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原发性干燥综合征(primary Sjögren′s syndrome，pSS)是一种病因不明、主要累及外分泌腺体的弥漫性结缔组织病[1]，属于全球性疾病，据文献[2]报道我国的发病率为0.33%~0.77%。病人大多有外分泌腺体如泪腺和唾液腺的功能减退，也可同时存在腺体外的系统累及，如血液系统、肺脏、肾脏等。随着近年对pSS及类似疾病认识的深入，此病得以实现早期诊断和治疗，预后也有明显的改善，但仍有一部分病人因疾病及相关并发症死亡。多项相关研究[3-4]表明，感染是pSS病人预后不佳及死亡的主要原因，故感染问题越来越受到风湿科医生的重视。本研究收集近几年我科收治的pSS病人的病例资料并进行分析，明确pSS合并感染的临床特点及相关危险因素，旨在为临床诊断和治疗提供相关依据。现作报道。
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收集2017年1月至2020年7月入住我科的pSS病人197例，诊断均符合2002年美欧修订的pSS国际分类标准[5]，并排除继发性干燥综合征、慢性传染性疾病、恶性肿瘤及用药情况不详或不规律的病人等。197例pSS病人中，男13例，女184例；年龄13~80岁，平均(47.36±13.53)岁；病程0.01~30年，平均(4.5±5.6)年。根据是否合并感染，分为感染组和非感染组2组。感染组病人均有明确的影像学证据或病原学证据：(1)送检血液及胸腔、腹腔、骨髓等封闭体腔穿刺液中培养分离出致病菌；(2)清洁中段尿细菌定量培养≥105/mL，无尿感症状者需2次尿细菌培养为同一菌种方可诊断；(3)痰液、粪、肺组织标本及伤口液性分泌物培养分离出致病菌，呼吸道念珠菌病诊断需痰或支气管分泌物镜检菌丝2次阳性且2次真菌培养出同一菌种；(4)胸部X线片或肺部CT示特征性炎症表现，且经相应抗生素治疗有效；(5)肺炎支原体感染病人根据血清支原体IgM抗体滴度≥1∶ 64或恢复期抗体滴度升高4倍以上可诊断[6]；(6)病毒感染病人除有相应的典型症状，还需有相应病毒IgM及特异性IgG阳性，带状疱疹病毒感染主要根据特异性皮肤水疱、疱疹后神经痛等典型的临床表现诊断[7]。
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收集197例pSS病人完整的病史资料，纳入SPSS统计分析表格中。(1)一般资料：包含性别、年龄等；(2)临床表现：包含病程、临床表现评分(干燥程度、疲乏程度、疼痛程度)、各系统累及表现(肺脏、肾脏、皮肤黏膜等)；(3)辅助检查(相关指标均由我院临床检验科统一测定)：血常规(白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞百分比、血红蛋白、血小板计数)、生化常规(总蛋白、白蛋白、球蛋白、三酰甘油、胆固醇、血肌酐、尿素氮、C反应蛋白)、D二聚体、红细胞沉降率、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、补体C3、C4；(4)治疗情况：抗生素选用及耐药情况、糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的剂量(均统一换算为泼尼松剂量)、羟氯喹、白芍总苷及其他改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)，如来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等的使用情况；(5)干燥综合征病情活动度评分：病人主观症状评分(EULAR Sjögren′s syndrome patient reported index，ESSPRI)[8]和病人客观表现评分(EULAR Sjögren′s syndrome disease activity index，ESSDAI)[9]；(6)病人治疗后的院内转归情况。高免疫球蛋白血症的判定标准为IgG>16 g/L或IgA>2.8 g/L。
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采用t检验、非参数检验、χ2检验和logistic回归分析。
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197例pSS病人中，52例发生感染，感染发生率为26.4%。大多数病例是单部位单一病原体感染，单部位多种病原体或多部位同种病原体感染亦存。52例pSS合并感染的病人共发生各部位感染55例次。感染病人中呼吸道感染最为常见，为29例次(52.7%)，其中肺部感染16例次，急性上呼吸道感染和支气管炎各6例次，胸膜炎1例次；其次是泌尿道感染12例次(21.8%)；败血症3例次(5.5%)；皮肤、软组织感染7例次(12.7%)，其中带状疱疹感染4例次，蜂窝织炎3例次；中枢神经系统感染2例次(3.6%)，病因分别为结核感染和病毒感染；消化道感染1例次(1.8%)；生殖系统感染1例次(1.8%)，为宫腔内感染。
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52例pSS合并感染的病人中，细菌感染者35例(67.3%)，病毒感染者13例(25.0%)，真菌感染者4例(7.7%)，支原体感染者4例(7.7%)；混合感染4例，其中细菌合并真菌感染3例、病毒合并支原体感染1例。细菌感染病人中，最常见的是革兰阴性杆菌，共20例，其中以大肠埃希菌和肺克雷伯杆菌多见，广泛见于呼吸道及泌尿道感染；其次是革兰阳性菌12例，最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌，多见于败血症及软组织感染；余下3例为结核分枝杆菌感染，其中肺部结核、结核性胸膜炎和结核性脑膜炎各1例。病毒感染者以流感病毒为主(6例)，带状疱疹病毒次之(4例)。真菌感染者中以白色念珠菌为主(3例)，余下1例为隐球菌，多是在细菌感染的基础上发生。支原体感染4例，均发生于呼吸道。
