相关性

    作者简介: 杨勇波(1981-), 男, 主治医师
    通讯作者: 向平, fifty50@qq.com
  • 中图分类号: R737.33

Expression of osteopontin and cyclooxygenase-2 in cervical cancer tissues, and their correlation with chemotherapy sensitivity

    Corresponding author: XIANG Ping, fifty50@qq.com
  • CLC number: R737.33

  • 摘要: 目的观察骨桥蛋白(OPN)、环氧合酶-2(COX-2)在宫颈癌组织中的表达,并分析两者与化疗敏感性的相关性。方法157例行新辅助化疗(NACT)治疗宫颈癌病人,根据相关肿瘤疗效评价标准分为化疗敏感组(112例)和化疗不敏感组(45例)。采用RT-PCR、Western blotting法检测2组病人NACT治疗前后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平,分析治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与血管形成指数(VI)、血流指数(FI)、血管血流指数(VFI)等超声相关参数的关系,采用logistic回归法对影响宫颈癌病人化疗敏感性的多因素进行分析。结果化疗不敏感组治疗前OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平明显高于化疗敏感组(P < 0.01),化疗不敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平未出现明显改变(P>0.05),而化疗敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平明显降低(P < 0.01);治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与VI、FI均呈正相关性关系(P < 0.05),而与VFI无明显相关性关系(P>0.05);化疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平及VI、FI为影响化疗敏感性的独立危险因素(P < 0.05)。结论宫颈癌组织中OPN、COX-2 mRNA和蛋白均呈高表达状态,且两者与化疗敏感性之间存在密切的联系。
  • 图 1  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2蛋白表达(Western blotting法)

    表 1  2组病人一般临床资料的比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 病灶直径/cm 病理类型 分期
    鳞状细胞癌 腺癌 腺鳞癌 ⅡB ⅢA ⅢB
    化疗敏感组 112 45.1±8.2 4.2±0.5 80 30 12 34 37 41
    化疗不敏感组 45 43.9±7.7 4.4±0.6 30 10 5 14 15 16
    t 0.84 1.93 0.14* 0.02*
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
        *示χ2
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    表 2  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2蛋白表达水平比较(x±s)

    分组 n OPN蛋白 COX-2蛋白
    治疗前
      化疗敏感组 112 0.732±0.112 1.153±0.187
      化疗不敏感组 45 1.103±0.178 1.638±0.205
        t 12.99 14.29
        P < 0.01 < 0.01
    治疗后
      化疗敏感组 112 0.329±0.063** 0.443±0.097**
      化疗不敏感组 45 1.027±0.151 1.577±0.183
        t 29.98 39.40
        P < 0.01 < 0.01
        组内配对t检验:**P < 0.01
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    表 3  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平比较(x±s)

    分组 n OPN mRNA COX-2 mRNA
    治疗前
      化疗敏感组 112 0.551±0.067 0.594±0.093
      化疗不敏感组 45 0.694±0.123 0.784±0.141
        t 7.37 8.34
        P < 0.01 < 0.01
    治疗后
      化疗敏感组 112 0.240±0.042** 0.257±0.064**
      化疗不敏感组 45 0.656±0.105 0.733±0.116
        t 25.76 25.98
        P < 0.01 < 0.01
        组内配对t检验:**P < 0.01
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    表 4  治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与超声相关参数的关系(r)

    指标 VI FI VFI
    OPN mRNA 0.481* 0.524* 0.221
    COX-2 mRNA 0.571* 0.587* 0.235
        注:*P < 0.05
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    表 5  影响宫颈癌病人化疗敏感性的logistic多因素分析

    影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI
    OPN mRNA 0.547 0.312 1.60 < 0.05 1.573(1.038~2.129)
    COX-2 mRNA 0.587 0.407 1.89 < 0.05 1.601(1.105~2.238)
    VI 0.605 0.427 0.98 < 0.05 1.875(1.289~2.463)
    FI 0.802 0.453 2.13 < 0.05 2.083(1.657~2.564)
    VFI 1.062 0.531 3.73 >0.05 2.812(2.162~3.603)
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-09-26
  • 录用日期:  2020-02-03
  • 刊出日期:  2021-04-15

骨桥蛋白、环氧化酶-2在宫颈癌组织中的表达及其与化疗敏感性的相关性

    通讯作者: 向平, fifty50@qq.com
    作者简介: 杨勇波(1981-), 男, 主治医师
  • 1. 重庆市开州区人民医院 肿瘤科, 405400
  • 2. 重庆市开州区中医院 妇产科, 405400

