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心房颤动(AF)是常见的快速性心律失常。AF容易与心力衰竭、冠心病等多种疾病共同存在，导致病人生活质量下降，并发包括卒中、充血性心脏衰竭、后期认知障碍等的风险[1]。几十年来，抗心律失常药物治疗一直是AF的主要治疗方法，但有限的疗效加上需长期服药等缺点，导致了其他维持窦性心律的策略的发展。射频消融是近年来治疗AF的新型手段，但导管消融通过改变心房及肺静脉基质而改变AF发作的行为, 却不能永久消除AF。
AF病人的生活质量随疾病的进展呈现逐年降低趋势[2]。如何管理及预测AF病人预期生存风险，区分AF病人中远期不良事件的高风险人群，成为临床治疗的重点之一。AF病人心肌有炎症细胞浸润，血浆炎症因子水平升高，说明炎症反应参与AF的发生[3]。C反应蛋白(CRP)是经肝脏代谢的一种急性炎症指标，CRP与AF的发生、复发及AF持续性等存在相关性[4]。但现有文献缺少关于CRP与AF远期不良事件之间的相关性的报道。本次研究将探讨CRP与AF病人远期不良事件的关系，以此来识别AF病人中的远期高风险人群，加强AF病人管理。现作报道。
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选取2015年1月至2018年7月于我院就诊的门诊或住院AF病人，根据病人对治疗方案的选择，分成射频消融组和药物治疗组，对2组病人进行回顾性分析研究。排除随访期间未发生终点事件失访病人7例，最终本研究共纳入196例，其中射频消融组89例，男64例，女25例，年龄(57.06±10.74)岁；药物治疗组107例，男73例，女34例，年龄(58.10±8.67)岁。2组病人于我院就诊后，分别进行1、3、6、12、18个月的电话随访或门诊随访。
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纳入标准：病人治疗前均根据12导联心电图或24 h动态心电图确诊为AF病人，且年龄为18~75岁，心脏彩超提示心房直径 < 50 mm，自愿参加本次实验。排除标准：均排除严重风湿性心脏病AF、甲状腺功能亢进心脏病AF等继发性AF，严重肝肾功能不全、恶性肿瘤，不能耐受口服抗凝药物，合并严重疾病不能耐受手术，病人有机体感染或慢性炎症性疾病影响指标判读，严重身心健康等疾病的病人。
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射频消融病人术前均经>3周的口服抗凝药治疗，并且入院后完善食管超声和/或肺静脉+心房CTA排除心房血栓形成；病人入院后术前3 d均行低分子肝素抗凝治疗，维持抗凝度；并于术前完善血常规、生化常规等术前检查。药物治疗组根据病人CHADS2-VASc评分，考虑是否给予华法林或新型直接口服抗凝药物抗凝治疗，并根据病人凝血功能、肝肾功能定期给予调整口服抗凝药物剂量，另根据病人个体情况给予抗合理的心律失常药物控制病人AF心律，根据病人随访结果定期调整药物。所有病人治疗前均完善血常规、生化常规、凝血功能等实验检查。
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终点事件：对所有病人进行电话随访与门诊随访，主要随访终点事件为缺血性脑卒中、主要出血事件(BARC出血[5]评估定义的标准3或5级出血)、全因死亡(包括因心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、心律失常、心源性休克、意外死亡等)；血清学指标：记录2组病人治疗前生化常规、血常规等结果，记录并计算病人中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、血小板数/淋巴细胞(PLR)、尿酸、D二聚体、低密度脂蛋白、CRP数值，利用软件评估各项指标预测远期不良事件的价值。
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采用t检验、χ2检验、COX回归分析，采用Kaplan-Meier绘制终点事件曲线。
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2组病人基础病史、实验室相关检查结果等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 年龄>65岁 高血压 心力衰竭 糖尿病 冠心病 年龄/岁 中性粒细胞/(×109/L) 射频消融组 89 64 21 36 6 6 10 57.06±10.74 3.74±1.67 药物治疗组 107 73 39 47 15 17 22 58.10±8.67 4.13±1.21 t — 0.31* 3.78* 0.24* 2.69* 3.82* 2.59* 0.76 3.78 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n 淋巴细胞/(×109/L) 血小板/(×109/L) 尿酸/(μmol/L) 低密度脂蛋白/(mmol/L) D二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) 射频消融组 89 2.06±0.82 204.89±54.98 320.06±97.83 2.58±1.21 0.46±1.08 3.56±5.28 药物治疗组 107 1.94±0.54 205.21±55.70 310.60±104.09 2.40±1.19 0.54±0.69 4.51±5.34 t — 1.14 0.04 0.65 1.08 3.82 1.25 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 表 1 2组病人基本病史信息(x±s)
