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卵巢功能储备低下(diminished ovarian reserve, DOR)是指随着年龄增长，卵巢产生卵子数量减少和卵泡质量下降，导致生育能力减退或者丧失[1]。与正常女性相比，DOR病人的卵子数目少，卵子质量差，是其生育能力降低、不孕的主要原因。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)是目前常用的辅助生殖方法，在临床上常用于治疗DOR引起的不孕症，但由于病人多合并自身激素水平低下，因此容易出现IVF-ET术后受孕失败，影响病人的身心健康[2-3]。IVF-ET术前充分评估对提高DOR病人的受孕率以及减少社会的经济损失具有重要的临床意义。目前临床上采用抗苗勒管激素(anti-müllerian hormon, AMH)[4]以及雌二醇(estradiol, E2)[5]作为评估卵巢储备功能及对促性腺激素反应的临床指标，但对于预测DOR病人IVF-ET术后妊娠结局的评估尚无报道，因此，本研究探讨血清E2、AMH水平与DOR病人IVF-ET术后妊娠结局的相关性，并评估其对IVF-ET术后妊娠结局的预测价值。
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收集2017年3月至2020年5月在我院收治的86例行IVF-ET术助孕的DOR病人的临床资料。纳入标准：(1)诊断为DOR的病人[6]；(2)年龄22~44岁；(3)无卵巢手术史、脑垂体疾病者；(4)具备完整的临床和随访资料者。排除标准：(1)合并严重肝肾功能障碍、其他系统恶性肿瘤者；(2)合并染色体异常或生殖系统畸形、感染者；(3)有复发性流产或多囊卵巢综合征病史；(4)男方诊断为重度少弱精子症者。根据IVF-ET术后的妊娠结局将病人分为未妊娠组40例和妊娠组46例，对2组的病人临床数据进行回顾性分析。本研究已通过安徽皖北煤电集团总医院医学伦理委员会的审批。
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通过查阅病人的病历资料，分别记录病人的年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、促排卵方式、促性腺激素(gonadotropin，GN)时间、GN量、基础促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)与促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)比值、窦卵泡数目、受精卵数、优质胚胎数等。FSH、LH为病人月经周期第2~4天清晨空腹状态下的检测值。阴道超声测定窦卵泡个数，优质胚胎的评判标准为[7]：卵母细胞正常受精后第2天卵裂球≥4个，第3天卵裂球≥6个，碎片＜20%。
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在月经周期第2~4天抽取病人空腹静脉血2~4 mL经离心后取上清液采用电化学发光法检测。
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采用酶联免疫法和配套试剂检测病人空腹静脉血(1.1~3.5 ng/mL为卵巢正常储备时血清AMH值)。
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胚胎移植术后14 d检测血β-hCG值≥10 U/L为妊娠，＜10 U/L为未妊娠。
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采用χ2检验、t检验、logistic回归模型和ROC曲线分析。
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2组病人在年龄、BMI、促排卵方式、GN时间、GN量、受精卵数和优质胚胎数方面差异均无统计学意义(P>0.05)，而未妊娠组FSH/LH≥1.8、窦卵泡数目＜5个、获卵数＜8个、血清AMH＜0.6 ng/mL、血清E2＜34.06 pg/mL的比例均高于妊娠组(P＜0.01)(见表 1)。
因素 未妊娠组(n=40) 妊娠组(n=46) χ2 P 年龄/岁 ≥35 22(55.00) 25(54.35) 0.00 >0.05 ＜35 18(45.00) 21(45.65) BMI/(kg/m2) ≥25 16(40.00) 20(43.48) 0.11 >0.05 ＜25 24(60.00) 26(56.52) 促排卵方式 拮抗剂 31(77.50) 33(71.74) 0.37 >0.05 微刺激 9(22.50) 13(28.26) GN时间/d ≥10 14(35.00) 15(32.61) 0.06 >0.05 ＜10 26(65.00) 31(67.39) GN量/IU ≥2 000 21(52.50) 24(52.17) 0.00 >0.05 ＜2 000 19(47.50) 22(47.83) FSH/LH ≥1.8 29(72.50) 12(26.09) 14.48 ＜0.01 ＜1.8 11(27.50) 34(73.91) 窦卵泡个数 ＜5 27(67.50) 15(32.61) 10.42 ＜0.01 ≥5 13(32.50) 31(67.39) 受精卵个数 ＜5 23(57.50) 26(56.52) 0.01 >0.05 ≥5 17(42.50) 20(43.48) 优质胚胎个数 ＜3 19(47.50) 23(50.00) 0.05 >0.05 ≥3 21(52.50) 23(50.00) 获卵个数 ＜8 28(70.00) 15(32.61) 11.97 ＜0.01 ≥8 12(30.00) 31(67.39) 血清AMH/(ng/mL) ＜0.6 30(75.00) 12(26.09) 20.49 ＜0.01 ≥0.6 10(25.00) 34(73.91) 血清E2/(pg/mL) ＜34.06 29(72.50) 16(34.78 12.20 ＜0.01 ≥34.06 11(27.50) 30(65.22) 表 1 2组病人出现IVF-ET妊娠失败的单因素分析[n；百分率(%)]