摘要: 目的观察骨桥蛋白(OPN)、环氧合酶-2(COX-2)在宫颈癌组织中的表达,并分析两者与化疗敏感性的相关性。方法157例行新辅助化疗(NACT)治疗宫颈癌病人,根据相关肿瘤疗效评价标准分为化疗敏感组(112例)和化疗不敏感组(45例)。采用RT-PCR、Western blotting法检测2组病人NACT治疗前后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平,分析治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与血管形成指数(VI)、血流指数(FI)、血管血流指数(VFI)等超声相关参数的关系,采用logistic回归法对影响宫颈癌病人化疗敏感性的多因素进行分析。结果化疗不敏感组治疗前OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平明显高于化疗敏感组(P < 0.01),化疗不敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平未出现明显改变(P>0.05),而化疗敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平明显降低(P < 0.01);治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与VI、FI均呈正相关性关系(P < 0.05),而与VFI无明显相关性关系(P>0.05);化疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平及VI、FI为影响化疗敏感性的独立危险因素(P < 0.05)。结论宫颈癌组织中OPN、COX-2 mRNA和蛋白均呈高表达状态,且两者与化疗敏感性之间存在密切的联系。

English Abstract

  • 宫颈癌是一种发生率较高的妇科恶性肿瘤疾病[1],新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)则是在实施外科手术切除或放疗前进行的适当疗程化疗,可明显提高后续外科手术切除或放疗的治疗效果[2]。虽然NACT治疗宫颈癌病人疗效显著,但病人死亡率仍较高,分析原因可能与部分病人化疗敏感性差有一定关系[3]。因此在宫颈癌病人实施NACT治疗前应准确筛查出这部分病人,有助于医务人员制定个体化的治疗方案,但目前尚缺乏有效的预测性指标[4]。骨桥蛋白(osteopontin, OPN)是一种机体内广泛存在的糖蛋白分子,在细胞早期免疫应答反应、恶性肿瘤细胞远处转移等起着关键性作用。有研究[5]发现,OPN表达与肺癌、恶性胶质瘤周围组织侵袭、远处转移现象及放化疗敏感性之间存在密切的联系,OPN表达水平较高的病人出现放化疗抵抗现象的概率更高。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)则是一种限速酶,其具有促进肿瘤新生血管组织形成、调控细胞增殖凋亡现象、增强肿瘤细胞侵袭和迁移等多种生物学功能,在肿瘤发生及周围组织侵袭、远处脏器组织转移过程中起着关键性作用[6-7]。目前OPN、COX-2与宫颈癌化疗敏感性的相关性研究较少,因此本研究拟观察OPN、COX-2在宫颈癌肿瘤病灶组织中的表达水平,并分析两者与NACT化疗敏感性的相关性关系。

    • 选择本院肿瘤科2017年2月至2019年2月住院期间行NACT治疗的157例宫颈癌病人作为研究对象,根据相关肿瘤疗效评价标准分为化疗敏感组(112例)和化疗不敏感组(45例),2组病人临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1),具有可比性。本课题已获得医院伦理委员会审核及批准。

      分组 n 年龄/岁 病灶直径/cm 病理类型 分期
      鳞状细胞癌 腺癌 腺鳞癌 ⅡB ⅢA ⅢB
      化疗敏感组 112 45.1±8.2 4.2±0.5 80 30 12 34 37 41
      化疗不敏感组 45 43.9±7.7 4.4±0.6 30 10 5 14 15 16
      t 0.84 1.93 0.14* 0.02*
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
          *示χ2

      表 1  2组病人一般临床资料的比较(x±s)

    • 纳入标准:(1)病人入院前未实施外科手术切除或放化疗治疗;(2)所有病人实施NACT治疗前经病理组织检查均已确诊为宫颈癌;(3)病人治疗前已知晓研究内容,并签署自愿参加研究的同意书。排除标准:(1)合并心肝肾等重要脏器功能障碍而无法实施NACT治疗的病人;(2)合并有血液、神经等其他系统,或者其他脏器组织恶性肿瘤疾病的病人。

    • 所有病人入院后均实施相同的NACT治疗方案(紫杉醇+顺铂,全身静脉滴注化疗),紫杉醇药物治疗剂量为135 mg/m2,顺铂药物治疗剂量为60 mg/m2,2组病人均治疗2个周期,每个治疗周期间隔时间为3周,治疗期间对出现的各种化疗药物不良反应予以对症支持治疗,密切监测病人的生命体征变化。

    • 根据相关肿瘤疗效评价标准对病人的化疗敏感性予以评估[8],疗效分为完全缓解(CR):肿瘤病灶组织完全消失,而且淋巴结直径明显减小,且减少幅度≤10 mm;部分缓解(PR):肿瘤病灶组织最长径之和减少≥30%;疾病进展(PD):肿瘤病灶组织最长径之和增大≥20%,而且肿瘤病灶组织须绝对增大>5 mm,或者出现一个以上新肿瘤病灶组织;病情稳定(SD):肿瘤病灶组织最长径之和减少 < 30%,或者肿瘤病灶组织最长径之和增大 < 20%。CR和PR病人归为化疗敏感组,PD和SD病人归为化疗不敏感组。

