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乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是亚洲肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的首要病因,而乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的病人患HCC的风险显著增加[1]。2019年慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)防治指南中指出,对于部分适合的病人尽可能追求临床治愈目标,既停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善[2]。核苷(酸)类似物(NAs)治疗后获得病毒学应答的病人,再序贯或联合干扰素治疗,更容易达到临床治愈这一目标[3];HBeAg清除且HBsAg<1 500 IU/mL的病人接受聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)序贯治疗有较高的HBsAg清除机会[4-5],提示HBsAg低水平是追求临床治愈目标的优势人群。本研究通过对NAs治疗后达到HBsAg<1 500 IU/mL的CHB病人联合Peg-IFNα-2b治疗方案行疗效分析,分析联合治疗与NAs单药治疗在HBsAg清除方面的差异。现作报道。
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最终分析共纳入53例病人,联合组26例,NAs组29例。联合组2例因不良反应严重而退出治疗,未纳入最终分析。2组病人基线特征及丙氨酸氨基转移酶(ALT)差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1),均具有可比性。
分组 n HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L) 阳性 阴性 <50 ≥50 NAs组 29 660.6(372.6, 1 002.5) 7 22 26 3 22(17.5, 34) 联合组 24 550.2(254.8, 905.7) 9 15 19 3 27.5(19, 42) χ2 — 1.573 1.11 0.46 0.00 1.151* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示uc值 表 1 2组基线特征比较[n;M(IQR)]
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48周疗程结束,联合组HBsAg清除率为33.3%(8/24),明显高于NAs组(0.0%),差异有统计学意义(P<0.01),HBsAg转换率2组差异无统计学意义(P>0.05)。联合组有44.4%病人获得HBeAg转换(4/9),高于NAs单药治疗组,但样本量过小,未进行统计分析。
分组 n HBsAg清除 HBsAg转换 NAs组 29 0(0.0) 0(0.0) 联合组 24 8(33.3) 3(12.5) P — < 0.01* >0.05* *示Fisher′s确切概率法 表 2 2组疗程结束疗效对比[n;百分率(%)]
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联合组病人在12、24、36、48周HBsAg水平及48周末HBsAg下降绝对值均低于NAs组,差异均有统计学意义(P<0.01),但24周末联合组HBsAg下降绝对值2组差异无统计学意义(P>0.05);48周末,联合组有8例应答,16例无应答;动态分析HBsAg水平,应答组12周、24周、36周HBsAg水平低于无应答组,差异有统计学意义(P<0.05~P<0.01),但2组48周时HBsAg水平及HBsAg下降的绝对值差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 基线 12周 24周 36周 48周 24周下降绝对值 48周下降绝对值 NAs组 29 660.6(372.7, 1 002.5) 625.2(286.2, 1 105.5) 617.1(329.9, 1 031.8) 570.1(266.6, 980.1) 525.3(16.1, 874.6) 38.5(-12.8, 199.5) 72.6(-9.2, 303.8) 联合组 24 550.2(254.6, 905.7) 165.4(2.7, 723.0) 42.6(0.2, 513.4) 12.2(0.0, 400.0) 1.4(0.0, 166.3) 264.1(89.0, 497.5) 318.0(109.0, 499.6) uc — 1.57 2.70 3.11 3.25 2.70 0.50 2.13 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 <0.01 应答组 8 197.2(40.1, 570.4) 1.7(0.2, 8.1) 0.1(0.3, 13.0) 0.00(0.0, 0.2) 0.0(0.0, 0.0) 197.1(-40.0, 569.3) 197.2(40.1, 570.4) 未应答组 16 550.2(346.4, 881.0) 324.9(106.7, 1 010.0) 209.9(11.4, 1 005.0) 211.7(5.3, 89.0) 43.6(1.0, 10.2) 268.2(117.6, 497.5) 361.0(182.4, 499.6) uc — 2.57 3.00 3.19 3.45 0.90 0.50 0.90 P — < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 3 HBsAg水平比较[M(IQR); IU/mL]
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ALT波动为治疗过程中ALT水平较入组时升高超过1倍正常值上限。联合组及NAs组基线ALT水平无明显差异,治疗过程中联合组ALT波动率为50.0%,明显高于NAs组ALT波动率(7.1%)(χ2=6.13,P<0.05)。比较应答组与无应答组ALT变化情况,结果提示基线ALT异常的病人应答率明显高于ALT水平正常的病人(80% vs 21%,χ2=6.92,P<0.05)。