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2组病人18个月随访结果显示，缺血性脑卒中、主要出血事件、全因死亡、所有终点事件中，射频消融组事件发生率均低于药物治疗组，但2组差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n 脑卒中 主要出血 全因死亡 所有终点事件 射频消融组 89 3(3.37) 3(3.37) 4(4.49) 9(10.11) 药物治疗组 107 6(5.61) 7(6.54) 7(5.61) 17(15.89) χ2 — 0.16 1.05 0.13 1.05 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 2 2组病人治疗后主要终点事件结果比较[n; 百分率(%)]
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从AF病人D二聚体、CRP、尿酸、NLR、PLR、脂蛋白a、低密度脂蛋白方面，应用单因素COX回归分析，对纳入的所有病人及射频消融病人治疗后长期不良事件影响因素进行预测分析，在所有病人中尿酸、PLR、低密度脂蛋白、D二聚体无预测价值(P>0.05)；CRP、NLR有预测价值(P < 0.05)；在射频消融治疗组D二聚体、PLR、低密度脂蛋白无预测价值(P>0.05)，而CRP、尿酸、NLR有预测价值(P < 0.05)(见表 3)。
变量 所有病人 射频消融 B P 95%CI B P 95%CI D二聚体 0.153 >0.05 0.872~1.556 -0.483 >0.05 0.123~3.099 CRP 0.128 < 0.05 1.096~1.179 0.050 < 0.05 1.147~1.397 尿酸 0.002 >0.05 0.999~1.006 0.004 >0.05 0.998~1.010 NLR 0.236 < 0.05 1.120~1.431 0.259 < 0.05 1.112~1.510 PLR 0.004 >0.05 0.988~1.011 0.007 >0.05 1.001~1.014 低密度脂蛋白 -0.214 >0.05 0.542~1.202 -0.180 >0.05 0.437~1.596 表 3 2组病人治疗后所有终点事件单因素COX回归分析
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结果显示，在纳入的所有病人及射频消融组病人中，CRP均表现出预测价值，是远期终点事件预测的独立影响因素(P < 0.01)(见表 4)。
变量 所有病人 射频消融 B P 95%CI B P 95%CI CRP 0.123 < 0.01 1.088~1.175 0.304 < 0.01 1.137~1.617 NLR 0.058 >0.05 0.957~1.238 -0.012 >0.05 0.525~1.949 PLR — — — -0.005 >0.05 0.975~1.016 表 4 2组病人治疗后所有终点事件多因素COX回归分析
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采用ROC曲线评价CRP预测所有病人远期不良事件的价值，得到血清CRP水平最佳截断值为6.4 mg/L[AUC=0.793(95%CI：0.679~0.907)]。根据ROC曲线最佳截断值，将所有病人及射频消融组病人分为CRP≥6.4 mg/L组和CRP < 6.4 mg/L组。在所有AF病人中血清CRP≥6.4 mg/L的共有35例，其中共14例发生终点事件，发生时间为377.5(252.8, 469.8)d；CRP < 6.4 mg/L组发生终点事件共12例，事件为404.0(383.3, 476.8)d，2组之间Z值为0.900，P值为0.368；射频消融组中血清CRP≥6.4 mg/L的共有12例，其中共5例随访期间发生终点事件，发生时间为466(301.5, 489.5)d；CRP < 6.4 mg/L组共4例发生终点事件，发生时间为444.5(404.0, 510.5)d, 2组之间Z值为0.245，P值为0.806。虽然CRP 2组发生终点事件的时间无明显差异，但≥6.4 mg/L组的发生终点事件的人数明显高于 < 6.4 mg/L。
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AF是临床常见的心律失常之一，在中国AF患病率占全国总人口的0.65%, 总共约1 000万人口[1]。AF较正常病人而言，具有高脑卒中、高致残率、高死亡率等风险[6]。本次实验结果显示AF射频消融治疗在缺血性脑卒中、主要出血事件、全因死亡事件发生率总体少于药物治疗组，但两者之间未见明显差异，射频消融组远期的终点事件风险小于药物治疗组。同时我们通过COX回归分析还发现CRP可作为AF药物与射频消融治疗的远期不良事件的有效预测因子，有利于对不同风险人群进行长期监测与评估。
