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HBsAg < 1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎病人联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的疗效观察

崔甫朦 赵守松

引用本文:
Citation:

HBsAg < 1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎病人联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的疗效观察

    作者简介: 崔甫朦(1994-), 女, 硕士研究生
    通讯作者: 赵守松, 1260345655@qq.com
  • 中图分类号: R512.62

Clinical observation of the combined treatment with pegylated interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B patients with HBsAg < 1 500 IU/mL

    Corresponding author: ZHAO Shou-song, 1260345655@qq.com
  • CLC number: R512.62

  • 摘要: 目的将核苷(酸)类似物(NAs)治疗后达到乙型肝炎表面抗原(HBsAg)<1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎(CHB)病人,联合聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)治疗,分析联合治疗与NAs单药治疗HBsAg清除的差异。方法将55例NAs治疗后达到HBsAg<1 500 IU/mL的病人分为联合治疗组(NAs+Peg-IFNα-2b)和NAs治疗组(继续原NAs治疗计划),疗程48周,观察HBsAg清除率及影响HBsAg清除的相关因素。结果治疗48周末,联合组HBsAg清除率显著高于NAs组(P<0.01);HBsAg水平随用药时间逐渐降低,联合组降低幅度高于NAs组(P<0.05)。基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程完成时HBsAg的清除有预测作用(P<0.05),AUC为0.828,cut-off值为327 IU/mL,敏感度为75.0%,特异度为87.5%;基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常病人HBsAg清除率明显高于ALT水平正常的病人(P<0.01)。结论对于接受NAs治疗达到血清HBsAg低水平的病人联合Peg-IFNα-2b治疗可以提高HBsAg清除率,基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程结束时HBsAg的清除有预测作用,基线ALT水平高于正常水平上限更容易实现HBsAg清除。
  • 表 1  2组基线特征比较[n;M(IQR)]

    分组 n HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L)
    阳性 阴性 <50 ≥50
    NAs组 29 660.6(372.6, 1 002.5) 7 22 26 3 22(17.5, 34)
    联合组 24 550.2(254.8, 905.7) 9 15 19 3 27.5(19, 42)
    χ2 1.573 1.11 0.46 0.00 1.151*
    P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    *示uc
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    表 2  2组疗程结束疗效对比[n;百分率(%)]

    分组 n HBsAg清除 HBsAg转换
    NAs组 29 0(0.0) 0(0.0)
    联合组 24 8(33.3) 3(12.5)
    P < 0.01* >0.05*
    *示Fisher′s确切概率法
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    表 3  HBsAg水平比较[M(IQR); IU/mL]

    分组 n 基线 12周 24周 36周 48周 24周下降绝对值 48周下降绝对值
    NAs组 29 660.6(372.7, 1 002.5) 625.2(286.2, 1 105.5) 617.1(329.9, 1 031.8) 570.1(266.6, 980.1) 525.3(16.1, 874.6) 38.5(-12.8, 199.5) 72.6(-9.2, 303.8)
    联合组 24 550.2(254.6, 905.7) 165.4(2.7, 723.0) 42.6(0.2, 513.4) 12.2(0.0, 400.0) 1.4(0.0, 166.3) 264.1(89.0, 497.5) 318.0(109.0, 499.6)
    uc 1.57 2.70 3.11 3.25 2.70 0.50 2.13
    P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 <0.01
    应答组 8 197.2(40.1, 570.4) 1.7(0.2, 8.1) 0.1(0.3, 13.0) 0.00(0.0, 0.2) 0.0(0.0, 0.0) 197.1(-40.0, 569.3) 197.2(40.1, 570.4)
    未应答组 16 550.2(346.4, 881.0) 324.9(106.7, 1 010.0) 209.9(11.4, 1 005.0) 211.7(5.3, 89.0) 43.6(1.0, 10.2) 268.2(117.6, 497.5) 361.0(182.4, 499.6)
    uc 2.57 3.00 3.19 3.45 0.90 0.50 0.90
    P < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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    表 4  应答组与未应答基线特征比较[n;M(IQR)]