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48周后只有联合组病人存在应答,应答组与未应答组在性别、年龄、基线、HBV DNA、HBeAg水平方面的差异无统计学意义(P>0.05),应答组HBsAg水平低于未应答组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表 4)。进一步分析基线HBsAg水平对HBsAg清除的影响,以联合组病人基线HBsAg水平绘制受试者工作特征曲线,基线HBsAg水平对联合Peg-IFNα-2b治疗后HBsAg清除具有预测价值,曲线下面积0.828,截断值为327 IU/mL,敏感度为75%,特异度为87.5%。
分组 n 年龄 男 女 HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L) 阳性 阴性 <50 ≥50 应答组 8 42.5(40.5, 44.8) 8(100.0%) 0(0.00%) 197.2(40.1, 570.4) 1(12.50%) 7(87.50%) 7(87.50%) 1(12.50%) 54(26, 73) 未应答组 16 42(23.5, 44.0) 12(75%) 4(25%) 550.2(346.4, 881.0) 7(43.75%) 9(56.25%) 14(87.50%) 2(12.50%) 23(16, 31) uc — 0.59 — 2.21 — — 1.82 P — >0.05 >0.05* < 0.05 >0.05* >0.05* >0.05 *示Fisher′s确切概率法 表 4 应答组与未应答基线特征比较[n;M(IQR)]
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所有病人48周疗程结束后继续随访,有12例随访时间不足24周。1例获得HBsAg清除的病人在停药13周时出现HBsAg复阳,但未出现病毒学突破。随访过程中联合组有2例病人分别于治疗结束第13周、15周出现病毒学突破。
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联合组有2例病人因无法耐受不良反应退出治疗,24例完成48周疗程病人中有4例病人因骨髓抑制而暂时停用Peg-IFNα-2b(16.7%),其他常见的不良反应有:骨髓抑制包括白细胞降低10例、中性粒细胞降低11例、血小板降低10例,流感样症候群、发热各19例,乏力、皮疹各3例;治疗过程中因血常规异常而暂时停针4例,因出现严重不良反应而退出治疗2例。NAs组因缺乏检测指标无法得知是否存在骨髓抑制,治疗期间未报告其他不良反应。治疗期间所有不良反应均随停药、调整药物剂量和对症治疗而消失,无死亡病例出现。
HBsAg < 1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎病人联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的疗效观察
Clinical observation of the combined treatment with pegylated interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B patients with HBsAg < 1 500 IU/mL
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摘要:
目的将核苷(酸)类似物(NAs)治疗后达到乙型肝炎表面抗原(HBsAg)<1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎(CHB)病人,联合聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)治疗,分析联合治疗与NAs单药治疗HBsAg清除的差异。 方法将55例NAs治疗后达到HBsAg<1 500 IU/mL的病人分为联合治疗组(NAs+Peg-IFNα-2b)和NAs治疗组(继续原NAs治疗计划),疗程48周,观察HBsAg清除率及影响HBsAg清除的相关因素。 结果治疗48周末,联合组HBsAg清除率显著高于NAs组(P<0.01);HBsAg水平随用药时间逐渐降低,联合组降低幅度高于NAs组(P<0.05)。基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程完成时HBsAg的清除有预测作用(P<0.05),AUC为0.828,cut-off值为327 IU/mL,敏感度为75.0%,特异度为87.5%;基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常病人HBsAg清除率明显高于ALT水平正常的病人(P<0.01)。 结论对于接受NAs治疗达到血清HBsAg低水平的病人联合Peg-IFNα-2b治疗可以提高HBsAg清除率,基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程结束时HBsAg的清除有预测作用,基线ALT水平高于正常水平上限更容易实现HBsAg清除。 Abstract:ObjectiveTo compare the differences of HBsAg clearance between pegylated interferon α-2b(Peg-IFNα-2b) combinated with nucleoside(acid) analogue(NAs) therapy and NAs monotherapy in chronic hepatitis B(CHB) patients with HBsAg<1 500 IU/mL after treatment with NAs. MethodsAmong 55 patients with HBsAg<1 500 IU/mL after NAs treatment, the patients treated with NAs combined with Peg-IFNα-2b, and patients treated with NAs were divided into the combination treatment group and NAs treatment group, respectively, and two groups were treated for 48 weeks.The HBsAg clearance rate and related factors influencing the clearance rate of HBsAg in two groups were observed. ResultsAfter 48 weeks of treatment, the