230例癫痫病人均系我院神经内科2010-2019年门诊和住院病人，均符合癫痫诊断标准，女72例，男158例，年龄8~90岁；其中有17例癫痫合并AD，女12例，男5例，发病年龄54~90岁，病程2~10年。AD病人按认知功能损害程度分早期、中期、晚期^[3]，且既往无癫痫病史。其中17例癫痫合并AD病人设为观察组，213例癫痫不伴AD病人设为对照组。

所有病人均行脑电图检查，并于癫痫发作时和发作间期监测脑电图。

所有病人均行脑MRI检查；观察组2例病人做脑正电子发射计算机断层扫描(PET)检查；所有病人根据病情选择性进行胸部X线片，CT及腹部超声检查。

观察组病人均行认知功能测试简易精神状态检查(MMSE)。

观察组病人和对照组随机抽选的20位病人行脑脊液检查(Aβ42、总tau蛋白、磷酸化tau蛋白)和生化检查(血常规、血糖、肾功能、肝功能等)，癫痫发作时监测血糖、血气、心电图等。

观察组服用卡马西平或苯妥英钠，同时服用多奈派齐或石杉碱甲，出现癫痫持续状态静脉滴注地西泮，肌内注射鲁米那等治疗。对照组口服卡马西平，每次0.2 g，一天2次，逐渐增加剂量。

根据1985年中华医学会第一届全国癫痫学术会议分类标准进行癫痫发作分型，全身性强直-阵挛发作：每次发作持续2~5 min，每1~2个月发作1次；复杂部分性发作：每次发作持续1~3 min，每2~3个月可发作1~2次；单纯部分性发作：每次发作持续1 min，每2~3月发作1次。

采用χ²检验和t^′检验。

观察组17例病人均有癫痫发作和记忆力下降，其中6例早期AD病人伴有记忆力下降、自私多疑、脾气暴躁、全身乏力、容易疲劳等，3例中期AD病人伴有失语、失用、兴奋、沉默寡言、严重的行为异常等，8例晚期AD病人生活不能自理、哭笑无常、不能正常交流、卧床、大小便失禁等。对照组213例病人除癫痫发作外，无逐渐加重的认知功能障碍和痴呆情况。

230例癫痫病人中有17例合并AD，发生率为7.39%。17例病人中全身性强直-阵挛发作8例(47.0%)，复杂部分性发作12例(70.6%)，单纯部分性发作1例(5.9%)，AD晚期病人在病程中有3例出现癫痫持续状态(17.64%)。17例癫痫合并AD病人中癫痫发生在AD早期6例，中期3例，晚期8例；早期1例单纯部分性发作，5例复杂部分性发作；中期2例复杂部分性发作，1例全身性强直-阵挛发作；晚期3例全身性强直-阵挛发作，5例复杂部分性发作(其中4例以后出现了全身性强直-阵挛发作)。

早期AD病人，1例癫痫就诊时发现AD，5例诊断癫痫后6个月至1年发现AD；中期和晚期AD病人就诊前均已发现AD。

观察组发病年龄54~90岁，平均(72±10)岁；对照组发病年龄8~70岁，平均(46±5)岁；2组病人年龄差异有统计学意义(t^′=10.61，P<0.01)。

观察组脑电图异常情况为尖波、棘波、棘慢综合波、慢波，对照组异常情况为慢波、棘波、尖波。观察组脑电图异常率为82.35%(14/17)，高于对照组的43.19%(92/213)(χ²=9.72，P<0.01)。

观察组共12例出现脑萎缩，其中6例早期AD病人中1例脑MRI双侧颞叶轻微萎缩；3例中期和8例晚期AD病人双侧颞叶、海马萎缩(见图 1、2)；2例PET表现为顶叶、颞叶、额叶，尤其双侧颞叶海马区代谢减低，血流减低。对照组共10例出现脑萎缩(大脑半球、小脑或脑干不对称萎缩)。观察组脑脑萎缩率为70.59%(12/17)，高于对照组的4.69%(10/213)(χ²=71.60, P<0.01)。

图  1  1例中期AD病人脑部MRI示双侧脑室颞角扩大, 双侧颞叶、海马萎缩

图  2  1例晚期AD病人脑部MRI示双侧脑室颞角明显扩大，双侧颞叶、海马明显萎缩, 双侧顶叶明显萎缩

观察组病人MMSE评定认知功能均下降，达到痴呆标准。

230例癫痫病人生化检查正常，心电图大致正常或有心肌缺血表现，癫痫发作时监测血糖、血气、心电图正常；对照组脑脊液检查正常，观察组12例Aβ42降低、总tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高。