    分组 n 年龄 HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L)
    阳性 阴性 <50 ≥50
    应答组 8 42.5(40.5, 44.8) 8(100.0%) 0(0.00%) 197.2(40.1, 570.4) 1(12.50%) 7(87.50%) 7(87.50%) 1(12.50%) 54(26, 73)
    未应答组 16 42(23.5, 44.0) 12(75%) 4(25%) 550.2(346.4, 881.0) 7(43.75%) 9(56.25%) 14(87.50%) 2(12.50%) 23(16, 31)
    uc 0.59 2.21 1.82
    P >0.05 >0.05* < 0.05 >0.05* >0.05* >0.05
    *示Fisher′s确切概率法
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-07-30
  • 录用日期:  2021-04-03
  • 刊出日期:  2021-06-15

HBsAg < 1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎病人联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的疗效观察

    通讯作者: 赵守松, 1260345655@qq.com
    作者简介: 崔甫朦(1994-), 女, 硕士研究生
  • 蚌埠医学院第一附属医院 感染病科, 安徽 蚌埠 233004

摘要: 目的将核苷(酸)类似物(NAs)治疗后达到乙型肝炎表面抗原(HBsAg)<1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎(CHB)病人,联合聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)治疗,分析联合治疗与NAs单药治疗HBsAg清除的差异。方法将55例NAs治疗后达到HBsAg<1 500 IU/mL的病人分为联合治疗组(NAs+Peg-IFNα-2b)和NAs治疗组(继续原NAs治疗计划),疗程48周,观察HBsAg清除率及影响HBsAg清除的相关因素。结果治疗48周末,联合组HBsAg清除率显著高于NAs组(P<0.01);HBsAg水平随用药时间逐渐降低,联合组降低幅度高于NAs组(P<0.05)。基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程完成时HBsAg的清除有预测作用(P<0.05),AUC为0.828,cut-off值为327 IU/mL,敏感度为75.0%,特异度为87.5%;基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常病人HBsAg清除率明显高于ALT水平正常的病人(P<0.01)。结论对于接受NAs治疗达到血清HBsAg低水平的病人联合Peg-IFNα-2b治疗可以提高HBsAg清除率,基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程结束时HBsAg的清除有预测作用,基线ALT水平高于正常水平上限更容易实现HBsAg清除。

English Abstract

  • 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是亚洲肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的首要病因,而乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的病人患HCC的风险显著增加[1]。2019年慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)防治指南中指出,对于部分适合的病人尽可能追求临床治愈目标,既停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善[2]。核苷(酸)类似物(NAs)治疗后获得病毒学应答的病人,再序贯或联合干扰素治疗,更容易达到临床治愈这一目标[3];HBeAg清除且HBsAg<1 500 IU/mL的病人接受聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)序贯治疗有较高的HBsAg清除机会[4-5],提示HBsAg低水平是追求临床治愈目标的优势人群。本研究通过对NAs治疗后达到HBsAg<1 500 IU/mL的CHB病人联合Peg-IFNα-2b治疗方案行疗效分析,分析联合治疗与NAs单药治疗在HBsAg清除方面的差异。现作报道。

    • 选择2018年1月至2019年3月就诊于我院肝病科门诊的CHB病人。纳入标准:(1)符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中慢性HBV感染标准,且HBsAg<1 500 IU/mL;(2)目前正在应用NAs药物,应用时间>6个月。排除标准:(1)同时合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或自身免疫性肝病, HIV感染等疾病;(2)有干扰素应用禁忌证或干扰素过敏者。