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本研究中细菌感染病人，抗生素治疗习惯性用药选用喹诺酮类、头孢菌素类及广谱青霉素类等，但治疗后的感染控制情况评估及药敏结果显示，大肠埃希菌等革兰阴性杆菌对喹诺酮类耐药率为35.0%(7/20)，对第二、三代头孢菌素类抗生素耐药率达25.0%(5/20)，部分细菌如铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌的耐药率甚至高达100%，1例阴沟肠杆菌病例对碳青霉烯类抗生素耐药；金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌对广谱青霉素类抗生素的耐药率达66.7%(8/12)，而对喹诺酮类抗生素耐药率为33.3%(4/12)，2例对β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药。本研究中尚未发现对万古霉素及替加环素耐药的病例。
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感染组的年龄和病程均显著高于非感染组(P < 0.01)，2组性别分布差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄(x±s)/岁 病程[M(P25，P75)]/年 感染组 52 3 49 52.60±12.20 4.00(2.00, 9.00) 非感染组 145 10 184 45.47±13.50 1.00(0.30, 5.00) χ2 — 0.10 3.35* 3.75# P — >0.05 < 0.01 < 0.01 *示t值; #示z值 表 1 2组一般资料比较
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感染组的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞百分比、血红蛋白、血小板等血细胞指标与非感染组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)；感染组的血清总蛋白及血清白蛋白含量均低于非感染组(P < 0.01)，血清总胆固醇、三酰甘油、C反应蛋白均高于非感染组，差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，但2组的血肌酐、尿素氮、球蛋白、免疫球蛋白及补体、红细胞沉降率、D二聚体相比差异均无统计学意义(P>0.05)，2组高免疫球蛋白血症发生率差异亦均无统计学意义(P>0.05)(见表 3~4)。
分组 n 白细胞计数[M(P25，P75)]/(×109/L) 中性粒细胞计数[M(P25，P75)]/(×109/L) 淋巴细胞计数/(×109/L) 中性粒细胞占比 血红蛋白/(g/L) 血小板计数/(×109/L) 感染组 52 5.35(3.93, 8.53) 3.36(2.00, 6.11) 1.68±0.89 0.60±0.18 113.70±17.90 194.05±82.00 非感染组 145 4.78(3.68, 6.53) 2.91(1.99, 4.22) 1.46±0.66 0.61±0.14 111.30±19.50 194.5±98.00 t — 1.49* 0.85* 1.30 0.39 0.73 0.03 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示Z值 表 2 2组血细胞指标比较(x±s)
分组 n 总蛋白/(g/L) 白蛋白/(g/L) 球蛋白/(g/L) 血肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(μmol/L) 总胆固醇/(mmol/L) 三酰甘油/(mmol/L) C反应蛋白[M(P25，P75)]/(mg/L) 红细胞沉降率[M(P25，P75)]/(mm/1h末) 感染组 52 70.00±8.67 36.20±6.84 33.80±7.63 55.03±10.24 4.62±2.59 4.74±1.48 1.98±1.76 14.50(3.17, 55.10) 33.50(18.00, 55.00) 非感染组 145 73.70±8.44 39.00±5.48 34.70±8.10 56.22±14.23 4.42±1.18 4.06±1.09 1.22±0.58 4.10(1.10, 18.10) 33.00(13.50, 57.50) t — 2.64 2.92 0.73 0.45 0.84 2.14 2.10 3.49* 0.78* P — < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 *示Z值 表 3 2组生化及炎症指标比较(x±s)
分组 n IgG/(g/L) IgA/(g/L) IgM/(g/L) 高免疫球蛋白血症[n; 百分率(%)] 补体C3/(g/L) 补体C4/(g/L) D二聚体[M(P25，P75)]/(mg/L) 感染组 52 16.40±6.36 3.05±1.42 1.37±0.71 34(65.38) 0.80±0.23 0.18±0.10 0.65(0.31, 2.08) 非感染组 145 17.60±7.33 2.77±1.40 1.52±0.99 89(61.38) 0.79±0.21 0.18±0.08 0.43(0.25, 1.10) t — 0.95 1.15 0.79 0.34* 0.25 0.33 0.79△ P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值; △示Z值 表 4 2组免疫学指标与D二聚体比较(x±s)
