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恩替卡韦或替诺福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染干扰素-λ3的水平研究

张磊 刘传苗

引用本文:
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恩替卡韦或替诺福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染干扰素-λ3的水平研究

    作者简介: 张磊(1994-), 男, 硕士研究生, 住院医师
    通讯作者: 刘传苗, liuchuanmiao119@sina.com
  • 基金项目:

    安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2017A247

  • 中图分类号: R512.62

Study on the level of interferon-λ3 in chronic hepatitis B virus infection patients treated with entecavir or tenofovir

    Corresponding author: LIU Chuan-miao, liuchuanmiao119@sina.com
  • CLC number: R512.62

  • 摘要: 目的分析乙型肝炎病毒(HBV)感染各临床阶段中干扰素(IFN)-λ3水平变化的临床意义,及与替诺福韦和恩替卡韦治疗的关系。方法选取HBV感染病人174例及20名乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性的健康体检者,采用ELISA法检测IFN-λ3在血清中的表达水平,并收集肝功能、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)等相关的临床检查指标。观察IFN-λ3在慢性乙型肝炎病人不同临床阶段的分布水平趋势,及现一线抗病毒药物(替诺福韦与恩替卡韦)在规律服用后病人血清IFN-λ3的变化,分析IFN-λ3与疾病进展和不同抗病毒药物之间的关系。结果未抗病毒治疗的各组IFN-λ3水平为对照组、慢乙肝组、肝硬化组、肝细胞癌组依次递减(P<0.01)。已抗病毒治疗的病人中,恩替卡韦或替诺福韦治疗前丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、HBsAg、TBIL、logHBV-DNA与治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.01)。恩替卡韦治疗前后IFN-λ3差异无统计学意义(P>0.05),替诺福韦治疗前后IFN-λ3差异有统计学意义(P<0.01)。IFN-λ3水平与慢乙肝、肝硬化病人的HBsAg、HBV-DNA数值呈正相关,与病人的肝功能、TBIL、ALB等临床指标无关。结论IFN-λ3与HBV活动进展有关系,与肝脏功能本身无关。替诺福韦具有诱导血清IFN-λ3水平上升的附加药理作用,高水平IFN-λ3有助于加强IFN-α清除HBV。
  • 图 1  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN- λ 3与HBsAg的关系

    图 2  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN- λ 3与logHBV-DNA的关系

    表 1  病例组研究对象基线资料比较(x±s)

    分组 n 年龄/岁 ALT/(U/L) AST/(U/L) GGT/(U/L) ALP/(U/L)
    慢乙肝 85 45.86±12.34 28.21±19.51 28.15±18.35 34.31±37.57 71.79±22.19
    肝硬化 24 57.71±8.96 54.13±37.00 57.25±39.00 63.96±36.57 78.50±31.82
    肝细胞癌 62 62.86±8.19 61.34±58.64 62.53±56.06 86.00±32.79 96.37±28.45
    F 53.59 13.06 15.41 37.94 16.16
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    分组 n HBsAg/ (IU/mL) ALB/ (g/L) TBIL/ (μmmol/L) LogHBV-DNA IFN-λ3/ (pg/mL) 治疗 未治疗
    慢乙肝 85 4 299.68±11 265.73 46.29±4.45 13.98±6.71 2.03±1.59 191.46±34.39 55 30
    肝硬化 24 2 678.37±3 476.79 38.60±6.40 31.85±28.03 4.15±1.55 178.16±30.59 0 24
    肝细胞癌 62 2 725.81±6 072.65 36.37±4.93 46.64±40.96 3.43±1.05 113.24±21.04 46 19
    F 0.69 77.70 26.10 29.73 129.15 39.07*
    P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
    *示χ2
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    表 2  未抗病毒治疗的各组血清中IFN-λ3的水平

    分组 n IFN-λ3/(pg/mL)
    对照组 20 252.81±38.06
    慢乙肝 30 186.48±30.75**
    肝硬化 24 178.16±30.59**
    肝细胞癌 19 95.20±14.00**## $\bigtriangledown \bigtriangledown $
    F 90.48
    P <0.01
    MS组内 898.87
    q检验:与对照组比较**P < 0.01;与慢乙肝组比较##P < 0.01;与肝炎肝硬化组比较$\bigtriangledown \bigtriangledown $P < 0.01
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    表 3  恩替卡韦和替诺福韦治疗慢乙肝病人的数据资料比较(x±s)

