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新生儿败血症症状不典型且死亡率高，世界卫生组织认为败血症是威胁全球健康的重大威胁，将其预防及诊治列为全球优先卫生事项[1]，其早期诊断至关重要，败血症风险计算器是美国一项基于204 485例新生儿数据研究而建立的风险预测模型[2]，主要用于新生儿早发败血症(early-onset sepsis, EOS)的预测和指导抗生素应用，既往大量研究主要致力于生物学标志物如C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等在EOS诊断中的应用，有研究显示将该风险预测模型与生物学标志物相结合有助于早期诊断[3]，除常用生物学标志物外，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)易于获得但其在新生儿EOS中诊断价值尚不明确，因此，本研究采用回顾性研究方法探讨败血症风险计算器与NLR在新生儿EOS中的诊断价值。
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选取2015年1月至2020年9月蚌埠市第三人民医院新生儿重症监护室(NICU)收治的43例新生儿EOS患儿为败血症组，入组标准：(1)符合第4版实用新生儿学新生儿败血症诊断标准[4](包括确诊败血症和临床诊断败血症)，且起病为生后3 d内；(2)胎龄均≥34周。同时纳入同期住院非感染性疾病新生儿43例为对照组，排除标准：(1)严重新生儿溶血病；(2)严重先天性畸形；(3)外院分娩无法采集生后新生儿临床资料者。2组患儿性别、胎龄、出生体质量、采血时间、产式差异均无统计学意义(P>0.05)，2组围生期高危因素中，其母有无发热及胎膜早破>18 h对比差异均有统计学意义(P < 0.05)，其余均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 胎龄(x±s)/周 体质量(x±s)/g 采血时龄/h 顺产 母发热 母绒毛膜羊膜炎 母GBS感染 产前抗生素应用 胎膜早破>18 h 败血症组 43 22(51.2) 38.93±1.52 3 183.02±463.18 2.09±1.04 27(62.8) 9(20.9) 2(4.7) 3(7.0) 8(18.6) 8(18.6) 对照组 43 27(62.8) 38.61±2.00 3 044.88±562.08 2.07±0.91 26(60.5) 0(100.0) 0(100.0) 0(100.0) 4(9.3) 2(4.7) t — 1.19△ 0.84 1.24 0.09 0.05△ 7.94△ 0.51△ 1.38△ 1.55△ 4.07△ P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 △示χ2值 表 1 败血症组与对照组间基线资料对比[n；百分率(%)]
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回顾性收集2组患儿入院24 h内白细胞(WBC)计数、NLR及CRP检测结果及其临床资料，其中败血症组实验室数据为抗生素应用前采集。比较2组WBC计数、NLR及CRP水平，应用败血症风险计算器计算2组病例的发病风险，计算方法为登录EOS风险计算器网站(http//:newbornsepsiscalculator.org)，录入临床资料计算出初步发病风险，再结合临床风险分层(见表 2)，得出每位患儿的最终EOS发病风险系数，并参照表 3得出推荐处置。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析风险计算器及实验室指标的曲线下面积(AUC)及其诊断灵敏度、特异度。
临床表现 描述 疾病状态 生后12 h内出现以下情况之一： 1.5 min Apgar评分 < 5 2.持续需要NCPAP/HFNC/机械通气(产房外) 3.血流动力学不稳定，需要血管活性药物 4.有惊厥发作 5.生后6 h内吸氧 6.其他：低血压需静脉滴注0.9%氯化钠溶液或低血糖需持续静脉滴注葡萄糖 可疑 生后12 h出现以下2项超过2 h或1项超过4 h: 1.心率≥160次/分 2.呼吸≥60次/分 3.体温≥38.0 ℃或 < 36.4 ℃ 4.有呼吸窘迫的表现(鼻翼扇动、呼噜声、暂停) 正常 生后12 h内没有上述临床症状 表 2 根据新生儿临床表现的EOS风险分层[2]
临床表现 风险计算器初步计算发病风险 < 0.65/1 000例活产婴儿 (0.65~1.54)/1 000例活产婴儿 >1.54/1 000例活产婴儿 正常 观察 观察+血培养 抗生素+血培养 可疑 观察+血培养 抗生素+血培养 抗生素+血培养 疾病状态 抗生素+血培养 抗生素+血培养 抗生素+血培养 表 3 风险计算器推荐处理方案[2]
