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重组人血小板生成素联合大剂量地塞米松对原发性ITP病人Treg细胞及Th1、Th2细胞的影响

傅磊 沈磊 卞建军 李亮 苏玉璇 左金曼 孟美丽 陆尧 葛书亚 张伊莉

引用本文:
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重组人血小板生成素联合大剂量地塞米松对原发性ITP病人Treg细胞及Th1、Th2细胞的影响

    作者简介: 傅磊(1985-), 男, 硕士, 主治医师
  • 基金项目:

    蚌埠医学院自然科学研究项目 BYKY2019156ZD

  • 中图分类号: R558.2

Effect of the recombinant human thrombopoietin combined with high dose dexamethasone on the Treg cells, Th1 cells and Th2 cells in primary immune thrombocytopenia patients

  • CLC number: R558.2

  • 摘要: 目的观察重组人血小板生成素(rhTPO)联合大剂量地塞米松方案对原发性免疫性血小板减少症(ITP)病人调节性T细胞(Treg)及辅助性T细胞(Th)1、Th2表达水平的影响。方法选择ITP病人82例,按照随机数字表法分为对照组40例和观察组42例。对照组给予大剂量地塞米松治疗,观察组在对照组治疗基础上加用rhTPO治疗。比较2组病人疗效,并采用流式细胞仪检测2组治疗前后Treg细胞和Th1、Th2细胞表达水平及Th1/Th2比例。结果观察组病人疗效优于对照组(P < 0.05)。治疗前,2组病人Treg细胞和Th1、Th2细胞表达水平及Th1/Th2比例差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组病人Treg细胞及Th2细胞均较治疗前明显上调(P < 0.01),Th1细胞和Th1/Th2比例均较治疗前明显下降(P < 0.01),且观察组Treg细胞及Th2细胞表达水平均明显高于对照组(P < 0.01),Th1细胞和Th1/Th2均明显低于对照组(P < 0.01)。结论rhTPO联合大剂量地塞米松治疗原发性ITP能通过增加病人Treg细胞数量、纠正Th1/Th2细胞平衡,提高临床疗效。
  • 表 1  2组病人疗效比较[n;百分率(%)]

    分组 n 完全反应 有效 无效 总有效 uc P
    对照组 40 18(45.00) 9(22.50) 13(32.50) 27(67.50) 2.37 <0.05
    观察组 42 28(66.67) 10(23.81) 4(9.52) 38(90.48)
    合计 82 46(56.10) 19(23.17) 17(20.73) 65(79.27)
    下载: 导出CSV

    表 2  2组病人治疗前后Treg、Th1、Th2细胞水平及Th1/Th2比例比较(x±s)

    分组 n Treg Th1 Th2 Th1/Th2
    治疗前
      对照组 40 1.39±0.62 24.85±5.01 0.75±0.29 32.61±5.38
      观察组 42 1.41±0.65 25.12±4.92 0.72±0.33 32.47±5.12
        t 0.14 0.25 0.44 0.12
        P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
    治疗后
      对照组 40 4.68±1.33** 18.16±2.72** 1.11±0.38** 20.46±3.19**
      观察组 42 6.59±1.64** 13.23±3.56** 1.53±0.49** 14.15±2.16**
        t 5.78 7.02 4.32 10.44#
        P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01
    #示t′值;组内配对t检验:**P<0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-11-19
  • 录用日期:  2021-05-06
  • 刊出日期:  2021-07-15

重组人血小板生成素联合大剂量地塞米松对原发性ITP病人Treg细胞及Th1、Th2细胞的影响

    作者简介: 傅磊(1985-), 男, 硕士, 主治医师
  • 蚌埠医学院第二附属医院 血液内科, 安徽 蚌埠 233040
基金项目:  蚌埠医学院自然科学研究项目 BYKY2019156ZD

摘要: 目的观察重组人血小板生成素(rhTPO)联合大剂量地塞米松方案对原发性免疫性血小板减少症(ITP)病人调节性T细胞(Treg)及辅助性T细胞(Th)1、Th2表达水平的影响。方法选择ITP病人82例,按照随机数字表法分为对照组40例和观察组42例。对照组给予大剂量地塞米松治疗,观察组在对照组治疗基础上加用rhTPO治疗。比较2组病人疗效,并采用流式细胞仪检测2组治疗前后Treg细胞和Th1、Th2细胞表达水平及Th1/Th2比例。结果观察组病人疗效优于对照组(P < 0.05)。治疗前,2组病人Treg细胞和Th1、Th2细胞表达水平及Th1/Th2比例差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组病人Treg细胞及Th2细胞均较治疗前明显上调(P < 0.01),Th1细胞和Th1/Th2比例均较治疗前明显下降(P < 0.01),且观察组Treg细胞及Th2细胞表达水平均明显高于对照组(P < 0.01),Th1细胞和Th1/Th2均明显低于对照组(P < 0.01)。结论rhTPO联合大剂量地塞米松治疗原发性ITP能通过增加病人Treg细胞数量、纠正Th1/Th2细胞平衡,提高临床疗效。