    分组 n ALT/(U/L) AST/(U/L) HBsAg/(IU/mL) TBIL/(μmol/L) logHBV-DNA IFN-λ3/(pg/mL)
    恩替卡韦治疗前 27 82.19±37.56 72.11±32.04 7 531.11±10 376.67 31.44±21.65 5.12±1.25 167.58±15.54
    恩替卡韦治疗6月后 27 27.41±10.53 28.11±12.38 1 630.26±3 476.05 16.09±7.25 1.50±0.60 176.80±37.47
    t 7.30* 6.66* 2.80* 3.49* 13.55 1.18*
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05
    替诺福韦治疗前 28 120.14±72.21 95.04±49.23 8 622.54±7 904.94 37.07±26.34 5.52±0.79 155.77±15.15
    替诺福韦治疗6个月后 28 24.57±17.65 26.25±9.59 3 184.09±10 116.29 14.29±5.15 1.44±0.45 210.94±26.00
    t 0.88* 7.26* 2.24* 4.49* 23.95 9.70*
    P < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 <0.01
    *示t
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    表 4  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN-λ3与HBV-DNA、HBsAg之间的关系

    指标 LogHBV-DNA HBsAg IFN-λ3
    LogHBV-DNA 1
    HBsAg 0.541* 1
    IFN-λ3 0.314* 0.302* 1
    *P < 0.05
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  • [1] Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(6): 383. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30056-6
    [2] LIANG TJ, BLOCK TM, MCMAHON BJ, et al. Present and future therapies of hepatitis B: From discovery to cure[J]. Hepatology, 2015, 62(6): 1893. doi: 10.1002/hep.28025
    [3] PAPATHEODORIDIS GV, CHAN HL, HANSEN BE, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: assessment and modification with current antiviral therapy[J]. J Hepatol, 2015, 62(4): 956. doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.002
    [4] XIA Y, LIANG TJ. Development of direct-acting antiviral and host-targeting agents for treatment of hepatitis B virus infection[J]. Gastroenterology, 2019, 156(2): 311. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.057
    [5] HOSAKA T, SUZUKI F, KOBAYASHI M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 98. doi: 10.1002/hep.26180
    [6] YAMADA N, MURAYAMA A, SHIINA M, et al. Anti-viral effects of interferon-lambda3 on hepatitis B virus infection in cell culture[J]. Hepatol Res, 2020, 50(3): 283. doi: 10.1111/hepr.13449
    [7] ESLAM M, AHLENSTIEL G, GEORGE J. Interferon lambda and liver fibrosis[J]. J Interferon Cytokine Res, 2019, 39(10): 627. doi: 10.1089/jir.2018.0175
    [8] HAMMING OJ, TERCZYNSKA-DYLA E, VIEYRES G, et al. Interferon lambda 4 signals via the IFNlambda receptor to regulate antiviral activity against HCV and coronaviruses[J]. EMBO J, 2013, 32(23): 3055. doi: 10.1038/emboj.2013.232
    [9] AOKI Y, SUGIYAMA M, MURATA K, et al. Association of serum IFN-lambda3 with inflammatory and fibrosis markers in patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(8): 894. doi: 10.1007/s00535-014-1023-2
    [10] WACK A, TERCZYNSKA-DYLA E, HARTMANN R. Guarding the frontiers: the biology of type Ⅲ interferons[J]. Nat Immunol, 2015, 16(8): 802. doi: 10.1038/ni.3212
    [11] LIU MQ, ZHOU DJ, WANG X, et al. IFN-lambda3 inhibits HIV infection of macrophages through the JAK-STAT pathway[J]. PLoS One, 2012, 7(4): e35902. doi: 10.1371/journal.pone.0035902
    [12] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1): S9.
    [13] PALMA-OCAMPO HK, FLORES-ALONSO JC, VALLEJO-RUIZ V, et al. Interferon lambda inhibits dengue virus replication in epithelial cells[J]. Virol J, 2015, 12: 150. doi: 10.1186/s12985-015-0383-4
    [14] MURATA K, ASANO M, MATSUMOTO A, et al. Induction of IFN-lambda3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection[J]. Gut, 2018, 67(2): 362. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312653
    [15] POTT J, MAHLAKOIV T, MORDSTEIN M, et al. IFN-lambda determines the intestinal epithelial antiviral host defense[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(19): 7944. doi: 10.1073/pnas.1100552108
    [16] WILKINS C, GALE M J. Recognition of viruses by cytoplasmic sensors[J]. Curr Opin Immunol, 2010, 22(1): 41. doi: 10.1016/j.coi.2009.12.003