观察组癫痫持续状态病人静脉滴注地西泮、肌注鲁米那等综合治疗后癫痫持续状态停止发作。观察组病人服用卡马西平或苯妥英钠抗癫痫治疗，癫痫发作次数一度减少，此后发作次数又增加。对照组治疗后189例完全控制癫痫发作，24例发作次数明显减少。

AD是老年期最常见的痴呆类型，占老年期痴呆的50%~70%^[4]。65岁以后，每增加5岁，AD的发病率就会增加1倍；85岁以上的老年人中，约50%患有AD^[3]。AD临床表现为记忆障碍、失语、失用、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等，主要表现为认知功能减退、痴呆，部分AD病人出现癫痫发作，发病率约为15%至1/3^[5]，影像学表现为脑萎缩特别是海马萎缩。

癫痫根据病因不同，分为三类，主要包括特发性癫痫、症状性癫痫和隐源性癫痫。特发性癫痫指病因不明，未发现脑部有足以引起癫痫发作的结构性损伤或功能异常；症状性癫痫指各种明确的中枢神经系统结构损伤或功能异常所致的癫痫，如脑梗死、脑出血、脑肿瘤等所致的癫痫^[6]。观察组病人在诊断癫痫之前无癫痫发作史，当癫痫发作时检查血糖、血气、心电图等正常，脑MRI检查又未发现脑部有肿瘤、囊肿、脑血管病灶等，排除了其他因素引起的症状性癫痫。AD病人出现的癫痫排除了其他因素所致，主要考虑是由AD病理所致，故属于AD的症状性癫痫，尽管部分病人早期脑MRI未发现脑内有明确的病变。但因AD病人早期常无脑影像学的表现，癫痫发病率又低，AD常被临床医生误诊或漏诊，癫痫也常被误诊为特发性癫痫。

时霄冰等^[7]报道变性病是老年人癫痫的主要病因，而AD是老年期常见的变性病^[6]。SCARMEAS等^[8]发现，AD是癫痫发作独立危险因素。癫痫发病的电生理基础是神经元高度同步化异常放电，神经元异常放电又起源于癫痫病灶和致痫灶，癫痫病灶是癫痫发作的病理基础，颞叶癫痫的癫痫病灶是海马硬化。SCHARFMAN^[9]研究发现，海马硬化可以导致神经元丢失, 海马硬化最终导致该部位兴奋性神经元的数目和功能大于抑制性神经元的数目和功能，干扰电活动的平衡。海马硬化影像学上表现为海马萎缩，FLAIR相海马信号增高，脑室颞角扩大。组织学上海马硬化特征表现为CA1、CA3、CA4区神经元脱失和胶质细胞增生^[3]。NELSON等^[10]认为，海马硬化不仅是颞叶癫痫的病理特点，在AD病人脑中同样存在海马硬化。海马与学习和记忆活动密切相关，并具有重要的作用，因此海马硬化可以导致癫痫和AD病人的认知功能障碍，海马硬化是两种疾病共同的病理表现。AD病人大体病理表现为脑萎缩，颞叶特别是海马萎缩，MRI可见颞叶、顶叶及额叶萎缩，尤其是海马萎缩硬化。本研究中观察组病人有12例双侧颞叶萎缩、海马萎缩，2例PET表现为顶叶、颞叶、额叶，尤其双侧颞叶海马区代谢减低，血流减低，说明海马萎缩是AD病人的癫痫病灶，证明病人会出现癫痫发作。AD组织病理学上典型改变为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生。Aβ沉积引起的神经网络兴奋性异常是目前关于AD伴癫痫发病机制的重要认识^[11]。PALOP等^[12]研究发现，Aβ首先累及海马，以后逐步影响整个大脑皮质及皮质下区域，Aβ引起海马区兴奋性神经元异常兴奋(皮层锥体细胞)，同时代偿性地引起海马抑制性神经元兴奋，引起整个神经的电活动不平衡，Aβ蛋白引起神经环路的重构，导致神经的兴奋性异常增高。这体现了癫痫和AD发病机制的相关性，导致AD发病的Aβ是引起癫痫发作的主要因素。tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结是AD重要的病理特点。HALL等^[13]研究发现过度磷酸化的tau蛋白导致海马tau蛋白依赖的电压门控性钾通道Kv4.2(Kv4.2)缺失，海马神经元树突过度兴奋而表达过量的Aβ，另外既往研究也发现，tau蛋白可以调节兴奋性氨基酸和受体结合，增加兴奋性氨基酸介导的毒性作用，诱导癫痫发生。本研究中观察组12例病人脑脊液Aβ42降低、总tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高，说明AD病人存在Aβ、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白异常，证明了AD病人存在癫痫发作的因素。