    • 符合纳入标准的病人了解治疗方案后,随机分为NAs联合Peg-IFNα-2b(厦门特宝生物工程股份有限公司,每支180 μg)治疗组26例和NAs治疗组29例。疗程48周,联合组方案为NAs+Peg-IFNα-2b(180 μg,皮下注射,1次/周),NAs组方案为继续病人原NAs治疗计划。根据血常规情况调整Peg-IFNα-2b剂量,治疗期间病人出现以下临床事件则提前终止Peg-IFNα-2b治疗:(1)死亡;(2)出现肝功能衰竭或肝硬化失代偿等Peg-IFNα-2b治疗禁忌证;(3)严重药物不良反应。

    • 分别于治疗前,治疗12、24、36、48周检测病人血常规、肝功能、CHB血清学指标(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb)。检测方法:使用BECKMAN COULTER AU5800型全自动生化分析仪检测肝功能;使用罗氏E411型全自动电化学发光免疫分析仪进行CHB血清学指标检测;使用安普利Anadas9850型全自动核酸检测分析系统进行病毒学指标检测。

    • 根据48周治疗结束时病人检测指标定义应答,应答组:HBV DNA低于检测上限(<50 IU/mL),HBsAg消失(<0.05 IU/mL),HBeAg血清学转换(<1.0 COI);无应答组:HBsAg未清除(≥0.05 IU/mL)。病毒学突破:HBV DNA在治疗过程中比最低值升高超过1 lg IU/mL。

    • 采用Mann-Whitneu U检验、χ2检验和Fisher′s确切概率法。

    • 最终分析共纳入53例病人,联合组26例,NAs组29例。联合组2例因不良反应严重而退出治疗,未纳入最终分析。2组病人基线特征及丙氨酸氨基转移酶(ALT)差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1),均具有可比性。

      分组 n HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L)
      阳性 阴性 <50 ≥50
      NAs组 29 660.6(372.6, 1 002.5) 7 22 26 3 22(17.5, 34)
      联合组 24 550.2(254.8, 905.7) 9 15 19 3 27.5(19, 42)
      χ2 1.573 1.11 0.46 0.00 1.151*
      P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      *示uc

      表 1  2组基线特征比较[n;M(IQR)]

    • 48周疗程结束,联合组HBsAg清除率为33.3%(8/24),明显高于NAs组(0.0%),差异有统计学意义(P<0.01),HBsAg转换率2组差异无统计学意义(P>0.05)。联合组有44.4%病人获得HBeAg转换(4/9),高于NAs单药治疗组,但样本量过小,未进行统计分析。

      分组 n HBsAg清除 HBsAg转换
      NAs组 29 0(0.0) 0(0.0)
      联合组 24 8(33.3) 3(12.5)
      P < 0.01* >0.05*
      *示Fisher′s确切概率法

      表 2  2组疗程结束疗效对比[n;百分率(%)]

    • 联合组病人在12、24、36、48周HBsAg水平及48周末HBsAg下降绝对值均低于NAs组,差异均有统计学意义(P<0.01),但24周末联合组HBsAg下降绝对值2组差异无统计学意义(P>0.05);48周末,联合组有8例应答,16例无应答;动态分析HBsAg水平,应答组12周、24周、36周HBsAg水平低于无应答组,差异有统计学意义(P<0.05~P<0.01),但2组48周时HBsAg水平及HBsAg下降的绝对值差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。