    [17] DING S, KHOURY-HANOLD W, IWASAKI A, et al. Epigenetic reprogramming of the type Ⅲ interferon response potentiates antiviral activity and suppresses tumor growth[J]. PLoS Biol, 2014, 12(1): e1001758. doi: 10.1371/journal.pbio.1001758
    [18] MCNAB F, MAYER-BARBER K, SHER A, et al. Type Ⅰ interferons in infectious disease[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(2): 87.
    [19] CHOI J, KIM HJ, LEE J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(1): 30. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4070
    [20] REHERMANN B, BERTOLETTI A. Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections[J]. Hepatology, 2015, 61(2): 712. doi: 10.1002/hep.27323
    [21] XIE Q, ZHOU H, BAI X, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B "e" antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis, 2014, 59(12): 1714. doi: 10.1093/cid/ciu702
    [22] 游佳, 陈靖, 叶巧霞, 等. 聚乙二醇干扰素α加用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果观察[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(4): 687.
  • [1] 张志敏季宝玉李琳 . 恩替卡韦联合a-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(5): 621-622.
    [2] 徐瑞芳张志锋张曹庚殷秋炯刘红 . 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎53例疗效分析. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(1): 75-77.
    [3] 吴取梅赵久法 . 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染的疗效观察及其影响因素. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(12): 1604-1608. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.12.010
    [4] 苏智祥张燕军刘爱琴王云梅陈文娟 . 替比夫定与恩替卡韦在非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染患者化疗中的抗病毒作用研究. 蚌埠医学院学报, 2016, 41(8): 1000-1002. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.08.006
    [5] 张礼周张振华梁佳佳方立庆李旭 . 阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎原发性无应答患者基因型耐药分析. 蚌埠医学院学报, 2014, 38(2): 182-183.
    [6] 武玲武德廉 . 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2012, 36(2): 186-188.
    [7] 周怀德 . 拉米呋啶和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(3): 277-278.
    [8] 范凌 . 替比夫定与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(1): 73-75. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.01.020
    [9] 李伟何俊楠李冬冬赵守松 . 干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎对病人外周血调节性T细胞影响的差异研究. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(7): 875-877. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.07.011
    [10] 崔甫朦赵守松 . HBsAg < 1 500 IU/mL的慢性乙型肝炎病人联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗的疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2021, 46(6): 735-739. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2021.06.008
    [11] 张加功 . 苦参素联合猪苓多糖治疗慢性乙型肝炎临床分析. 蚌埠医学院学报, 2006, 31(2): 169-170.
    [12] 陈慧娟李伟陈家盛刘传苗吴取梅汪蔷华 . 慢性乙型肝炎病人经核苷(酸)药物治疗后血清HBV pgRNA的检测及其临床意义. 蚌埠医学院学报, 2023, 48(7): 913-916. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2023.07.013
    [13] 顾征太 . 虎踞乙肝胶囊联合阿德福韦酯抗慢性乙肝肝纤维化的疗效观察. 蚌埠医学院学报, 2017, 42(3): 359-361. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2017.03.023
    [14] 易婉婉孙奋勇 . 慢性乙型肝炎外周血T淋巴细胞亚群变化的Meta分析. 蚌埠医学院学报, 2016, 41(4): 438-444. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.04.005
    [15] 王群孙学强张晨光 . 参附注射液改善干扰素所致骨髓抑制临床观察. 蚌埠医学院学报, 2010, 35(7): 671-673.
    [16] 张红云徐瑞芳田怡张志峰刘红张曹庚邓文宗刘雨施燕芬刘海玲孙秀娟 . 乙型肝炎大蛋白在慢性乙型肝炎抗病毒疗效评估中的意义. 蚌埠医学院学报, 2016, 41(4): 479-481. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.04.017
    [17] 高慧婕刘超李倩 . 乙型肝炎患者睾丸和附睾组织HBV DNA检测. 蚌埠医学院学报, 2008, 33(2): 150-152,254.
    [18] 范新星崔甫朦王福生赵守松 . NAs治疗慢性乙型肝炎后HBsAg变化的特点和影响因素分析. 蚌埠医学院学报, 2019, 44(5): 582-584, 589. doi: 10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2019.05.005
    [19] 刘培明 . 乙型肝炎病毒感染患者前S1蛋白、HBV-M检测结果的比较. 蚌埠医学院学报, 2006, 31(2): 188-189.
    [20] 李霞廖自文张伟丽刘增义牛多芳 . 1562例六项乙型肝炎血清标志物的检测及结果分析. 蚌埠医学院学报, 2004, 29(5): 469-471.
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-10-21
  • 录用日期:  2021-03-06
  • 刊出日期:  2021-06-15