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采用t检验和χ2检验。采用ROC曲线评价风险计算器与NLR等非特异性指标的诊断价值。
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43例确诊新生儿EOS患儿，血培养阳性9例，阳性率仅为20.93%。培养出6株细菌，分别为表皮葡萄球菌4例、金黄色葡萄球菌1例、大肠埃希菌1例、B族链球菌1例、肺炎克雷伯杆菌1例、华纳葡萄球菌1例。
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败血症组发病风险、WBC计数、NLR、CRP水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 4)。
分组 n 发病风险(/1 000) NLR WBC计数/ (×109/L) CRP/ (mg/L) 败血症组 43 4.03±10.31 3.89±3.11 15.41±9.31 21.18±21.51 对照组 43 0.02±0.06 1.82±0.73 11.59±3.68 6.96±3.76 t — 2.55 4.24 2.50 4.27 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01 表 4 2组发病风险及WBC、NLR、CRP对比(x±s)
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应用风险计算器对2组患儿进行回顾性验证，败血症组69.76%的新生儿将接受“完善血培养并抗生素治疗”，对照组则95.35%的新生儿均被推荐“继续观察”，风险计算器在EOS疾病处置建议中正确判断的比例达82.56%(见表 5)。
分组 n 推荐处置 正确率 观察 观察+血培养 抗生素+血培养 败血症组 43 10(23.26) 3(6.98) 30(69.76) 30(69.76) 对照组 43 41(95.35) 2(4.65) 0(0.00) 41(95.35) 合计 86 — — — 71(82.56) 表 5 基于风险计算器对2组推荐处置建议的回顾性验证[n；百分率(%)]
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风险计算器、WBC计数、NLR、CRP用于新生儿早发型败血症早期诊断时的ROC曲线见图 1。风险计算器、NLR、CRP用于诊断EOS时AUC值分别为0.895、0.710、0.751(P < 0.01)，风险计算器用于诊断EOS灵敏度及特异度高，诊断效能最高，其与NLR两者联合高于单一检测NLR的诊断效能(P < 0.01)(见表 6)。
图 1 风险计算器、WBC、NLR、CRP及联合指标预测新生儿EOS的ROC分析
指标 AUC 灵敏度/ % 特异度/ % 约登指数 截断值 P 95%CI WBC 0.603 51.2 86.0 0.372 14.420 >0.05 0.474~0.732 NLR 0.710 62.8 90.7 0.535 2.853 < 0.01 0.589~0.830 CRP 0.751 58.1 93.0 0.512 11.930 < 0.01 0.643~0.858 风险计算器 0.895 74.4 97.7 0.721 0.095 < 0.01 0.822~0.967 风险计算器+CRP 0.903 74.4 97.7 0.721 0.367 < 0.01 0.835~0.972 风险计算器+NLR 0.914* 83.7 97.7 0.814 0.340 < 0.01 0.843~0.985 风险计算器+NLR+CRP 0.916# 83.7 97.7 0.814 0.353 < 0.01 0.846~0.986 注：与单一NLR比较*P < 0.01，#P < 0.01；与单一风险计算器比较*P>0.05，#P>0.05 表 6 风险计算器及WBC、NLR、CRP灵敏度与特异度比较
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新生儿EOS指生后72 h内发生的败血症，常见致病菌为B族链球菌和大肠埃希菌，本研究中共培养出6株细菌，其中，B族链球菌和大肠埃希菌各一株。EOS起病隐匿，症状重，发展快，早期诊断与尽早有效抗生素治疗尤为重要，传统培养技术仍是国际公认的诊断新生儿败血症的金标准，但血培养耗时长且培养率低，本研究血培养阳性率仅为20.93%。早期诊断的困难会造成经验性抗生素应用比例的上升，而抗生素的不规范应用却使得新生儿暴露于其潜在危害中。抗生素暴露与新生儿早期不良后果密切相关，如坏死性小肠结肠炎、侵袭性真菌感染和死亡[5]。抗生素应用可致新生儿正常肠道菌群定值延迟，肠道菌群的改变，甚至诱导发生多重耐药[6]。此外，生命早期应用抗生素与儿童过敏性疾病如过敏性哮喘、过敏性鼻炎等存在显著相关[7]。因此，尽早识别或排除诊断都很重要，并且给予规范合理的抗生素治疗是新生儿医生所关注的重点。