English Abstract

  • 原发性免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种由自身抗体免疫介导血小板过度破坏所引起的血小板减少性疾病。病人可有体液免疫和细胞免疫异常,导致B淋巴细胞产生破坏血小板的抗体及CD8+细胞毒T细胞破坏血小板、使血小板生成障碍,是ITP的经典发病机制。目前ITP治疗首选以地塞米松为主的糖皮质激素治疗,但停药后极易复发[1]。血小板生成素(TPO)受体激动剂可有效促进ITP病人骨髓巨核细胞的生成,迅速升高血小板,具有耐受性好、不良反应轻等优点[2],临床上重组人血小板生成素(rhTPO)应用最为广泛。研究[3-4]显示,人体免疫系统中辅助性T细胞(Th)可参与多种自身免疫性疾病的发生及发展,ITP病人也存在多种其他细胞免疫功能异常,T细胞功能紊乱可能在ITP的发病中起重要作用。有研究[5]发现,TPO受体激动剂能显著改善ITP病人的T细胞功能。本研究观察rhTPO联合大剂量地塞米松治疗对ITP病人的疗效及其对调节性T细胞(Treg)和Th1细胞、Th2细胞的表达影响。现作报道。

    • 选择2017年1月至2020年1月我院收治的ITP病人82例。纳入标准:(1)年龄≥18岁,男女不限;(2)符合ITP诊断标准[6];(3)自愿接受住院治疗并签署知情同意书。排除标准:(1)妊娠或哺乳期女性;(2)合并有自身免疫性疾病等引起血小板减少疾病者;(3)有颅内出血者;(4)有血栓病史者;(5)合并严重肝、肾功能不全者或心肺功能障碍者;(6)有急性感染者;(7)有糖皮质激素和rhTPO应用禁忌证者。采用随机数字表法分为观察组42例和对照组40例。观察组男23例,女19例;年龄(46.32±14.52)岁。对照组男21例,女19例;年龄(44.23±15.06)岁。2组病人性别、年龄具有可比性。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

    • 观察组给予rhTPO联合大剂量地塞米松治疗,其中rhTPO(沈阳三生制药有限公司,国药准字S20050048,生产批号201911131)15 000 U,皮下注射,每日一次,共14 d,在14 d疗程内若血小板计数>100×109/L或血小板计数增幅≥50×109/L时停用;地塞米松(马鞍山丰原药业有限公司,国药准字H20051748,生产批号191212-1)40 mg,静脉滴注,每日一次,共4 d。对照组仅予大剂量地塞米松治疗,用量用法同观察组。2组病人治疗过程中均不使用除研究药物之外的其他治疗ITP药物。对于合并口腔、鼻腔或内脏等部位严重活动性出血的病人,酌情给予血小板输注治疗。

    • 2组病人治疗前后均抽取外周静脉血,送至北京海思特医学检验公司应用流式细胞术检测病人CD4+CD25+FOXP3+ Treg、Th1、Th2表达水平及Th1/Th2比值。

    • 抗体:CD4(FITC)、CD25(APC)、Foxp3(PE)、IFN-γ(FITC)、IL-4(PE)均购自Becton Dickison公司;RPM 1640培养基(不含小牛血清)购自Becton Dickison公司;Perfix-nc破膜试剂盒(PerFix-ncbuffer1 fixative reagent,buffer2 permeabilizing reagent,buffer3 final 10×solution PBS)购自Life Technologies公司。实验使用仪器:FACSCantoⅡ流式细胞仪(Becton Dickison公司)。