恩替卡韦或替诺福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染干扰素-λ3的水平研究

    通讯作者: 刘传苗, liuchuanmiao119@sina.com
    作者简介: 张磊(1994-), 男, 硕士研究生, 住院医师
  • 蚌埠医学院第一附属医院 感染病科, 安徽 蚌埠 233004
基金项目:  安徽省高校自然科学研究重点项目 KJ2017A247

摘要: 目的分析乙型肝炎病毒(HBV)感染各临床阶段中干扰素(IFN)-λ3水平变化的临床意义,及与替诺福韦和恩替卡韦治疗的关系。方法选取HBV感染病人174例及20名乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性的健康体检者,采用ELISA法检测IFN-λ3在血清中的表达水平,并收集肝功能、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)等相关的临床检查指标。观察IFN-λ3在慢性乙型肝炎病人不同临床阶段的分布水平趋势,及现一线抗病毒药物(替诺福韦与恩替卡韦)在规律服用后病人血清IFN-λ3的变化,分析IFN-λ3与疾病进展和不同抗病毒药物之间的关系。结果未抗病毒治疗的各组IFN-λ3水平为对照组、慢乙肝组、肝硬化组、肝细胞癌组依次递减(P<0.01)。已抗病毒治疗的病人中,恩替卡韦或替诺福韦治疗前丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、HBsAg、TBIL、logHBV-DNA与治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.01)。恩替卡韦治疗前后IFN-λ3差异无统计学意义(P>0.05),替诺福韦治疗前后IFN-λ3差异有统计学意义(P<0.01)。IFN-λ3水平与慢乙肝、肝硬化病人的HBsAg、HBV-DNA数值呈正相关,与病人的肝功能、TBIL、ALB等临床指标无关。结论IFN-λ3与HBV活动进展有关系,与肝脏功能本身无关。替诺福韦具有诱导血清IFN-λ3水平上升的附加药理作用,高水平IFN-λ3有助于加强IFN-α清除HBV。

English Abstract

  • 当今世界各国慢性乙型肝炎(慢乙肝)病人基数仍然众多,虽然乙肝疫苗研制完成,但全球仍约有2.9亿人感染,其中发展中国家更是重中之重[1-2]。在成人中,急性感染通常会自行消退,但在新生儿和幼儿中,慢性感染很常见,慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌是慢乙肝恶化的最终结局[3]。为了治疗慢乙肝,现目前抗病毒药物主要是采取核苷类抗病毒药物(NUCs)或者干扰素(IFN)[4],其中NUCs以恩替卡韦和替诺福韦为一线药物。慢乙肝病人运用这些药物长期治疗可明显降低疾病临床进展的发生[5],但不能完全治愈HBV,因为HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)不能被彻底清除[6]。IFN-λ3、IFN-λ4基因多态性和IFN-λ3水平是病毒性和非病毒性肝病中肝脏炎症和纤维化程度的决定因素[7]。替诺福韦可以提升病人的IFN-λ3水平,因此临床中迫切能够寻找到新的依据及治疗方案。