近年来研究支持导管消融治疗在维持窦性心律和改善生活质量等方面优于抗心律失常药物治疗，但关于射频消融治疗与药物治疗对AF远期不良事件的影响研究结果不一[7]。DOCHERTY等[8]对AF伴心力衰竭病人研究，结果显示射频消融组主要终点事件优于药物治疗组；但PACKER等[9]研究发现射频消融与药物治疗AF，2组之间主要终点事件无明显差异；本次研究结果与PACKER等[9]研究大致相同；本次研究射频消融组病人远期终点事件发生的平均时间为428.89 d，而药物治疗组病人平均时间为364.35 d，提示射频消融治疗虽然不能减少终点事件的发生概率，但可以延缓AF病人远期不良事件的发生时间。
内质网应激反应、体内活性氧等炎症发应可通过影响心肌细胞钠离子通道、钙离子通道等导致AF病人心肌细胞电重构，进而在AF发生及病情进展中发挥作用[10]。SUN等[5]证实CRP可通过HL-1细胞中的TLR4 /NF-κB/TGF-β途径促进AF炎症反应，CPR不仅在AF导致炎症反应，同时在AF病人中也可促进炎症反应的发生。临床中CRP被证实可作为肿瘤、骨折等病人长期不良事件的预测因子[11-12]，另外高水平的CRP可作为预测AF心房血栓的发生因素[13]。本次研究根据COX回归分析显示CRP可作为AF与射频消融治疗的远期不良事件的有效预测因子。同时根据ROC曲线所得最佳截断点划分的2组病人中，CRP≥6.4 mg/L组中发生终点事件的时间早于CRP < 6.4 mg/L组，2组发生终点事件的人数差异有统计学意义。说明远期不良事件的发生概率与血清中CRP的浓度呈正相关，血清中CRP的浓度在一定程度上可作为AF病人远期不良事件发生的独立因素及预测因子。
在我国因AF导致的直接或间接的经济损失约25亿元人民币，与糖尿病相似[14]。近年来随着国内外建立AF的综合管理措施，显示AF综合管理可降低6%的心血管死亡或住院的累积发生率[15]。因此临床上快速发现AF，区分AF病人中远期不良事件的高风险人群，对预防治疗及减少经济损失意义重大。本次实验显示CRP可作为AF病人远期不良事件的发生独立预测因素，根据病人血清CRP水平可以较好地识别AF病人中的高风险人群，便于加强AF病人长期临床管理与长期监测，有利于对AF高风险人群的把控与识别。
综上所述，CRP可作为AF病人及AF射频消融术后长期不良事件独立因素及预测因子，同时也对AF病人远期不良事件发生时间有一定的预测价值。但本次研究纳入病例及随访时间有限，尚需更多的临床实验研究进一步证实。
心房颤动射频消融治疗的临床疗效及C反应蛋白对远期不良事件的预测价值
Clinical efficacy of radiofrequency ablation in the treatment of atrial fibrillation and the predictive value of C reactive protein for long-term adverse events
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摘要:
目的对比射频消融手术与口服药物治疗心房颤动（AF）远期不良事件发生率，进一步分析C反应蛋白（CRP）对AF病人远期不良事件的预测价值。 方法选取蚌埠医学院第一附属医院门诊或住院AF病人，其中行射频消融治疗89例，口服药物治疗107例，对2组病人进行约18个月的长期随访，评估2组病人长期脑卒中、出血事件、全因死亡的发生情况；同时根据病人入院前相关指标评估各项指标，应用COX回归分析预测远期不良事件的风险因子，评估CRP是否为AF远期不良事件的预测因子。 结果AF射频消融治疗远期脑卒中、出血事件、全因死亡及所有事件均少于药物治疗组，且射频消融组发生不良事件的时间慢于药物治疗，但2组差异无统计学意义（P>0.05）；CRP是AF病人远期不良事件的独立预测因子，血清CRP≥6.4 mg/L与AF远期不良事件发生率有关。 结论CRP水平可作为AF病人远期不良事件的预测因子，且可凭借CRP水平筛选出AF病人高风险人群。 Abstract:ObjectiveTo compare the incidence rate of long-term adverse events between radiofrequency ablation and oral drug therapy for atrial fibrillation(AF), and further analyze the predictive value of C reactive protein(CRP) in long-term adverse events of AF patients. MethodsThe patients with AF in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College were selected, 89 patients were treated with catheter ablation, and 107 patients were treated with oral medication.Two groups were followed up for 18 months, and the incidence rate of chronic stroke, bleeding events and all-cause death in two groups were evaluated.The indicators in two groups were evaluated according to the pre-admission related indicators.The Cox regression analysis was used to predict the risk factors of long-term adverse events, and whether