观察组17例中病人全身性强直-阵挛发作8例，复杂部分性发作12例，单纯部分性发作1例，提示AD病人的癫痫发作多为复杂部分性发作，与CRETIN等^[14]研究相符。VOSSEL等^[15]研究发现，25%的AD病人出现单纯部分性发作，而伴意识障碍的复杂部分性发作更常见，达53.8%，本研究与此研究的部分数据稍有出入，可能与研究中的样本数少有一定关系。本研究17例癫痫合并AD病人中早期1例单纯部分性发作，5例复杂部分性发作；中期2例复杂部分性发作，1例全身性强直-阵挛发作；晚期3例全身性强直-阵挛发作，5例复杂部分性发作(其中4例以后出现了全身性强直-阵挛发作)，与IRIZARRY等^[16]研究结果相符，其研究发现中期AD病人最常见的发作类型为全面强直阵挛发作，部分性发作常继发全身性发作，同时也说明AD病情越重，癫痫发作越重。有研究^[17]显示，AD伴癫痫的病人脑电图表现多样性，42%的病人显示为癫痫样放电，20%的病人显示为局部慢波，38%的病人为正常脑电图，本研究结果与此相符，观察组病人脑电图异常者为14/17(占82.35%)。所有病人脑电图多表现为尖波、棘波、棘慢综合波和慢波，缺乏特异性和敏感性，所以脑电图在AD伴癫痫的诊断中价值有限。

研究结果显示，癫痫发生在AD早期6例，中期3例，晚期8例，提示癫痫发作与所处的疾病阶段无关，可发生在AD任何时期^[13]，AD早期6例，说明AD病人癫痫发作比先前认为的更加普遍。观察组早期AD病人，1例癫痫就诊时发现AD，5例诊断癫痫后发现AD，中期和晚期AD病人就诊前均已发现AD，临床上癫痫和AD可同时发现，多数先诊断AD后才发现癫痫，癫痫发作也可能先于AD的诊断，AD就容易被误诊和漏诊。

研究结果显示，观察组与对照组病人发病年龄、临床表现、影像学改变及治疗上有明显差异。观察组发病年龄明显大于对照组(P<0.01)；观察组病人随病情进展出现记忆障碍、视空间能力损害、计算力损害、人格和行为改变等，对照组病人除癫痫发作外，无逐渐加重的认知功能障碍和痴呆；早期AD病人5例脑MRI检查未发现明显异常，1例病人发现轻微脑萎缩，中期和晚期AD病人双侧颞叶、海马萎缩，观察组发现脑萎缩12例(70.6%)明显多于对照组的10例(4.7%)，另外研究还发现观察组2例PET表现为顶叶、颞叶、额叶，尤其双侧颞叶海马区代谢减低，血流减低，此为AD的诊断提供了影像学依据，同时也说明AD早期脑MRI多数是正常的。AD病人抗癫痫治疗，癫痫发作次数一度减少，此后发作次数又增加，而对照组病人给予卡马西平等抗癫痫药治疗后完全控制癫痫发作，或癫痫发作明显减少，治疗转归说明AD病人抗癫痫治疗效果欠佳，AD病情继续加重，癫痫发作次数增加，癫痫发作难以控制，说明癫痫发作与AD的病情严重程度有关。

总之，癫痫和AD在病理和发病机制上有相关性，AD病情越重，癫痫发作越重。脑电图在AD伴癫痫的诊断中价值有限，临床表现和脑影像学检查，是诊断AD的重要手段。病人有癫痫发作，若无其它伴发症状，且脑MRI未发现异常，AD极易被误诊或漏诊。若高龄病人有癫痫发作，单用抗癫痫药效果差，此时应高度注意AD，逐渐出现记忆障碍等症状，脑MRI检查发现脑萎缩特别是颞叶海马萎缩，基本可诊断AD。本研究230例癫痫病人中有17例合并AD，发生率为7.39%，因选择的病例少，较局限，发生率可能偏高，有待进一步完善数据以进行分析。