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感染组的ESSDAI、ESSPRI评分、干燥程度及疲乏程度均明显高于非感染组(P < 0.05~P < 0.01)，但2组的疼痛程度相比差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。根据ESSDAI评分将197例pSS病人分为病情稳定组(0~5分)84例、轻度活动组(6~10分)83例、高度活动组(>10分)30例，病人感染率分别为28.57%(24/84)、18.07%(15/83)、43.33%(13/30)。病情稳定组与轻度活动组感染率差异无统计学意义(χ2=2.57，P>0.05)，高度活动组的感染率显著高于病情稳定组和轻度活动组(χ2=4.20，χ2=7.54，P < 0.05)。
分组 n ESSDAI评分 ESSPRI评分 干燥程度 疲劳程度 疼痛程度 感染组 52 7.85±5.48 4.76±2.00 4.50±2.30 4.90±1.86 4.15±1.75 非感染组 145 6.30±3.60 3.70±1.18 3.60±2.70 3.78±1.66 3.57±2.09 t — 2.27 4.47 2.17 3.97 1.92 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 表 5 2组病情活动度的比较(x±s；分)
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感染组病人肺脏受累发生率明显高于非感染组(P < 0.01)，但2组的血液系统及肾脏受累的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 6)。本研究中pSS病人肺脏受累最常见的是肺间质病变21例，占91.3%，余2例均为肺动脉高压，占8.7%。2.4.6院内转归本研究中的197例pSS病人中，190例经住院期间的治疗后好转出院，但有7例病人院内死亡，其中死于并发感染的严重并发症4例，死于并发肺间质病变后的呼吸衰竭1例，死于心血管意外2例。
分组 n 血液系统受累发生率 肺脏受累发生率 肾脏受累发生率 感染组 52 23(44.20) 17(32.70) 3(5.80) 非感染组 145 49(33.80) 6(4.10) 4(2.80) χ2 — 2.10 27.89 0.47 P — >0.05 < 0.05 >0.05 表 6 2组脏器受累比较[n；百分率(%)]
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2组pSS病人的羟氯喹、白芍总苷、糖皮质激素使用率均超过50%，且多采用两药或三药联合应用的方式，远高于其他DMARDs药物使用率的总和。感染组糖皮质激素使用率高于非感染组，差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 7)。
分组 n 糖皮质激素使用率 羟氯喹使用率 白芍总苷使用率 其他DMARDs药物使用率 感染组 52 39(75.00) 35(67.30) 31(59.60) 5(9.60) 非感染组 145 90(62.10) 99(68.30) 94(64.80) 21(14.50) χ2 — 3.92 0.02 0.76 0.76 P — < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 7 2组药物治疗情况比较[n；百分率(%)]
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将上述与感染有关的可疑危险因素作为自变量，以合并感染作为因变量，纳入logistic回归分析。其中对肺部受累和糖皮质激素的使用进行赋值，无肺部受累赋值为“1”，有肺部感染赋值“2”；无糖皮质激素使用赋值为“1”，有糖皮质激素使用赋值为“2”；其余危险因素均以变量的具体数值纳入回归分析。单因素回归分析的结果显示年龄大、ESSDAI评分高、ESSPRI评分高、疲乏程度高、干燥程度高、血清总蛋白低、白蛋白低、血清胆固醇高、三酰甘油高、C反应蛋白高、肺脏受累是pSS合并感染的危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 8)。
危险因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.043 0.013 10.15 < 0.01 1.044(1.017~1.071) 病程 0.044 0.027 2.60 >0.05 1.045(0.991~1.102) ESSDAI评分 0.086 0.037 5.42 < 0.05 1.090(1.014~1.173) ESSPRI评分 0.674 0.166 16.46 < 0.01 1.962(1.417~2.718) 干燥程度 0.127 0.063 4.03 < 0.05 1.135(1.003~1.285) 疲乏程度 0.366 0.100 13.43 < 0.01 1.442(1.186~1.753) 血清总蛋白 -0.055 0.022 6.50 < 0.05 0.947(0.908~0.987) 血清白蛋白 -0.078 0.028 7.56 < 0.01 0.925(0.875~0.978) 胆固醇 0.430 0.177 5.90 < 0.05 1.537(1.087~2.173) 甘油三酯 0.808 0.297 7.40 < 0.01 2.244(1.254~4.018) C反应蛋白 0.017 0.005 12.00 < 0.01 1.017(1.007~1.026) 肺脏受累(1)※ -2.332 0.514 20.59 < 0.01 0.097(0.035~0.266) 糖皮质激素(1)※ -0.547 0.364 2.26 >0.05 0.579(0.284~1.180) ※示“无肺部受累”赋值为“1”，“无糖皮质激素使用”赋值为“1” 表 8 pSS合并感染的可疑危险因素的回归分析