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将DOR病人IVF-ET术后妊娠结局作为因变量(胚胎移植术后14 d检测血β-hCG值≥10 U/L为妊娠，＜10 U/L为未妊娠)，FSH/LH、窦卵泡数目、获卵数、血清AMH水平、血清E2水平作为自变量，并对FSH/LH(＜1.8=0，≥1.8=1)、窦卵泡数目(≥5个=0，＜5个=1)、获卵数(≥8个=0，＜8个=1)、血清AMH(≥0.6 ng/mL=0，＜0.6 ng/mL=1)、血清E2(≥34.06 pg/mL=0，＜34.06 pg/mL=1)进行赋值。Logisitic回归统计结果显示FSH/LH≥1.8、血清AMH＜0.6 ng/mL和血清E2＜34.06 pg/mL是DOR病人出现IVF-ET术后妊娠失败的独立危险因素(P＜0.05~P＜0.01)(见表 2)。
因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI FSH/LH≥1.8 0.924 0.415 4.96 ＜0.05 2.519 1.117~5.683 窦卵泡数目＜5个 0.866 0.461 3.53 >0.05 2.377 0.963~5.868 获卵数＜8个 0.815 0.476 2.93 >0.05 2.259 0889~5.743 血清AMH＜0.6 ng/mL 1.213 0.329 13.59 ＜0.01 3.364 1.765~6.410 血清E2＜34.06 pg/mL 1.115 0.401 7.73 ＜0.01 3.050 1.390~6.692 表 2 2组病人出现IVF-ET妊娠失败的多元logistic分析
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ROC曲线显示血清AMH和E2单独预测IVF-ET妊娠失败风险的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.856和0.746，联合预测IVF-ET妊娠失败的AUC为0.896。血清AMH和E2联合预测IVF-ET妊娠失败的AUC高于AMH和E2的单项预测，差异性有统计学意义(Z＝2.33，P＜0.01)；且血清AMH和E2单独预测IVF-ET妊娠失败时，2个指标的截断值分别为：0.609 ng/mL、31.63 pg/mL(见图 1、表 3)。
图 1 血清AMH及E2单项预测与联合预测ROC曲线
指标 AUC SE P 截断值 95%CI AMH 0.856 0.044 ＜0.01 0.609 ng/mL 0.770~0.942 E2 0.746 0.052 ＜0.01 31.63 pg/mL 0.644~0.847 联合预测 0.896 0.034 ＜0.01 — 0.829~0.964 表 3 各种检测方法的ROC曲线AUC值
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近年来IVF-ET术成为近代医学技术发展中治疗不孕症的有效手段，给许多家庭带来了希望与福音。但IVF-ET术虽然能取得一定的助孕妊娠效果，但其成功率却始终徘徊于50%左右，尤其是DOR病人，其术后妊娠率更低，给病人带来了较大的心理和经济压力[9]。已有学者[10]指出，IVF-ET的妊娠成功与否和病人的卵巢储备功能、年龄、胚胎、子宫内膜等多种因素具有重要联系，而FSH、LH、E2、窦卵泡计数、AMH等是临床上用来评估卵巢储备功能的常用指标，可以从卵巢功能方面评估行IVF-ET术病人的妊娠结局。血清AMH水平是反映卵巢储备功能的直接指标，更被称作是卵巢储备功能的金指标，而且其水平在月经周期内和周期间能够保持稳定，已被研究证实可作为IVF-ET妊娠结局的独立预测因子[11]。然而单独采用AMH预测IVF-ET妊娠结局的准确性有限，常需要与其他指标进行联合。本研究探讨了血清AMH联合E2水平在预测DOR病人妊娠结局方面的价值，对提高不孕病人的妊娠率具有指导意义。
AMH是一种二聚糖蛋白，主要起组织生长分化作用。可通过卵泡液进入体循环，血清中的AMH水平能够反映卵巢窦卵泡储备量。有研究[12]证实血清AMH水平反映的是卵巢的反应性，其合成及分泌受到基因的调控，而不受反馈机制调控，因此可以真实的反映出病人的卵巢水平，可用于指导促排卵方案的制定以及预测IVF-ET术后的妊娠结局。DOR病人的血清AMH常处于较低水平，病人的窦卵泡数目少，生育能力低下[13]。既往研究[14]发现，高水平的血清AMH预示着病人卵巢含有较多的窦卵泡以及具有良好的反应性，因而在行IVF术前卵巢准备时，可得到的成熟卵泡个数多。而当血清AMH＜0.6 ng/mL时，病人体内的FSH对窦前卵泡和小窦卵泡抑制作用较强，抑制了优势卵泡的发育，严重影响了卵子和胚胎的质量，导致了妊娠的失败。另一方面，E2对维持女性生殖系统功能发挥着重要作用。人体雌、孕激素水平的失衡会对子宫内膜的状态变化或其他受体的表达产生重要影响，不利于胚泡的着床[15]。当病人血清E2＜34.06 pg/mL时提示病人雌激素处于较低水平，可获得的卵子数目少，并且在IVF-ET治疗过程中会使子宫窗口期时相延长，同时引起子宫内膜相关因子表达异常，降低子宫内容的容受性，进而导致IVF-ET术后的妊娠失败[16]。因此，血清AMH和E2水平可是评估病人妊娠结局的良好指标。从本研究的结果可以看出，血清AMH＜0.6 ng/mL和血清E2＜34.06 pg/mL是DOR病人IVF-ET术后妊娠失败的独立危险因素，并且AMH和E2的数值与妊娠结局呈正相关性。且血清AMH及E2联合预测IVF-ET妊娠失败的AUC显著高于二者单独预测时的ROC曲线下面积，表明血清AMH及E2联合预测的准确性更高。