EOS风险计算器系大样本临床研究建立的风险预测模型，对EOS发病风险的预测中纳入了当地EOS发病率、胎膜早破时间、胎龄、产时抗生素预防应用情况、产妇产前最高体温、母亲B族链球菌感染状态共计6项EOS发病危险因素，并在计算其初步发病风险系数后，再结合新生儿临床症状得出最终的发病风险系数。既结合了孕产妇危险因素，也将新生儿临床症状纳入其中，提高其预测准确性与合理性，并最终给出合理的诊治建议，增加了其临床实用性。其实施零成本、无创、便捷，可行性高，与其他实验室指标相比存在其不可取代的优势。本研究中，由于我国缺乏EOS发病率多中心大样本研究结果，故参考一项亚洲多中心研究结果将其发病率设定为0.6/1 000例活产婴儿[8]，通过计算发现其在回顾性验证中，败血症组69.76%的新生儿将接受“完善血培养并抗生素治疗”，6.98%将接受“完善血培养并密切观察”，23.26%将接受“继续观察”，其正确识别并给予合理诊治建议患儿占比为69.76%。对照组则95.35%的新生儿均被推荐“继续观察”，仅4.65%被认为“完善血培养并密切观察”，正确判断比率高达95.35%。绘制ROC曲线发现其AUC达0.895，其灵敏度达74.4%，特异度为97.7%。在一项单中心前瞻性研究中，应用EOS风险计算器后，对疑似EOS病人使用静脉注射抗生素的经验治疗从4.8%降至2.7%[相对风险降低44%(95%CI 21.4%~59.5%)]，且不会增加EOS的延迟治疗[9]。2019年一项荟萃分析也显示风险计算器的使用与疑似EOS经验性抗生素应用的大量减少有关[10]。因此，EOS风险计算器在EOS预测及抗生素合理应用上有较高的实际应用价值。
此外，本研究除探讨EOS风险计算器的临床应用价值外，还探索可应用于临床实践的EOS感染标志物NLR的诊断价值及其与风险计算器联合应用时的价值。在我国最新“新生儿败血症诊疗及治疗专家共识(2019版)”中指出非特异性炎症指标如WBC计数、CRP、PCT等在EOS早期诊断价值均不高，主要诊断价值可能在于指导抗生素的停用方面[11]。本研究中WBC计数在EOS诊断中灵敏度仅为51.2%，特异度为86.0%，CRP在EOS诊断灵敏度也仅为58.1%，特异度97.7%，均提示两者对EOS诊断主要作用在于其较高的阴性预测价值，而诊断灵敏度较低。NLR系中性粒细胞与淋巴细胞绝对值的比值，同时纳入了中性粒细胞和淋巴细胞，无论中性粒细胞还是淋巴细胞，均在免疫系统防御病原体感染中发挥重要作用，败血症期间中性粒细胞从内皮细胞去边缘化，凋亡延迟，循环中性粒细胞数目增多，而淋巴细胞凋亡则显著增加[12-13]，两者共同作用促使NLR增高。在本研究中败血症组NLR高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，绘制ROC曲线，其AUC值为0.710，NLR界值为2.853时，诊断灵敏度为62.8%，特异度为90.7%。诊断灵敏度高于WBC计数和CRP，特异度也较高。此外，其具有廉价、快速、易获得且需血量小的特点，在临床实践中易于推行，可与CRP采用同一血标本进行分析。在本研究中，将风险计算器、NLR、CRP三者联合诊断EOS时其诊断效能进一步提高，AUC值可达0.916，诊断灵敏度为83.7%，特异度达97.7%。近年研究也显示NLR与EOS呈正相关[14-15]，说明其在EOS预测中的潜在价值。
本研究也有其局限性，因本研究为单中心资料、样本数量少，如能进行多中心大样本量研究，得出结论会更有说服力，还需要更多的临床研究来明确风险计算器及NLR在新生儿EOS中的预测价值。
综上所述，EOS风险计算器与NLR比对新生儿EOS均具有较高预测价值，两者联合时有助于EOS的早期诊断，规范早期经验性抗生素的应用，减少不必要的抗生素暴露。
风险计算器与中性粒细胞/淋巴细胞比值在新生儿早发型败血症中的预测价值
Value of risk calculator and neutrophil/lymphocyte ratio in the prediction of neonatal early-onset sepsis
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摘要:
目的分析败血症风险计算器与中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）的预测价值。 方法回顾性分析43例诊断为EOS患儿及43例同期住院非感染性疾病患儿的临床及实验室资料，使用败血症风险计算器评估其EOS的发病风险，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估败血症风险计算器与NLR的诊断效能。 结果败血症组NLR为3.89±3.11，对照组为1.82±0.73，差异有统计学意义（P < 0.01）。败血症组风险计算器计算每千例患儿发病风险系数为4.03±10.31，对照组为0.02±0.06，差异有统计学意义（P < 0.05）。风险计算器、NLR、二者联合ROC曲线下面积分别为0.857、0.710、0.910，诊断灵敏度分别为74.4%、62.8%、83.7%，特异度分别为97.7%、90.7%、97.7%，风险计算器与NLR两者联合高于单独检测NLR的诊断效能（P < 0.01）。 结论败血症风险计算器与NLR对EOS均有较高预测价值，两者联合有助于EOS的早期诊断与治疗。 -
关键词:
- 败血症 /
- 中性粒细胞/淋巴细胞比值 /
- 风险计算器 /
- 新生儿
Abstract:ObjectiveTo investigate the value of risk calculator and neutrophil/lymphocyte ratio(NLR) in the prediction of the neonatal early-onset sepsis(EOS). MethodsThe clinical and laboratory data of 43 patients diagnosed by EOS(sepis group) and 43 hospitalized patients with non-infectious diseases(control group) were retrospectivly analyzed.The risk of EOS was assessed using the sepsis risk calculator, and the diagnostic efficacy of the sepsis risk calculator and NLR were assessed using the receiver operating characteristic(ROC) curve. ResultsThe NLR value in the sepsis group and control group was(3.89±3.11) and (1.82±0.73), respectively, and the difference of which between two groups was statistical significant(P < 0.01).The incidence risk coefficient per thousand children in the sepsis group and control group was(4.03±10.31) and (0.02±0.06), respectively, and the difference of which between two groups was statistical significan(P < 0.05).The area under the curve, diagnostic sensitivity and specificity of the risk calculator, NLR and their combination were (0.857, 0.710 and 0.910, respectively), (74.4%, 62.8% and 83.7%, respectively) and (97.7%, 90.7% and 97.7%, respectively), respectively.The diagnostic efficiency of the risk calculator combined with NLR was higher than that of NLR alone(P < 0.01). ConclusionsBoth the sepsis risk calculator and NLR have high predictive value for EOS, and the combination of the two is helpful for the early diagnosis and treatment of EOS. -
Key words:
- sepsis /
- neutrophil/lymphocyte ratio /
- risk calculator /
- neonatus
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表 1 败血症组与对照组间基线资料对比[n；百分率(%)]