HBsAg clearance rate in combination treatment group was significantly higher than that in NAs treatment group(P<0.01).The HBsAg levels in two groups gradually decreased with the increasing of medication time, and the reduction in combination treatment group was higher than that in NAs treatment group(P<0.05).The baseline HBsAg<327 IU/mL has a predictive effect on the clearance of HBsAg at the end of the 48-week treatment course(P<0.05).The AUC, cut-off value, sensitivity and specificity were 0.828, 327 IU/mL, 75.0% and 87.5%, respectively.The HBsAg clearance rate of patients with abnormal baseline alanine aminotransferase(ALT) was significantly higher than patients with normal ALT(P<0.01). ConclusionsThe treatment of NAs combined with Peg-IFNα-2b in pateints with low serum level of HBsAg can improve the HBsAg clearance rate.The baseline HBsAg<327 IU/mL has a predictive effect on the clearance of HBsAg at the end of 48 weeks treatment, and the HBsAg clearance is more likely to be achieved with baseline ALT levels above the upper normal limit. -
Key words:
- hepatitis B /
- pegylated interferon /
- nucleoside/nucleotide analogues /
- antiviral therapy
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表 1 2组基线特征比较[n;M(IQR)]
分组 n HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L) 阳性 阴性 <50 ≥50 NAs组 29 660.6(372.6, 1 002.5) 7 22 26 3 22(17.5, 34) 联合组 24 550.2(254.8, 905.7) 9 15 19 3 27.5(19, 42) χ2 — 1.573 1.11 0.46 0.00 1.151* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示uc值 表 2 2组疗程结束疗效对比[n;百分率(%)]
分组 n HBsAg清除 HBsAg转换 NAs组 29 0(0.0) 0(0.0) 联合组 24 8(33.3) 3(12.5) P — < 0.01* >0.05* *示Fisher′s确切概率法 表 3 HBsAg水平比较[M(IQR); IU/mL]
分组 n 基线 12周 24周 36周 48周 24周下降绝对值 48周下降绝对值 NAs组 29 660.6(372.7, 1 002.5) 625.2(286.2, 1 105.5) 617.1(329.9, 1 031.8) 570.1(266.6, 980.1) 525.3(16.1, 874.6) 38.5(-12.8, 199.5) 72.6(-9.2, 303.8) 联合组 24 550.2(254.6, 905.7) 165.4(2.7, 723.0) 42.6(0.2, 513.4) 12.2(0.0, 400.0) 1.4(0.0, 166.3) 264.1(89.0, 497.5) 318.0(109.0, 499.6) uc — 1.57 2.70 3.11 3.25 2.70 0.50 2.13 P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 <0.01 应答组 8 197.2(40.1, 570.4) 1.7(0.2, 8.1) 0.1(0.3, 13.0) 0.00(0.0, 0.2) 0.0(0.0, 0.0) 197.1(-40.0, 569.3) 197.2(40.1, 570.4) 未应答组 16 550.2(346.4, 881.0) 324.9(106.7, 1 010.0) 209.9(11.4, 1 005.0) 211.7(5.3, 89.0) 43.6(1.0, 10.2) 268.2(117.6, 497.5) 361.0(182.4, 499.6) uc — 2.57 3.00 3.19 3.45 0.90 0.50 0.90 P — < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 4 应答组与未应答基线特征比较[n;M(IQR)]
分组 n 年龄 男 女 HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L) 阳性 阴性 <50 ≥50 应答组 8 42.5(40.5, 44.8) 8(100.0%) 0(0.00%) 197.2(40.1, 570.4) 1(12.50%) 7(87.50%) 7(87.50%) 1(12.50%) 54(26, 73) 未应答组 16 42(23.5, 44.0) 12(75%) 4(25%) 550.2(346.4, 881.0) 7(43.75%) 9(56.25%) 14(87.50%) 2(12.50%) 23(16, 31) uc — 0.59 — 2.21 — — 1.82 P — >0.05 >0.05* < 0.05 >0.05* >0.05* >0.05 *示Fisher′s确切概率法 -
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