    • 分别在2组病人NACT治疗前及治疗结束后3周采用宫颈活检钳各取200 mg肿瘤病灶组织。

    • 采用Western blotting法检测2组病人NACT治疗前后OPN、COX-2蛋白表达水平,将100 mg宫颈癌肿瘤病灶组织置于1 mL RIPA裂解液中,提取总蛋白并计算蛋白浓度。在99 ℃温度条件下煮沸作用10 min变性蛋白,SDS-PAGE凝胶电泳后转入PVDF膜后,使用5%浓度的脱脂奶封闭液封闭处理1 h,稀释一抗4 ℃温度条件下孵育过夜作用,采用TBST溶液清洗处理PVDF膜3次,每次5 min,然后二抗室温条件下孵育处理2 h,采用TBST液清洗处理PVDF膜3次,每次5 min,ECL法显影处理后采用相应软件系统分析目的条带的灰度,以GAPDH为内参蛋白予以比对。

    • 所有病人NACT治疗前后肿瘤病灶组织采用Trizol试剂盒提取总RNA,并逆转录生成cDNA,采用RT-PCR法检测OPN、COX-2 mRNA表达水平,COX-2上游引物为:5′-AGT GAG CGT CAG GAG CA-3′,下游引物为:5′-GTG GGA ACA GCA AGG AT-3′,长度为187 bp,OPN上游引物为:5′-ATG CTA CAG ACG AGG ACA TCA C-3′,下游引物为:5′-CTC ATC ATT GGC TTT CCG CTT A-3′,长度为212 bp,β-actin上游引物为:5′-GGG CTG CTT TTA ACT CTG GTA A-3′,下游引物为:5′-GCT CCT GGA AGA TGG TGA TGG G-3′,长度为180 bp,均由上海生工生物工程股份有限公司合成。RT-PCR反应体系为:SYBR Green Ⅰ qPCR Master Mix 12.5 μL,上下游引物各1 μL,cDNA模板2.5 μL,ddH2O 8 μL,总体积为25 μL。RT-PCR反应程序为:95 ℃10 min,95 ℃ 15 s,48 ℃ 30 s,72 ℃ 30 s,共40个循环。整个RT-PCR反应结束后采集相关数据,计算OPN、COX-2 mRNA的相对表达量。

    • 采用三维彩色多普勒超声检测2组病人NACT治疗前后血管形成指数(vascularization index, VI)、血流指数(flow index, FI)、血管血流指数(vascularization flow index, VFI)等相关参数。

    • 采用t(或t′)检验、Spearman相关分析和logistic回归法分析。

    • 化疗不敏感组治疗前OPN、COX-2蛋白表达水平明显高于化疗敏感组(P < 0.01),化疗不敏感组治疗后OPN、COX-2蛋白表达水平未出现明显改变(P>0.05),而化疗敏感组治疗后OPN、COX-2蛋白表达水平明显降低(P < 0.01)(见表 2图 1)。

      分组 n OPN蛋白 COX-2蛋白
      治疗前
        化疗敏感组 112 0.732±0.112 1.153±0.187
        化疗不敏感组 45 1.103±0.178 1.638±0.205
          t 12.99 14.29
          P < 0.01 < 0.01
      治疗后
        化疗敏感组 112 0.329±0.063** 0.443±0.097**
        化疗不敏感组 45 1.027±0.151 1.577±0.183
          t 29.98 39.40
          P < 0.01 < 0.01
          组内配对t检验:**P < 0.01

      表 2  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2蛋白表达水平比较(x±s)

      图  1  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2蛋白表达(Western blotting法)

    • 化疗不敏感组治疗前OPN、COX-2 mRNA表达水平明显高于化疗敏感组(P < 0.01),化疗不敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA表达水平未出现明显改变(P>0.05),而化疗敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA表达水平明显降低(P < 0.01)(见表 3)。

      分组 n OPN mRNA COX-2 mRNA
      治疗前
        化疗敏感组 112 0.551±0.067 0.594±0.093
        化疗不敏感组 45 0.694±0.123 0.784±0.141
          t 7.37 8.34
          P < 0.01 < 0.01
      治疗后
        化疗敏感组 112 0.240±0.042** 0.257±0.064**
        化疗不敏感组 45 0.656±0.105 0.733±0.116
          t 25.76 25.98
          P < 0.01 < 0.01
          组内配对t检验:**P < 0.01

      表 3  2组病人治疗前后宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平比较(x±s)

    • 治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与VI、FI均呈正相关性关系(P < 0.05),而与VFI无明显相关性关系(P>0.05)(见表 4)。