分组 n 男 胎龄(x±s)/周 体质量(x±s)/g 采血时龄/h 顺产 母发热 母绒毛膜羊膜炎 母GBS感染 产前抗生素应用 胎膜早破>18 h 败血症组 43 22(51.2) 38.93±1.52 3 183.02±463.18 2.09±1.04 27(62.8) 9(20.9) 2(4.7) 3(7.0) 8(18.6) 8(18.6) 对照组 43 27(62.8) 38.61±2.00 3 044.88±562.08 2.07±0.91 26(60.5) 0(100.0) 0(100.0) 0(100.0) 4(9.3) 2(4.7) t — 1.19△ 0.84 1.24 0.09 0.05△ 7.94△ 0.51△ 1.38△ 1.55△ 4.07△ P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 △示χ2值 
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表 2 根据新生儿临床表现的EOS风险分层[2]
临床表现 描述 疾病状态 生后12 h内出现以下情况之一： 1.5 min Apgar评分 < 5 2.持续需要NCPAP/HFNC/机械通气(产房外) 3.血流动力学不稳定，需要血管活性药物 4.有惊厥发作 5.生后6 h内吸氧 6.其他：低血压需静脉滴注0.9%氯化钠溶液或低血糖需持续静脉滴注葡萄糖 可疑 生后12 h出现以下2项超过2 h或1项超过4 h: 1.心率≥160次/分 2.呼吸≥60次/分 3.体温≥38.0 ℃或 < 36.4 ℃ 4.有呼吸窘迫的表现(鼻翼扇动、呼噜声、暂停) 正常 生后12 h内没有上述临床症状
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表 3 风险计算器推荐处理方案[2]
临床表现 风险计算器初步计算发病风险 < 0.65/1 000例活产婴儿 (0.65~1.54)/1 000例活产婴儿 >1.54/1 000例活产婴儿 正常 观察 观察+血培养 抗生素+血培养 可疑 观察+血培养 抗生素+血培养 抗生素+血培养 疾病状态 抗生素+血培养 抗生素+血培养 抗生素+血培养
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表 4 2组发病风险及WBC、NLR、CRP对比(x±s)
分组 n 发病风险(/1 000) NLR WBC计数/ (×109/L) CRP/ (mg/L) 败血症组 43 4.03±10.31 3.89±3.11 15.41±9.31 21.18±21.51 对照组 43 0.02±0.06 1.82±0.73 11.59±3.68 6.96±3.76 t — 2.55 4.24 2.50 4.27 P — < 0.05 < 0.01 < 0.05 < 0.01
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表 5 基于风险计算器对2组推荐处置建议的回顾性验证[n；百分率(%)]
分组 n 推荐处置 正确率 观察 观察+血培养 抗生素+血培养 败血症组 43 10(23.26) 3(6.98) 30(69.76) 30(69.76) 对照组 43 41(95.35) 2(4.65) 0(0.00) 41(95.35) 合计 86 — — — 71(82.56)
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表 6 风险计算器及WBC、NLR、CRP灵敏度与特异度比较
指标 AUC 灵敏度/ % 特异度/ % 约登指数 截断值 P 95%CI WBC 0.603 51.2 86.0 0.372 14.420 >0.05 0.474~0.732 NLR 0.710 62.8 90.7 0.535 2.853 < 0.01 0.589~0.830 CRP 0.751 58.1 93.0 0.512 11.930 < 0.01 0.643~0.858 风险计算器 0.895 74.4 97.7 0.721 0.095 < 0.01 0.822~0.967 风险计算器+CRP 0.903 74.4 97.7 0.721 0.367 < 0.01 0.835~0.972 风险计算器+NLR 0.914* 83.7 97.7 0.814 0.340 < 0.01 0.843~0.985 风险计算器+NLR+CRP 0.916# 83.7 97.7 0.814 0.353 < 0.01 0.846~0.986 注：与单一NLR比较*P < 0.01，#P < 0.01；与单一风险计算器比较*P>0.05，#P>0.05
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