      分组 n 基线 12周 24周 36周 48周 24周下降绝对值 48周下降绝对值
      NAs组 29 660.6(372.7, 1 002.5) 625.2(286.2, 1 105.5) 617.1(329.9, 1 031.8) 570.1(266.6, 980.1) 525.3(16.1, 874.6) 38.5(-12.8, 199.5) 72.6(-9.2, 303.8)
      联合组 24 550.2(254.6, 905.7) 165.4(2.7, 723.0) 42.6(0.2, 513.4) 12.2(0.0, 400.0) 1.4(0.0, 166.3) 264.1(89.0, 497.5) 318.0(109.0, 499.6)
      uc 1.57 2.70 3.11 3.25 2.70 0.50 2.13
      P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 <0.01
      应答组 8 197.2(40.1, 570.4) 1.7(0.2, 8.1) 0.1(0.3, 13.0) 0.00(0.0, 0.2) 0.0(0.0, 0.0) 197.1(-40.0, 569.3) 197.2(40.1, 570.4)
      未应答组 16 550.2(346.4, 881.0) 324.9(106.7, 1 010.0) 209.9(11.4, 1 005.0) 211.7(5.3, 89.0) 43.6(1.0, 10.2) 268.2(117.6, 497.5) 361.0(182.4, 499.6)
      uc 2.57 3.00 3.19 3.45 0.90 0.50 0.90
      P < 0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05

      表 3  HBsAg水平比较[M(IQR); IU/mL]

    • ALT波动为治疗过程中ALT水平较入组时升高超过1倍正常值上限。联合组及NAs组基线ALT水平无明显差异,治疗过程中联合组ALT波动率为50.0%,明显高于NAs组ALT波动率(7.1%)(χ2=6.13,P<0.05)。比较应答组与无应答组ALT变化情况,结果提示基线ALT异常的病人应答率明显高于ALT水平正常的病人(80% vs 21%,χ2=6.92,P<0.05)。

    • 48周后只有联合组病人存在应答,应答组与未应答组在性别、年龄、基线、HBV DNA、HBeAg水平方面的差异无统计学意义(P>0.05),应答组HBsAg水平低于未应答组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表 4)。进一步分析基线HBsAg水平对HBsAg清除的影响,以联合组病人基线HBsAg水平绘制受试者工作特征曲线,基线HBsAg水平对联合Peg-IFNα-2b治疗后HBsAg清除具有预测价值,曲线下面积0.828,截断值为327 IU/mL,敏感度为75%,特异度为87.5%。

      分组 n 年龄 HBsAg/ (IU/mL) HBeAg HBV DNA/(IU/mL) ALT/(U/L)
      阳性 阴性 <50 ≥50
      应答组 8 42.5(40.5, 44.8) 8(100.0%) 0(0.00%) 197.2(40.1, 570.4) 1(12.50%) 7(87.50%) 7(87.50%) 1(12.50%) 54(26, 73)
      未应答组 16 42(23.5, 44.0) 12(75%) 4(25%) 550.2(346.4, 881.0) 7(43.75%) 9(56.25%) 14(87.50%) 2(12.50%) 23(16, 31)
      uc 0.59 2.21 1.82
      P >0.05 >0.05* < 0.05 >0.05* >0.05* >0.05
      *示Fisher′s确切概率法

      表 4  应答组与未应答基线特征比较[n;M(IQR)]

    • 所有病人48周疗程结束后继续随访,有12例随访时间不足24周。1例获得HBsAg清除的病人在停药13周时出现HBsAg复阳,但未出现病毒学突破。随访过程中联合组有2例病人分别于治疗结束第13周、15周出现病毒学突破。

    • 联合组有2例病人因无法耐受不良反应退出治疗,24例完成48周疗程病人中有4例病人因骨髓抑制而暂时停用Peg-IFNα-2b(16.7%),其他常见的不良反应有:骨髓抑制包括白细胞降低10例、中性粒细胞降低11例、血小板降低10例,流感样症候群、发热各19例,乏力、皮疹各3例;治疗过程中因血常规异常而暂时停针4例,因出现严重不良反应而退出治疗2例。NAs组因缺乏检测指标无法得知是否存在骨髓抑制,治疗期间未报告其他不良反应。治疗期间所有不良反应均随停药、调整药物剂量和对症治疗而消失,无死亡病例出现。