除了AMH及E2，FSH和LH也是常用的生殖激素类指标，二者的比值在临床上也常用于评估卵巢反应性，DOR病人多伴有LH、FSH的异常[17]。随着DOR病人卵巢功能的下降，会减少其雌激素及抑制素的分泌，导致雌激素对下丘脑及垂体的负反馈减弱，引起垂体分泌的FSH水平升高[18]。当出现FSH/LH≥1.8时提示病人基础FSH处于较高水平，此时病人的卵巢功能下降，卵巢分泌E2显著不足，且不能形成排卵前高峰，不能对下丘脑-垂体产生正反馈，因此其排卵及黄体功能的也随之减退，影响IVF-ET术后胚胎的发育，导致妊娠失败[19]。因此，临床上进行IVF-ET治疗时有必要检测病人基础的FSH、LH指标，密切关注二者比值的变化。我们的研究结果证实FSH/LH≥1.8是DOR病人妊娠失败的独立危险因素，也从侧面证实了监测的重要性。
然而本研究仍存在一些不足之处，如收集病例数少及临床资料不够详细，未进一步区分不同时期血清AMH、E2水平与DOR病人妊娠结局的关系，有待下一步的研究，以探索其在预测IVF-ET妊娠失败风险与临床治疗中的更多应用价值。
综上所述，血清AMH与E2水平可作为DOR病人IVF-ET妊娠失败风险的预测指标，且二者联合检测的评估价值更高。
血清E2、AMH水平对卵巢储备功能低下病人IVF-ET妊娠失败风险的预测研究
Predictive risk factors of serum E2 and AMH levels for pregnancy failure in patients with diminished ovarian reserve undergoing IVF-ET
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摘要:
目的探讨血清雌二醇E2、抗苗勒管激素AMH水平对卵巢储备功能低下DOR病人行体外受精-胚胎移植IVF-ET术后妊娠结局的预测价值。 方法收集86例诊断为DOR并且行IVF-ET术的病人临床资料，根据IVF-ET术后的妊娠结局将病人分为未妊娠组n=40和妊娠组n=46，分别对2组病人的临床资料进行单因素、多因素logisitic回归分析和ROC曲线分析。 结果在未妊娠组中出现FSH/LH≥1.8、窦卵泡数目 < 5个、获卵数 < 8个、血清AMH < 0.6 ng/mL、血清E2 < 34.06 pg/mL的比例高于妊娠组P < 0.01；并且FSH/LH≥1.8、血清AMH < 0.6 ng/mL和血清E2 < 34.06 pg/mL是DOR病人IVF-ET术后妊娠失败的独立危险因素P < 0.05~P < 0.01；同时血清AMH和E2联合预测IVF-ET术后妊娠失败的ROC曲线下面积均高于AMH和E2单项的曲线下面积P < 0.01，且血清AMH和E2单独预测IVF-ET妊娠失败时，2个指标的截断值分别为0.609 ng/mL、31.63 pg/mL。 结论血清AMH与E2水平可作为DOR病人IVF-ET术后妊娠失败的预测指标，且二者联合对于预测DOR病人妊娠结局具有更好的评估价值。 Abstract:ObjectiveTo explore the predictive value of serum estradiol (E2) and anti-müllerian hormone (AMH) for pregnancy failure risk in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) patients diagnosed with diminished ovarian reserve (DOR). MethodsA total of 86 DOR patients with IVF-ET pregnancy were enrolled in this study.According to pregnancy outcomes, they were divided into non-pregnancy group (n=40) and pregnancy group (n=46).The baseline data and pregnancy outcomes were comparel between two groups.Univariate and multivariate logisitic regression analysis and ROC curve analysis were used to evaluate the value of serum E2 and AMH in predicting pregnancy failure risk. ResultsIn non-pregnancy group, the incidence of FSH/LH ≥ 1.8, the number of antral follicle less than 5, the number of retrieved