CRP for a predictor of AF long-term adverse events was evaluated. ResultsThe long-term stroke, bleeding events, all-cause death and all events in the patients treated with radiofrequency ablation were less than those in the patients treated with drug.The adverse events time in the radiofrequency ablation group was little compared with in the drug therapy group, but the difference of which was not statistically significant(P>0.05).The CRP was an independent predictor of long-term adverse events in AF patients, and the serum CRP ≥ 6.4 mL/L was associated with the incidence rate of long-term adverse events in AF patients. ConclusionsThe CRP level can be used as a predictor of long-term adverse events, and the high-risk population of patients with AF can be screened using CRP level. -
Key words:
- atrial fibrillation /
- radiofrequency ablation /
- C reactive protein
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表 1 2组病人基本病史信息(x±s)
分组 n 男 年龄>65岁 高血压 心力衰竭 糖尿病 冠心病 年龄/岁 中性粒细胞/(×109/L) 射频消融组 89 64 21 36 6 6 10 57.06±10.74 3.74±1.67 药物治疗组 107 73 39 47 15 17 22 58.10±8.67 4.13±1.21 t — 0.31* 3.78* 0.24* 2.69* 3.82* 2.59* 0.76 3.78 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n 淋巴细胞/(×109/L) 血小板/(×109/L) 尿酸/(μmol/L) 低密度脂蛋白/(mmol/L) D二聚体/(mg/L) CRP/(mg/L) 射频消融组 89 2.06±0.82 204.89±54.98 320.06±97.83 2.58±1.21 0.46±1.08 3.56±5.28 药物治疗组 107 1.94±0.54 205.21±55.70 310.60±104.09 2.40±1.19 0.54±0.69 4.51±5.34 t — 1.14 0.04 0.65 1.08 3.82 1.25 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 2组病人治疗后主要终点事件结果比较[n; 百分率(%)]
分组 n 脑卒中 主要出血 全因死亡 所有终点事件 射频消融组 89 3(3.37) 3(3.37) 4(4.49) 9(10.11) 药物治疗组 107 6(5.61) 7(6.54) 7(5.61) 17(15.89) χ2 — 0.16 1.05 0.13 1.05 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 3 2组病人治疗后所有终点事件单因素COX回归分析
变量 所有病人 射频消融 B P 95%CI B P 95%CI D二聚体 0.153 >0.05 0.872~1.556 -0.483 >0.05 0.123~3.099 CRP 0.128 < 0.05 1.096~1.179 0.050 < 0.05 1.147~1.397 尿酸 0.002 >0.05 0.999~1.006 0.004 >0.05 0.998~1.010 NLR 0.236 < 0.05 1.120~1.431 0.259 < 0.05 1.112~1.510 PLR 0.004 >0.05 0.988~1.011 0.007 >0.05 1.001~1.014 低密度脂蛋白 -0.214 >0.05 0.542~1.202 -0.180 >0.05 0.437~1.596
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表 4 2组病人治疗后所有终点事件多因素COX回归分析
变量 所有病人 射频消融 B P 95%CI B P 95%CI CRP 0.123 < 0.01 1.088~1.175 0.304 < 0.01 1.137~1.617 NLR 0.058 >0.05 0.957~1.238 -0.012 >0.05 0.525~1.949 PLR — — — -0.005 >0.05 0.975~1.016
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