    IFN-λ1,IFN-λ2,IFN-λ3和IFN-λ4[8-9],它们统属于Ⅲ型干扰素(IFN-λ)家族。所有IFN-λ家族成员都通过独特的异二聚体受体发出信号,该受体由CRF2-12(IL-28RA)和ICRF2-4组成。类似于Ⅰ型干扰素,Ⅲ型干扰素通过激活分别与CRF2-12和CRF2-4相关的JAK1和TYK2来诱导干扰素刺激因子(ISGS),从而导致STAT1/STAT2和ISGS的磷酸化[10]。核苷酸类似物如阿德福韦和替诺福韦,而非核苷类似物,如恩替卡韦,在诱导IFN-λ3的表达水平提供了额外的作用。IFN-λ3诱导HBV病人产生ISGS,降低乙肝表面抗原(HBsAg)[11]。但其在HBV感染中的作用现阶段尚无完全明确的定义。本文旨在探讨其与疾病进展的关系和核苷(酸)类抗病毒药物之间的关系。现作报道。

    • 选取2019年1月至2020年9月在我院就诊的乙型肝炎病毒感染病人174例,其中慢乙肝85例,治疗55例,未治疗30例;肝炎肝硬化24例,均已接受抗病毒治疗;肝细胞癌65例,治疗46例,未治疗19例。慢乙肝按照2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[12]诊断,所有入组的肝细胞癌病人诊断有明确的病理报告或影像学诊断。排除标准:使用IFN-α注射治疗的肝炎病人,合并丙型病毒性肝炎,HIV感染者,酒精性肝病,自身免疫性肝病,药物性肝损伤等。同时采集血清HBsAg阴性20名健康人作为对照组,年龄18~60岁。

    • 采集病人血清,并同时收集病人的性别、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、HBsAg、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、乙肝核心抗体(HBcAb)、IFN-λ3。分析数据关系,对比实验各组IFN-λ3之间的关系及与血清学检查指标之间的联系。

    • 采用方差分析、t(或t)检验以及Pearson相关性分析。

    • 慢乙肝组、肝硬化组、肝细胞癌组病人年龄、ALT、AST、GGT、ALP、ALB、TBIL、LogHBV-DNA、IFN-λ3和是否经抗病毒治疗差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。未抗病毒治疗的各组IFN-λ3水平为对照组、慢乙肝组、肝硬化组、肝细胞癌组依次递减(P < 0.01)(见表 2)。

      分组 n 年龄/岁 ALT/(U/L) AST/(U/L) GGT/(U/L) ALP/(U/L)
      慢乙肝 85 45.86±12.34 28.21±19.51 28.15±18.35 34.31±37.57 71.79±22.19
      肝硬化 24 57.71±8.96 54.13±37.00 57.25±39.00 63.96±36.57 78.50±31.82
      肝细胞癌 62 62.86±8.19 61.34±58.64 62.53±56.06 86.00±32.79 96.37±28.45
      F 53.59 13.06 15.41 37.94 16.16
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      分组 n HBsAg/ (IU/mL) ALB/ (g/L) TBIL/ (μmmol/L) LogHBV-DNA IFN-λ3/ (pg/mL) 治疗 未治疗
      慢乙肝 85 4 299.68±11 265.73 46.29±4.45 13.98±6.71 2.03±1.59 191.46±34.39 55 30
      肝硬化 24 2 678.37±3 476.79 38.60±6.40 31.85±28.03 4.15±1.55 178.16±30.59 0 24
      肝细胞癌 62 2 725.81±6 072.65 36.37±4.93 46.64±40.96 3.43±1.05 113.24±21.04 46 19
      F 0.69 77.70 26.10 29.73 129.15 39.07*
      P >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
      *示χ2

      表 1  病例组研究对象基线资料比较(x±s)