oocytes less than 8, serum AMH lower than 0.6 ng/mL and serum E2 lower than 34.06 pg/mL were higher than those in pregnancy group(P < 0.01).And the factors such as FSH/LH ≥ 1.8, serum AMH lower than 0.6 ng/mL and serum E2 lower than 34.06 pg/mL were independent risk factors for pregnancy failure in DOR patients (P < 0.05 to P < 0.01).In the meanwhile, the area under the ROC curve of serum AMH combined with E2 in predicting IVF-ET pregnancy failure was significantly higher than that with AMH and E2 alone (P < 0.01).The cutoff values of serum AMH and E2 in predicting IVF-ET pregnancy failure were 0.609 ng/mL and 31.63 pg/mL, respectively. ConclusionsFor DOR patients, the levels of serum AMH and E2 can be used to predict the risk of IVF-ET pregnancy failure.And the combination of serum AMH and E2 has a better evaluation value in predicting the pregnancy outcome of DOR patients. -
表 1 2组病人出现IVF-ET妊娠失败的单因素分析[n；百分率(%)]
因素 未妊娠组(n=40) 妊娠组(n=46) χ2 P 年龄/岁 ≥35 22(55.00) 25(54.35) 0.00 >0.05 ＜35 18(45.00) 21(45.65) BMI/(kg/m2) ≥25 16(40.00) 20(43.48) 0.11 >0.05 ＜25 24(60.00) 26(56.52) 促排卵方式 拮抗剂 31(77.50) 33(71.74) 0.37 >0.05 微刺激 9(22.50) 13(28.26) GN时间/d ≥10 14(35.00) 15(32.61) 0.06 >0.05 ＜10 26(65.00) 31(67.39) GN量/IU ≥2 000 21(52.50) 24(52.17) 0.00 >0.05 ＜2 000 19(47.50) 22(47.83) FSH/LH ≥1.8 29(72.50) 12(26.09) 14.48 ＜0.01 ＜1.8 11(27.50) 34(73.91) 窦卵泡个数 ＜5 27(67.50) 15(32.61) 10.42 ＜0.01 ≥5 13(32.50) 31(67.39) 受精卵个数 ＜5 23(57.50) 26(56.52) 0.01 >0.05 ≥5 17(42.50) 20(43.48) 优质胚胎个数 ＜3 19(47.50) 23(50.00) 0.05 >0.05 ≥3 21(52.50) 23(50.00) 获卵个数 ＜8 28(70.00) 15(32.61) 11.97 ＜0.01 ≥8 12(30.00) 31(67.39) 血清AMH/(ng/mL) ＜0.6 30(75.00) 12(26.09) 20.49 ＜0.01 ≥0.6 10(25.00) 34(73.91) 血清E2/(pg/mL) ＜34.06 29(72.50) 16(34.78 12.20 ＜0.01 ≥34.06 11(27.50) 30(65.22) 
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表 2 2组病人出现IVF-ET妊娠失败的多元logistic分析
因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI FSH/LH≥1.8 0.924 0.415 4.96 ＜0.05 2.519 1.117~5.683 窦卵泡数目＜5个 0.866 0.461 3.53 >0.05 2.377 0.963~5.868 获卵数＜8个 0.815 0.476 2.93 >0.05 2.259 0889~5.743 血清AMH＜0.6 ng/mL 1.213 0.329 13.59 ＜0.01 3.364 1.765~6.410 血清E2＜34.06 pg/mL 1.115 0.401 7.73 ＜0.01 3.050 1.390~6.692
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表 3 各种检测方法的ROC曲线AUC值
指标 AUC SE P 截断值 95%CI AMH 0.856 0.044 ＜0.01 0.609 ng/mL 0.770~0.942 E2 0.746 0.052 ＜0.01 31.63 pg/mL 0.644~0.847 联合预测 0.896 0.034 ＜0.01 — 0.829~0.964
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