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以上述有意义的因素(年龄、ESSDAI评分、ESSPRI评分、疲乏程度、干燥程度、血清总蛋白、白蛋白、血清胆固醇、三酰甘油、C反应蛋白、肺脏受累)为自变量，以合并感染作为因变量，赋值情况与单因素回归分析相同，采用logistic回归分析(向后wald法)，结果显示ESSDAI评分高、干燥程度高、血清三酰甘油高和肺部受累是pSS合并感染的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 9)。
危险因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) ESSDAI评分 0.161 0.066 5.92 < 0.05 1.175(1.032~1.337) 干燥程度 0.236 0.107 4.92 < 0.05 1.267(1.028~1.561) 甘油三酯 1.023 0.334 9.37 < 0.01 2.783(1.445~5.358) 肺脏受累(1)※ -2.252 0.777 8.40 < 0.01 0.105(0.023~0.482) ※示“无肺部受累”赋值为“1” 表 9 pSS合并感染的多因素逐步分析
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目前pSS在临床上的患病率逐年上升，随着对疾病的深入研究，pSS的危害，尤其是因并发感染导致的死亡也引起临床医生的重视。一方面pSS病人的免疫系统常处于异常活化状态，保护性免疫功能反而减低，出现补体降低、细胞免疫功能异常，因此机体易被病原微生物入侵；另一方面，pSS累及多系统器官时多选用糖皮质激素及免疫抑制剂，可增加感染的发病率及严重程度，甚至危及病人的生命。因此，了解pSS合并感染病人的临床特征及危险因素对于防治感染所致并发症、减少病死率有重要意义。
本研究中pSS并发感染的发生率为26.4%，其中发生率居首位的为呼吸道，占53.8%，这与以往关于各种结缔组织病合并感染的研究[10-12]一致。在病原体方面，pSS合并感染的病原体最常见的为细菌，其中最多见的是大肠埃希菌和肺克雷伯杆菌等革兰阴性杆菌，这2种细菌也是医院感染较为常见的两种细菌，因此治疗上常选用喹诺酮类、第二、三代头孢菌素等抗生素。但对近几年病原体变迁的研究显示，大肠埃希菌、肺克雷伯杆菌对三代头孢和β-内酰胺类抗生素耐药率均有明显升高[13]。本研究中也发现革兰阴性杆菌对喹诺酮类或头孢类2种常用抗生素的耐药均较高，半数以上革兰阳性菌对广谱青霉素及喹诺酮类抗生素耐药，因此在临床应用中应及时采集有关标本做病原生物学检查及药敏试验，并根据临床疗效及药敏结果及时调整抗生素。此外，结核、真菌等感染也是易被忽略的，真菌感染常发生在细菌感染的基础上，而结核感染的症状差异较大，本研究中结核感染者共3例，分别发生于肺部、胸膜腔和中枢神经系统。由于长期应用糖皮质激素可缺乏典型的结核病中毒症状，且pSS累及肺脏引起的肺间质纤维化与肺部结核病灶从影像学上不易区分[14]，临床上进行鉴别诊断较为困难，因此临床上对于出现低热、盗汗等典型症状、有结核确诊病人接触史及病程中使用激素后出现发热的病人，均应尽早行结核感染的检测，以排除并发结核分枝杆菌感染的可能性。
本项研究发现，pSS合并感染的影响因素较多，如年龄、病程、糖皮质激素的使用、血脂异常、低蛋白血症、疾病活动度评分、肺脏受累等。年龄越大、病程越长的病人越易发生感染，这与老年人黏膜屏障作用减弱、免疫功能降低有关，但长时间的糖皮质激素或免疫抑制剂的使用也是不可忽略的因素。本研究中，感染组的糖皮质激素使用率明显高于非感染组。因此糖皮质激素的使用应该在有效控制病情后，尽早减量，以低剂量维持或减量后停用[2]，以降低感染风险。血脂代谢异常也是pSS并发感染的危险因素，在本研究中，感染组血清总胆固醇、三酰甘油均高于非感染组，同时回归分析表明血清高三酰甘油是pSS合并感染的独立危险因素。既往有研究[15]显示，脂肪细胞及其周围聚集的巨噬细胞合成的多种细胞因子参与局部和全身炎症反应，可能有利于促进炎症的环境。另一项研究[16]也表明，急性炎症反应会干扰脂质代谢，尤其是在革兰阴性细菌感染时，血清三酰甘油出现明显升高。因此在临床治疗中需加强关注和监测pSS病人血脂变化情况，其中血清三酰甘油可能对并发感染有一定的预测作用。
一项关于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)合并感染的研究[11]显示，合并低蛋白血症可以增加SLE的感染风险。低蛋白血症时病人营养状况和免疫力明显下降，因此易发生感染。较之SLE，pSS肾脏损害主要表现为肾小管功能障碍，蛋白尿的发生率均较SLE低，因此低蛋白血症常易被忽略。本研究中感染组的血清总蛋白及白蛋白含量均低于非感染组，且血清总蛋白低是合并感染的危险因素，提示临床上对于pSS并发低蛋白血症病人应及时予以纠正，避免感染的发生。此外，本研究中血清免疫学检查提示，感染组和非感染组的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及补体C3、C4等血清免疫学指标对比差异均无统计学意义，这可能与pSS疾病本身出现高免疫球蛋白血症的发生率高有关。