    • 将CD4-FITC、CD25-APC、Foxp3-APC抗体各5 μL加入流式管中,并做同型对照管,对照管加相应的IgG1抗体;按照(1~10)×106/mL,取70 μL外周血样本加入管中,震荡、混匀,室温避光孵育20 min;加1~3 mL 10×裂解液,震荡混匀,避光裂解10 min、离心转速1 500 r/min,离心5 min,弃上清;向管中加入固定液,震荡混匀,放置于4 ℃冰箱,30 min固定,拿出后向该管中加入缓冲液,1 500 r/min离心5 min,弃上清,重复1次,震荡,混匀,室温避光孵育20 min后,加入缓冲液,1 500 r/min离心5 min,弃上清。加入3~5滴磷酸缓冲盐溶液(PBS液)重悬,上机;利用流式细胞仪进行检测,采用BD Cell Quest软件分析实验数据,FSC-SSC散点图圈定淋巴细胞群,CD4-FITC/SSC圈定CD4+淋巴细胞,再从CD4+看CD25/Foxp3散点图,即得到CD4+CD25+POXP3+Treg细胞占CD4+T细胞比例。

    • 将100 μL全血与100 μL RPM1640培养基混匀,加入2 μL刺激剂,置于37 ℃、5% CO2培养箱培养4~6 h;按照(1~10)×106/mL,取70 μL外周血样本加入管中,震荡、混匀,室温避光孵育20 min;加1~3 mL 10×裂解液,震荡混匀,避光裂解10 min,1 500 r/min离心5 min,弃上清;向管中加入固定液,震荡混匀,放置于4 ℃冰箱,30 min固定,拿出后向该管中加入缓冲液,离心转速1 500 r/min,离心5 min,弃上清,重复1次;加入10 μL IFN-γ-FITC和10 μL IL-4 PE抗体,同时做同型对照管,对照管加相应的IgG1抗体,震荡,混匀,室温避光孵育20 min后,加入缓冲液,离心转速1 500 r/min,离心5 min,弃上清。加入3~5滴PBS液重悬,上机;利用流式细胞仪进行检测,采用BD Cell Quest软件分析实验数据,FSC-SSC散点图圈定淋巴细胞群,采用CD4+IFN-γ+IL-4-细胞评价Th1细胞水平,用CD4+IL-4+IFN-γ-细胞评价Th2细胞水平。

    • 根据血小板水平判断疗效:(1)完全反应,治疗后血小板计数≥100×109/L且无出血;(2)有效,治疗后血小板计数≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血;(3)无效,治疗后血小板计数<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血[6]。总有效率=(完全反应例数+有效例数)/病人总例数×100%。治疗期间观察并记录2组病人药物不良反应发生情况。

    • 采用t(或t′)检验和秩和检验。

    • 观察组治疗总有效率为90.48%,高于对照组的67.50%(P<0.05)(见表 1)。

      分组 n 完全反应 有效 无效 总有效 uc P
      对照组 40 18(45.00) 9(22.50) 13(32.50) 27(67.50) 2.37 <0.05
      观察组 42 28(66.67) 10(23.81) 4(9.52) 38(90.48)
      合计 82 46(56.10) 19(23.17) 17(20.73) 65(79.27)

      表 1  2组病人疗效比较[n;百分率(%)]

    • 治疗前,2组各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组Treg细胞及Th2细胞均较治疗前明显上调(P<0.01),Th1细胞、Th1/Th2比例均较治疗前明显下降(P<0.01),且观察组Treg细胞及Th2细胞均明显高于对照组,Th1细胞、Th1/Th2均明显低于对照组(P<0.01)(见表 2)。

      分组 n Treg Th1 Th2 Th1/Th2
      治疗前
        对照组 40 1.39±0.62 24.85±5.01 0.75±0.29 32.61±5.38
        观察组 42 1.41±0.65 25.12±4.92 0.72±0.33 32.47±5.12
          t 0.14 0.25 0.44 0.12
          P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
      治疗后
        对照组 40 4.68±1.33** 18.16±2.72** 1.11±0.38** 20.46±3.19**
        观察组 42 6.59±1.64** 13.23±3.56** 1.53±0.49** 14.15±2.16**
          t 5.78 7.02 4.32 10.44#
          P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01
      #示t′值;组内配对t检验:**P<0.01

      表 2  2组病人治疗前后Treg、Th1、Th2细胞水平及Th1/Th2比例比较(x±s)

    • 治疗期间,对照组病人出现血糖升高4例,高血压2例,不良反应发生率为15.00%(6/40);观察组病人出现血糖升高3例,低钾血症2例,不良反应发生率为11.90%(5/42),2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=5.72,P>0.05)。