      分组 n IFN-λ3/(pg/mL)
      对照组 20 252.81±38.06
      慢乙肝 30 186.48±30.75**
      肝硬化 24 178.16±30.59**
      肝细胞癌 19 95.20±14.00**## $\bigtriangledown \bigtriangledown $
      F 90.48
      P <0.01
      MS组内 898.87
      q检验:与对照组比较**P < 0.01;与慢乙肝组比较##P < 0.01;与肝炎肝硬化组比较$\bigtriangledown \bigtriangledown $P < 0.01

      表 2  未抗病毒治疗的各组血清中IFN-λ3的水平

    • 已抗病毒治疗的病人中,恩替卡韦或替诺福韦治疗前ALT、AST、HBsAg、TBIL、logHBV-DNA与治疗后比较差异均有统计学意义(P < 0.01)。恩替卡韦治疗前后IFN-λ3差异无统计学意义(P>0.05),替诺福韦治疗前后IFN-λ3差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 3)。

      分组 n ALT/(U/L) AST/(U/L) HBsAg/(IU/mL) TBIL/(μmol/L) logHBV-DNA IFN-λ3/(pg/mL)
      恩替卡韦治疗前 27 82.19±37.56 72.11±32.04 7 531.11±10 376.67 31.44±21.65 5.12±1.25 167.58±15.54
      恩替卡韦治疗6月后 27 27.41±10.53 28.11±12.38 1 630.26±3 476.05 16.09±7.25 1.50±0.60 176.80±37.47
      t 7.30* 6.66* 2.80* 3.49* 13.55 1.18*
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05
      替诺福韦治疗前 28 120.14±72.21 95.04±49.23 8 622.54±7 904.94 37.07±26.34 5.52±0.79 155.77±15.15
      替诺福韦治疗6个月后 28 24.57±17.65 26.25±9.59 3 184.09±10 116.29 14.29±5.15 1.44±0.45 210.94±26.00
      t 0.88* 7.26* 2.24* 4.49* 23.95 9.70*
      P < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 < 0.01 <0.01
      *示t

      表 3  恩替卡韦和替诺福韦治疗慢乙肝病人的数据资料比较(x±s)

    • 将慢乙肝相关性肝细胞癌依据用药分为恩替卡韦组和替诺福韦组。在恩替卡韦组中IFN-λ3(107.32±15.52)pg/mL,明显低于替诺福韦组中的(130.42±16.92)pg/mL,差异具有统计学意义(t=4.81,P < 0.01)。

    • Pearson相关分析显示,未治疗慢性乙型肝炎病人血清IFN-λ3与HBsAg、logHBV-DNA呈正相关关系(r=0.302,r=0.314,P < 0.05);与ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、ALB水平无明显相关性(r=0.018,r=0.020, r=0.049,r=0.074,r=0.123,r=0.078,P>0.05)(见表 4图 1~2)。

      指标 LogHBV-DNA HBsAg IFN-λ3
      LogHBV-DNA 1
      HBsAg 0.541* 1
      IFN-λ3 0.314* 0.302* 1
      *P < 0.05

      表 4  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN-λ3与HBV-DNA、HBsAg之间的关系