与其他与感染相关的研究相似，本研究中感染组的C反应蛋白明显高于非感染组，而2组的红细胞沉降率无明显差异，这说明C反应蛋白作为一种炎症介质，在临床上鉴别pSS是否合并感染时有应用价值。但其应用也有一定的局限性，这主要是由于C反应蛋白不仅在合并感染时出现升高，在原发病活动时也有不同程度的升高，缺乏特异性，故而不能单独应用于鉴别诊断，可与其他炎症指标，如降钙素原结合使用[17]，以提高鉴别诊断的准确性。
ESSDAI和ESSPRI评分是从反映病人病情活动性的客观表现和影响生活质量的自我感受两个角度评估病人病情的疾病评价指数，ESSPRI评分包括干燥、疲劳和疼痛3个症状程度的评分[8-9]，在本研究中，感染组的ESSDAI和ESSPRI评分，包括干燥程度等3项指标，均高于非感染组，除疼痛程度外，组间比较差异均有统计学意义，特别是ESSDAI评分和干燥程度，是pSS合并感染的独立危险因素，且与病情稳定组与轻度活动组感染率比较，pSS疾病高度活动组病人更易并发感染，说明这两项评分在提示及时控制pSS的病情活动，对临床上预防并发的感染有一定的意义。
pSS易发生腺体外系统累及，血液系统是常见受累系统之一，主要原因是pSS病人血清中存在多种自身抗体，除抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等特异性自身抗体外，还有抗红细胞抗体、抗中性粒细胞抗体、抗血小板自身抗体等对抗自身血液系统的抗体存在，血细胞表面的SSA抗体可诱导针对该细胞的自身抗体形成, 通过抗体介导的补体依赖途径引起细胞溶解[18-19]，故而pSS病人常出现三系血细胞的不同程度减少。本研究中，197例pSS病人中72例合并血液系统损害，占36.5%，感染组和非感染组血液系统损害发生率无明显差异(44.2% vs 33.8%)。此外感染组的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞百分比、血红蛋白、血小板等血细胞指标与非感染组相比，差异均无统计学意义，这与普遍观念上认为的感染时出现白细胞、中性粒细胞计数明显升高的现象不符。其原因可以与下列因素有关：首先，由于自身相关的抗体的存在，pSS疾病本身会导致病人基线白细胞和中性粒细胞计数的减少；再者，在基线白细胞和中性粒细胞计数减少的情况下，即使存在细菌感染所致的白细胞或中性粒细胞水平的升高，外周血象也可呈正常表现，且真菌、病毒和支原体感染时白细胞、中性粒细胞计数的升高并不明显，以上各种情况错综复杂、交织缠绕，最终使感染组的白细胞和中性粒细胞计数的变化有别于一般感染者。
pSS另一常见受累系统为肺，大多表现为肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)，世界范围内报道的pSS相关性肺间质病变(pSS-ILD)的发病率在9%~75%之间[20-23]，而在pSS-ILD诊断过程中，肺部高分辨CT的应用有着重要价值，因其与肺活检病理相比，有相似的诊断特异性且创伤小、花费低[24]。本研究中的197例pSS病人23例出现pSS-ILD，占11.6%，略低于近年的报道[20-23]，这种差异可能与各研究对象来源不同及各地对肺脏受累界定标准不同等原因有关。本研究中的pSS合并感染病人中，以呼吸道感染最为常见，占53.8%，而在pSS合并肺脏受累的病人中，呼吸道感染发生率甚至可达到73.9%，肺脏受累也是pSS合并感染的独立危险因素，这可能与慢性的肺部病变使得病人的呼吸系统防御功能减弱有关。pSS-ILD的病人更易发展为重症感染，甚至可以导致死亡。有研究表明，ILD是影响pSS病人预后的重要因素[25]，且pSS-ILD的病人的死亡风险显著升高，5年死亡率高达16%[26]。因此临床上对于pSS合并肺脏受累的病人应注意监测有无感染发生，以便于及时采取防治感染的措施。
综上所述，pSS合并感染在临床上较为常见，对于年龄较大、病程较长、长期应用糖皮质激素、低蛋白血症、血脂异常或有肺脏累及的病人，应密切监测有无感染发生；ESSDAI、ESSPRI评分对感染有一定的预测意义，结合血清C反应蛋白水平检测有可能提高对感染预测的准确性。此外，pSS的治疗上应避免长期大剂量应用糖皮质激素，控制病情后及时进行激素减量，可减少感染的发生。对于pSS合并感染的病原体研究还发现，病原体以革兰阴性菌居多，且对临床常用抗生素的耐药率明显升高，在临床诊疗过程中应及时采集相关样本做病原生物学检测与药敏试验，并根据临床疗效及药敏试验结果及时调整治疗方案。
原发性干燥综合征合并感染的临床特点及危险因素分析
Analysis of clinical characteristics and risk factors in primary Sjögren's syndrome with infection
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摘要:
目的探讨原发性干燥综合征(primary Sjögren's syndrome，pSS)合并感染的临床特点及危险因素。 方法197例pSS病人根据是否合并感染分为感染组(52例)和非感染组(145例)，了解感染组的感染部位和病原体类型，并对感染相关的可疑危险因素，运用二元logistic回归逐步进行单因素和多因素分析。 结果本研究中pSS病人感染发生率为26.4%(52/197)，最常见的感染部位是呼吸道(52.7%)和泌尿道(21.8%)，其余分别是皮肤、软组织(12.7%)、败血症(5.5%)、中枢神经系统(3.6%)、消化道(1.8%)及生殖系统(1.8%)。感染病原体中最常见的是细菌(67.3%)，其余依次是病毒(25%)、真菌(7.7%)、支原体(7.7%)，混合感染4例。细菌感染中又以大肠埃希菌和肺克雷伯杆菌等革兰阴性杆菌最为常见，且对喹诺酮类或头孢菌素类抗生素的耐药率均较高。感染组的年龄、病程、血清胆固醇、三酰甘油、C反应蛋白、pSS病情活动度评分病人主观症状评分(ESSPRI)和病人客观表现评分(ESSDAI)、干燥程度及疲乏程度、肺脏受累发生率、糖皮质激素的使用率均高于非感染组(P < 0.05~P < 0.01)，且感染组的总蛋白及白蛋白含量均低于非感染组(P < 0.01)，pSS疾病高度活动组感染率明显高于病情稳定组与轻度活动组(P < 0.05)。logistic单因素回归分析显示年龄大、ESSDAI评分高、ESSPRI评分高、疲乏程度高、干燥程度高、血清总蛋白低、白蛋白低、血清胆固醇高、三酰甘油高、C反应蛋白高、肺脏受累是pSS合并感染的危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。多因素回归分析显示ESSDAI评分高、干燥程度高、血清三酰甘油高、肺脏受累是pSS合并感染的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。 结论pSS病人感染的发病率较高，最常见的感染部位是呼吸道和泌尿道，最常见的感染病原体是大肠埃希菌和克雷伯杆菌等革兰阴性杆菌。ESSDAI评分高、干燥程度高、血清三酰甘油高、肺脏受累是原发性干燥综合征合并感染的独立危险因素，临床工作中应予以重视。 Abstract:ObjectiveTo explore the clinical characteristics and related risk factors in patients with primary Sjögren's syndrome(pSS) with infection. MethodsIn this retrospective study, 197 patients with pSS were divided into infection group(n=52) and non-infection group(n=145), the characteristics of their infections including the infection sites and pathogens were investigated.The suspicious risk factors of infection in patients with pSS were assessed by bivariate logistic regression analysis, univariate factor analysis and multivariate factor analysis. ResultsIn this study, infection incidence in pSS in this study was 26.4%(52/197).The most common sites of infection were the respiratory tract(52.7%) and the urinary tract(21.8%), followed by skin and soft tissue(12.7%), septicemia(5.5%), central nervous system(3.6%), digestive tract(1.8%) and reproductive system(1.8%).Bacteria are the most common pathogens of infection(67.3%), followed by viruses(25%), fungi(7.7%), mycoplasma(7.7%), with four cases of mixed infection.Gram-negative bacilli such as Escherichia coli and Klebsiella are the most common bacterial infections, which have the high resistance to antibiotics especially quinolones and cephalosporins.The age, course of disease, serum cholesterol, triglyceride, C reactive protein, EULAR Sjögren's syndrome disease activity index(ESSDAI), EULAR Sjögren's syndrome patient reported index(ESSPRI) score, degree of dryness and degree of fatigue, incidence of lung involvement and the utilization rate of glucocorticoid in the infection group were all higher than those in the non-infection group(P < 0.05 to P < 0.01), and the total protein and albumin level in the infection group were lower than those in the non-infection group(P < 0.01).The infection rate of pSS patient in