    • ITP是一种临床常见的自身免疫性出血性疾病,其最经典的免疫机制是由体内抗原特异性自身抗体介导的血小板被单核-巨噬细胞过度破坏,引起发病。但仍有较多ITP病人的自身抗体检测为阴性,提示还有其他因素参与免疫发病。目前ITP的治疗首选仍是糖皮质激素,但仍有部分重症病人单独使用糖皮质激素治疗后效果不佳,而rhTPO治疗此类病人疗效明显、安全性好,在临床上应用越来越多。TPO是机体内诱导巨核细胞增殖分化、促血小板生成的重要调控因子,能促进巨核细胞膜成熟及血小板释放。ITP病人由于血小板破坏增多,使体内TPO的清除加速,但内源性的TPO未明显增加,故其血浆中TPO水平不增高或轻度增高[7],而内源性TPO产生相对不足也是ITP病人血小板生成障碍的重要原因之一[8],为TPO受体激动剂治疗ITP提供了理论依据。

      T淋巴细胞的表达异常及功能紊乱是ITP病人发病的重要免疫机制。Th根据分化方向不同,可分为Th1、Th2、Th17、Treg等,在机体免疫系统中起重要作用,Th细胞的比例异常及功能改变可密切参与ITP的发病过程。Treg细胞是一类具有独特免疫调节作用的Th细胞,可参与机体诱导和维持自身免疫耐受,在免疫相关性疾病中发挥重要作用[9]。Treg细胞可高表达CD25,并分泌白细胞介素(IL)-10及转化生长因子β(TGF-β)等多种细胞因子,表达特异性转录因子FoxP3,因此CD4+CD25+Foxp3+是最经典的Treg细胞免疫表型。研究表明,ITP病人外周血、脾脏及骨髓中的Treg细胞数量均明显下降[10-12],且有Treg细胞miRNAs的低表达[13],引起增殖相关蛋白水平下降和细胞自噬功能降低从而参与疾病的发生发展[14-15]。研究[10]发现,在经TPO受体激动剂方案治疗后,ITP病人Treg细胞失调得到改善,血小板计数恢复。本研究发现,ITP病人单用地塞米松其Treg细胞数量即可增加,但联合rhTPO后病人Treg细胞增加更为明显,疗效更优,可以效升高血小板,未见严重不良反应,耐受性好。姜明敏等[16]发现rhTPO能显著增加ITP小鼠脾脏中的Treg细胞数量,升高血小板。而在孕期ITP的研究[17-18]中发现,rhTPO能明显升高Treg细胞及TGF-β1,迅速恢复血小板,安全性高,是治疗ITP孕妇的安全有效选择。还有研究表明[5, 19],rhTPO能显著增加ITP病人Treg细胞的抑制功能,控制疾病发展。后期可进一步研究rhTPO对Treg细胞功能的调节作用。

      Th1和Th2细胞是由Th0细胞直接分化而来,Th1细胞可分泌IFN-γ、TNF、IL-2等细胞因子,发挥细胞免疫效应;Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子,可促进B细胞活化,产生浆细胞及自身抗体,发挥体液免疫的作用。生理状态下,Th1和Th2细胞的分泌维持动态平衡,共同维护机体免疫内环境的稳定。研究[20-21]发现,ITP病人存在Th1/Th2平衡偏移,即Th1细胞占数量优势,介导了一系列免疫反应引起免疫调节功能紊乱,导致ITP发病。经有效治疗病情缓解后Th1和Th2细胞则逐渐恢复正常,Th1/Th2平衡恢复[22-23]。有研究[24-25]发现,TPO受体激动剂可降低再生障碍性贫血病人体内的Th1细胞水平,起到调节免疫、促进造血作用。而rhTPO可通过调节ITP病人的Th1、Th2免疫平衡而发挥治疗作用[26]。本研究结果显示,ITP病人外周血中Th1细胞水平升高,Th2细胞水平降低,Th1/Th2比例升高,存在Th1细胞免疫偏移,发生Th1/Th2比例失衡,地塞米松单药治疗后病人Th1细胞比例下降,Th2细胞比例升高,Th1/Th2失衡状态得到一定改善,而联合应用rhTPO治疗后,Th1细胞进一步下降,Th2细胞进一步升高,Th1/Th2失衡状态明显改善,疗效明显提高。rhTPO对Th1、Th2细胞免疫功能的调节作用有待进一步研究。

      综上所述,原发性ITP病人应用rhTPO联合大剂量地塞米松方案治疗后能通过增加病人Treg细胞及Th2细胞数量、降低Th1细胞数量,纠正Th1/Th2细胞平衡紊乱,安全有效升高血小板,提高临床治疗效果。

参考文献 (26)

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