      图  1  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN- λ 3与HBsAg的关系

      图  2  未治疗慢性乙型肝炎病人IFN- λ 3与logHBV-DNA的关系

    • IFN可抑制多种病毒的复制,包括登革热病毒和乙型、丙型肝炎病毒[13]。本文重点研究IFN-λ3在HBV感染病人不同临床阶段血清中的差异, 同时也对比了在慢乙肝病人和肝细胞癌病人中服用恩替卡韦低于替诺福韦治疗后的IFN-λ3水平,这与MURATA等[14]探讨的运用核苷酸类似物(阿德福韦或替诺福韦)医治的病人血清IFN-λ3水平较高于核苷类似物(拉米夫定或恩替卡韦)这一论断基本一致。恩替卡韦和替诺福韦二者虽然均为一线核苷(酸)类抗病毒药物,但其可能不仅在结构上有明显的差异,而且在功能上也大相径庭。其中,在结构上替诺福韦具有恩替卡韦所没有的磷酸盐结构, 在功能上替诺福韦可以在胃肠道中诱导IFN-λ3。IFN-λ3较IFN-α的受体器官更具有特异性,IFN-λ3的受体主要限于上皮来源的细胞,不包括树突状细胞[15],胃肠道是对IFN-λ3反应最强烈的器官之一,胃肠道上皮细胞模式识别受体可能通过识别替诺福韦作为病原体相关分子模式,并诱导IFN-λ3作为第一道防线[16],再经门静脉系统进入肝脏直接或间接地通过诱导ISGS抑制HBV复制,降低HBsAg[17]。在IL-28RA细胞内结构域的C端有一个酪氨酸基序(Tyr517-Met-Ala-Arg-Stop),类似于IFN-αR2c细胞内结构域(Tyr512-Ile-Met-Arg-Stop)的末端,与IFN-α信号转导过程中的STAT激活有关[18]。IFN-λ3和IFN-α信号通路重叠,至少部分重叠。因此,它们的一些生物活性是相似的,包括诱导抗病毒保护和上调。

      为了进一步论证IFN-λ3这一独立因素是否可以产生额外的药理作用,导致HBsAg及HBV-DNA产生减少。我们将健康人与HBV感染的未进行规律抗病毒治疗肝病病人的血清中的IFN-λ3进行对比发现,健康人的IFN-λ3明显高于疾病组,随着慢乙肝疾病进展至终末期,IFN-λ3血清数值也逐渐降低,其中肝细胞癌组中的数值最低。它可以简单地理解为,IFN-λ3在没有外源性持续刺激合成下,随着疾病进展、抑制或清除病毒不断复制的过程中被逐渐消耗降低,慢乙肝病人有可能进展至肝细胞癌。如果我们在疾病进展的过程中加入替诺福韦这一干预因素,提高病人血清中IFN-λ3的水平,则有利于降低肝细胞癌的发生率。这与CHOI等[19]研究表明替诺福韦治疗下进展为肝细胞癌风险明显低于恩替卡韦组一致。为进一步研究IFN-λ3与肝脏本身的关系,我们将未治疗慢乙肝病人的临床血清指标与IFN-λ3进行线性分析,得出HBsAg、HBV-DNA与IFN-λ3呈正相关关系,而与反映肝脏功能等指标没有明确的线性关系,表明IFN-λ3的产生与肝脏本身可能并没有直接的关系,而是由门静脉系统进入肝脏参与免疫调节作用,也提示血清IFN-λ3水平不能反映HBV的发病机制。使用peg-IFN和阿德福韦联合的治疗可能导致病人血清HBV-DNA和病人肝内cccDNA明显的下降, 与血清HBsAg的浓度显著下降相关,由于NUCs能有效地抑制HBV复制,部分恢复HBV特异性T细胞反应,并且IFN针对cccDNA,刺激NK细胞反应,因此IFN和NUCs的结合可能在慢性HBV感染病人中产生更好的抗病毒反应和免疫恢复[20]。学者[21-22]发现peg-IFN与阿德福韦联合治疗慢乙肝的病人较单独用peg-IFN、peg-IFN与恩替卡韦联合治疗HBsAg清除的可能性更高。阿德福韦因其不良反应早就被淘汰,IFN-α治疗仅在约三分之一的慢乙肝病人中抑制HBV复制。随着抗病毒药物的发展,同为无环核苷膦酸盐的替诺福韦成为一线抗病毒药物,而IFN-λ3和IFN-α信号通路至少部分重叠,生物活性也是相似的,可作为一种免疫病理,为某些上皮性、取向性感染的抗病毒治疗提供一种有前途的治疗方法和最小化的临床不良反应,因此IFN-λ3、替诺福韦是可以作为替代或联合IFN-α、阿德福韦酯治疗慢乙肝病人。

      总之,我们发现IFN-λ3随着疾病的进展逐渐降低,而口服替诺福韦的一种新的附加药理作用,可通过诱导胃肠道上皮细胞产生IFN-λ3由门静脉系统进入肝脏抑制肝细胞中HBsAg的产生及HBV-DNA的复制,并降低肝细胞癌的发生概率,这可能为HBV治疗提供新的见解。

参考文献 (22)

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