highly active group was significantly higher than that in the stable group and the mildly active group(P < 0.05).Logistic univariate regression analysis showed that old age, high ESSDAI score, high ESSPRI score, high fatigue degree, high dryness degree, low serum total protein, low albumin, high serum cholesterol, high triglyceride, high C reactive protein, pulmonary involvement were risk factors for pSS complicated with infection(P < 0.05 to P < 0.01).Logistic multivariate regression analysis showed that high ESSDAI score, high dryness degree, high serum triglyceride and pulmonary involvement were independent risk factors for pSS complicated with infection(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsThe incidence of infection in pSS is high, respiratory and urinary tract are the most common sites of infection in pSS patients.The most common infection pathogens are Escherichia coli and Klebsiella.Moreover, high ESSDAI score, high degree of dryness, high serum triglyceride and pulmonary involvement are the independent risk factors for pSS complicated with infection, which should be attached importance to in clinical works. -
Key words:
- primary Sjögren's syndrome /
- infection /
- clinical characteristics /
- risk factors
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表 1 2组一般资料比较
分组 n 男 女 年龄(x±s)/岁 病程[M(P25，P75)]/年 感染组 52 3 49 52.60±12.20 4.00(2.00, 9.00) 非感染组 145 10 184 45.47±13.50 1.00(0.30, 5.00) χ2 — 0.10 3.35* 3.75# P — >0.05 < 0.01 < 0.01 *示t值; #示z值 
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表 2 2组血细胞指标比较(x±s)
分组 n 白细胞计数[M(P25，P75)]/(×109/L) 中性粒细胞计数[M(P25，P75)]/(×109/L) 淋巴细胞计数/(×109/L) 中性粒细胞占比 血红蛋白/(g/L) 血小板计数/(×109/L) 感染组 52 5.35(3.93, 8.53) 3.36(2.00, 6.11) 1.68±0.89 0.60±0.18 113.70±17.90 194.05±82.00 非感染组 145 4.78(3.68, 6.53) 2.91(1.99, 4.22) 1.46±0.66 0.61±0.14 111.30±19.50 194.5±98.00 t — 1.49* 0.85* 1.30 0.39 0.73 0.03 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示Z值
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表 3 2组生化及炎症指标比较(x±s)
分组 n 总蛋白/(g/L) 白蛋白/(g/L) 球蛋白/(g/L) 血肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(μmol/L) 总胆固醇/(mmol/L) 三酰甘油/(mmol/L) C反应蛋白[M(P25，P75)]/(mg/L) 红细胞沉降率[M(P25，P75)]/(mm/1h末) 感染组 52 70.00±8.67 36.20±6.84 33.80±7.63 55.03±10.24 4.62±2.59 4.74±1.48 1.98±1.76 14.50(3.17, 55.10) 33.50(18.00, 55.00) 非感染组 145 73.70±8.44 39.00±5.48 34.70±8.10 56.22±14.23 4.42±1.18 4.06±1.09 1.22±0.58 4.10(1.10, 18.10) 33.00(13.50, 57.50) t — 2.64 2.92 0.73 0.45 0.84 2.14 2.10 3.49* 0.78* P — < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.01 >0.05 *示Z值