      指标 VI FI VFI
      OPN mRNA 0.481* 0.524* 0.221
      COX-2 mRNA 0.571* 0.587* 0.235
          注:*P < 0.05

      表 4  治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与超声相关参数的关系(r)

    • 以化疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平及超声相关参数为自变量,以化疗敏感性为因变量进行logistic多因素分析,结果显示:化疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平及VI、FI为化疗敏感性的独立危险因素(P < 0.05)(见表 5)。

      影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI
      OPN mRNA 0.547 0.312 1.60 < 0.05 1.573(1.038~2.129)
      COX-2 mRNA 0.587 0.407 1.89 < 0.05 1.601(1.105~2.238)
      VI 0.605 0.427 0.98 < 0.05 1.875(1.289~2.463)
      FI 0.802 0.453 2.13 < 0.05 2.083(1.657~2.564)
      VFI 1.062 0.531 3.73 >0.05 2.812(2.162~3.603)

      表 5  影响宫颈癌病人化疗敏感性的logistic多因素分析

    • NACT的治疗有效率可超过70%, 但仍有部分宫颈癌病人对NACT不敏感,不但对后续治疗时机造成明显的延误,而且还可耗费过多的医疗资源,明显增加病人的经济负担,故准确评估病人对NACT的化疗敏感性显得极为关键[9]。目前医务人员多采用妇科常规检查、影像学检查等对宫颈癌病人NACT治疗效果予以评估,但准确性易受到较多因素的影响,从而导致误诊、漏诊情况发生[10]。由于肿瘤相关标志物与恶性肿瘤疾病发生发展及预后之间存着密切的联系,不但可用来评估宫颈癌病人NACT的治疗效果,还可通过实验室检测治疗前后表达水平变化而预测宫颈癌病人NACT的化疗敏感性[11]

      OPN是一种分泌型糖蛋白,其具有较多生物学功能作用,在促进肿瘤细胞周围组织浸润、远处脏器组织转移等方面起着关键性作用[12]。有研究[13]发现,卵巢癌及交界性卵巢肿瘤病人病灶组织中的OPN表达水平明显高于正常卵巢组织及良性卵巢组织。还有研究[14-15]证实,OPN可明显增强宫颈癌细胞的周围组织侵袭能力,且在宫颈癌组织表达水平明显升高,同时OPN表达水平与恶性肿瘤细胞的含氧量及放化疗敏感性之间存在密切的联系。COX-2是一种机体内花生四烯酸合成和释放前列腺素过程中的重要限速酶,一般情况下多数脏器组织呈低水平表达,但在炎症感染反应、肿瘤疾病发生等因素刺激下可短期内明显升高[16]。COX-2具有调控细胞增殖凋亡,诱导肿瘤新生血管组织形成,介导细胞之间黏附作用,促进肿瘤细胞免疫逃逸等多种生物学功能,从而在增强肿瘤细胞周围组织浸润、远处脏器组织转移等方面起着关键性作用[17]。有研究[18-19]发现,COX-2表达水平升高可通过多种途径明显增强宫颈癌细胞的侵袭能力,使得恶性肿瘤细胞可顺利穿透脉管屏障系统,导致肿瘤病灶组织出现直接局部浸润现象及远处脏器组织的转移,并且与宫颈癌病人预后有着密切的联系。因此推测OPN、COX-2可作为临床预测宫颈癌病人NACT化疗敏感性的实验室指标。本研究显示,化疗敏感组治疗后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平较治疗前明显降低(P < 0.05),提示NACT方案中的化疗药物可有效抑制化疗敏感组病人宫颈癌组织中OPN、COX-2 mRNA和蛋白的表达,而化疗不敏感组治疗前后OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05),提示NACT方案中的化疗药物无法有效抑制化疗不敏感组病人宫颈癌组织中的OPN、COX-2 mRNA和蛋白的表达。同时本研究还比较了2组病人治疗前OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平,结果发现化疗不敏感组治疗前OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平明显高于化疗敏感组(P < 0.05),提示NACT治疗前检测OPN、COX-2 mRNA和蛋白表达水平有助于医务人员预测宫颈癌病人的化疗敏感性。

      本研究进一步探讨发现,治疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平与VI、FI等呈正相关性关系(P < 0.05),而与VFI无明显相关性关系(P>0.05),影响宫颈癌病人化疗敏感性的logistic多因素分析结果显示,化疗前宫颈癌组织OPN、COX-2 mRNA表达水平及VI、FI为化疗敏感性的独立危险因素,提示宫颈癌组织中的OPN、COX-2表达水平与化疗敏感性之间存在密切的联系,可用于宫颈癌病人NACT治疗前化疗敏感性的预测,在临床应用中具有较高的价值。

参考文献 (19)

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