    • 本研究结果表明,NAs治疗后HBsAg<1 500 IU/mL的病人联合Peg-IFNα-2b治疗48周HBsAg清除率可达33.3%、转换率可达12.5%,明显高于NAs单药治疗。所有病人随用药时间延长HBsAg水平呈均下降趋势,但联合组的HBsAg下降幅度明显高于NAs组,这与张珊等[7-9]研究结果相似,虽然NAs单药治疗可以长期保持HBV-DNA阴性,但降低血清HBsAg的效果不理想,联合治疗对于恢复机体免疫应答以及清除病毒方面有明显优势,并且既往曾接受NAs治疗现基线HBsAg低水平的病人联合PEG-IFN可以提高HBsAg清除率。PEG-IFN治疗前的基线HBsAg<1 500 IU/mL,有更高的HBsAg的清除机会[4-5, 10]。本研究通过对联合组病例的分析得出基线HBsAg<327 IU/mL对48周疗程结束时HBsAg清除有预测作用,提示基线HBsAg水平越低获得HBsAg清除的概率越高。

      既往有研究[11-12]表明,HBeAg持续处于高水平状态可以预测PEG-IFN治疗的无应答。但本研究中HBeAg定量对于HBsAg的清除无显著的影响,该结论与HAN等[4]研究结果一致,考虑和HBeAg阳性病人基线HBeAg定量较低有关(中位数2.83 COI)。

      本研究还发现,治疗过程中加用Peg-IFNα-2b后ALT升高的病人明显多于NAs组,考虑治疗过程中ALT的升高可能与加用Peg-IFNα-2b诱导出现的免疫清除有关,治疗期间出现ALT的升高,是机体对IFN免疫应答的表现。在2017年欧洲肝病学会指南中也指出治疗过程中曾出现一过性的ALT波动可能预示更好的抗病毒疗效[12]。对于联合组中应答组与无应答组病例,我们研究发现基线ALT水平高于正常上限的病人获得HBsAg血清清除的可能性更高(80% vs 21%),这与既往的研究[12-13]结果一致。

      48周用药结束,继续随访时,应答组有1例病人于停用Peg-IFNα-2b后第13周时出现HBsAg复阳,但HBV DNA持续低于检测下限。无应答组有2例病人分别于停用Peg-IFNα-2b后第13周、15周出现了病毒学突破。既往有研究[14-15]表明,即使HBsAg清除,病人的肝细胞中仍可检出HBV DNA和cccDNA,而肝细胞内未完全清除的cccDNA是导致停药后复发的根源。本研究中联合组有62.5%病人曾出现骨髓抑制,16.7%病人因严重骨髓抑制而暂时停药,因此即使达到血清HBsAg清除,仍需要长期监测病毒学、生化学等指标,及时发现药物不良反应并处理,避免出现HBV再激活、HCC等肝脏事件的发生。

      对于48周治疗无应答病人,由于有NAs的维持治疗,随访发现病人HBsAg未因停用Peg-IFNα-2b而有显著变化。多项研究[5, 16]指出,延长疗程可增加NAs序贯/联合Peg-IFNα方案HBsAg的清除率,部分研究中干扰素停药后存在后续效应[5],停药随访的过程存在新增HBsAg清除的病例。因此本研究会对病人继续随访,同时扩大观察的样本量,以获得更多关于联合治疗的数据。

      本研究尚存在一定问题,因为Peg-IFNα-2b治疗不良反应较多,部分病人难以耐受、体外注射用药不便、Peg-IFNα-2b价格相较NAs昂贵等原因导致应用人群有限,最终入组样本量较少;随访时间较短,病人的预后需要更长的随访时间和进一步的观察;因样本数量较少,且部分病人既往应用不止一种NAs药物,所以未对病人既往用药史进一步进行详细分层;现阶段cccDNA主要通过肝组织活检来实现,而肝活检为有创性操作,难以普及推广,所以无法得知肝脏内cccDNA是否得到清除,同时也不能得知病人肝脏组织病变是否有所改善。

参考文献 (16)

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