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表 4 2组免疫学指标与D二聚体比较(x±s)
分组 n IgG/(g/L) IgA/(g/L) IgM/(g/L) 高免疫球蛋白血症[n; 百分率(%)] 补体C3/(g/L) 补体C4/(g/L) D二聚体[M(P25，P75)]/(mg/L) 感染组 52 16.40±6.36 3.05±1.42 1.37±0.71 34(65.38) 0.80±0.23 0.18±0.10 0.65(0.31, 2.08) 非感染组 145 17.60±7.33 2.77±1.40 1.52±0.99 89(61.38) 0.79±0.21 0.18±0.08 0.43(0.25, 1.10) t — 0.95 1.15 0.79 0.34* 0.25 0.33 0.79△ P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值; △示Z值
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表 5 2组病情活动度的比较(x±s；分)
分组 n ESSDAI评分 ESSPRI评分 干燥程度 疲劳程度 疼痛程度 感染组 52 7.85±5.48 4.76±2.00 4.50±2.30 4.90±1.86 4.15±1.75 非感染组 145 6.30±3.60 3.70±1.18 3.60±2.70 3.78±1.66 3.57±2.09 t — 2.27 4.47 2.17 3.97 1.92 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05
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表 6 2组脏器受累比较[n；百分率(%)]
分组 n 血液系统受累发生率 肺脏受累发生率 肾脏受累发生率 感染组 52 23(44.20) 17(32.70) 3(5.80) 非感染组 145 49(33.80) 6(4.10) 4(2.80) χ2 — 2.10 27.89 0.47 P — >0.05 < 0.05 >0.05
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表 7 2组药物治疗情况比较[n；百分率(%)]
分组 n 糖皮质激素使用率 羟氯喹使用率 白芍总苷使用率 其他DMARDs药物使用率 感染组 52 39(75.00) 35(67.30) 31(59.60) 5(9.60) 非感染组 145 90(62.10) 99(68.30) 94(64.80) 21(14.50) χ2 — 3.92 0.02 0.76 0.76 P — < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 8 pSS合并感染的可疑危险因素的回归分析
危险因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.043 0.013 10.15 < 0.01 1.044(1.017~1.071) 病程 0.044 0.027 2.60 >0.05 1.045(0.991~1.102) ESSDAI评分 0.086 0.037 5.42 < 0.05 1.090(1.014~1.173) ESSPRI评分 0.674 0.166 16.46 < 0.01 1.962(1.417~2.718) 干燥程度 0.127 0.063 4.03 < 0.05 1.135(1.003~1.285) 疲乏程度 0.366 0.100 13.43 < 0.01 1.442(1.186~1.753) 血清总蛋白 -0.055 0.022 6.50 < 0.05 0.947(0.908~0.987) 血清白蛋白 -0.078 0.028 7.56 < 0.01 0.925(0.875~0.978) 胆固醇 0.430 0.177 5.90 < 0.05 1.537(1.087~2.173) 甘油三酯 0.808 0.297 7.40 < 0.01 2.244(1.254~4.018) C反应蛋白 0.017 0.005 12.00 < 0.01 1.017(1.007~1.026) 肺脏受累(1)※ -2.332 0.514 20.59 < 0.01 0.097(0.035~0.266) 糖皮质激素(1)※ -0.547 0.364 2.26 >0.05 0.579(0.284~1.180) ※示“无肺部受累”赋值为“1”，“无糖皮质激素使用”赋值为“1”
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表 9 pSS合并感染的多因素逐步分析
危险因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) ESSDAI评分 0.161 0.066 5.92 < 0.05 1.175(1.032~1.337) 干燥程度 0.236 0.107 4.92 < 0.05 1.267(1.028~1.561) 甘油三酯 1.023 0.334 9.37 < 0.01 2.783(1.445~5.358) 肺脏受累(1)※ -2.252 0.777 8.40 < 0.01 0.105(0.023~0.482) ※示“无肺部受累”赋值为“1”
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