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既往报道[1]显示，慢性炎症在癌症的发生、发展中扮演重要角色，可损伤DNA，诱导DNA突变，使正常组织细胞突变为癌细胞，同时炎性细胞与肿瘤细胞、血管等构成的肿瘤微环境又可促进肿瘤细胞增殖、转移，加重病情进展。外周血红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(ratio of platelets to lymphocytes，PLR)以及全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index，SII)是较为简便检测的炎症指标，可有效反映机体炎症状态，且其水平与多种恶性肿瘤预后有关[2-3]。然而目前关于RDW、NLR、PLR、SII与乳腺癌病理特征关系的报道尚少，故笔者将这四者与乳腺癌临床病理特征相关性及鉴别诊断乳腺癌的价值进行分析，旨在为找寻简单、快捷的乳腺癌术前诊断、评估手段提供参考。现作报道。
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收集2019年1月至2020年12月在阜阳市人民医院接受乳腺切除手术治疗的乳腺癌病人49例作为观察组，另选取同期在我院行乳腺象限切除术的乳腺良性增生性疾病病人48例作为对照组。纳入标准：(1)乳腺癌符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)》[4]中诊断标准，乳腺良性增生性疾病符合《乳腺疾病防治指南》[5]中诊断标准，且乳腺癌和乳腺良性增生疾病均经术后组织病理检查确诊；(2)确诊前未接受任何放、化等治疗；(3)自愿参与研究，并签署病人知情同意书。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤或非原发性乳腺癌；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)严重血液系统、心脑血管疾病，或肝、肾等功能障碍者；(4)长期服用糖皮质激素等药物者；(5)术后失去随访者。2组一般资料具可比性。本研究经医院伦理委员会的批准【审批件(2020)伦审第(14)号】。
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采集所有对象术前3 d清晨空腹静脉血5 mL，采用海力孚HF-3800型全自动血常规分析仪检测RDW、中性粒细胞计数(N)、血小板计数(P)、淋巴细胞计数(L)，计算NLR(N/L)、PLR(P/L)以及SII(P×N/L)的值。手术结束后将病理组织送检病理科，进行常规病理检查。ER、HER2阳性、阴性判断参照免疫组织化学染色判读标准，ER阳性着色细胞数≥1%为阳性；HER-2表达水平“3+”或免疫荧光原位杂交法“+”为阳性。
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采用t(或t′)检验、方差分析和受试者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲线。
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观察组RDW、NLR、PLR、SII水平均高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n RDW/% NLR PLR SII 观察组 49 13.69±1.25 2.09±0.46 122.33±48.84 427.44±91.60 对照组 48 12.11±0.57 1.43±0.33 103.45±32.99 286.71±102.05 t — 8.04* 8.13* 2.23* 7.15 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 *示t′值 表 1 2组RDW、NLR、PLR、SII比较(x±s)
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ROC曲线分析显示，RDW、NLR、PLR、SII诊断乳腺癌的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.87、0.864、0.623、0.854，Z检验比较AUC差异显示，RDW、NLR、SII的AUC高于PLR(Z=3.547、3.513、3.292，P < 0.05)，RDW与NLR、SII的AUC比较差异无统计学意义(Z=0.118、0.302，P>0.05)，NLR、PLR与SII的AUC比较差异无统计学意义(Z=0.194，P>0.05)。根据最佳临界值，当RDW高于12.89 %时，其敏感度为79.6%，特异度为91.7%；当NLR高于1.78时，其敏感度为69.4%，特异度为89.6%；当PLR高于143.57时，其敏感度为34.7%，特异度为97.9%；当SII高于392.42时，其敏感度为65.3%，特异度为91.7%(见图 1、表 2)。
图 1 RDW、NLR、PLR、SII对乳腺癌诊断价值的ROC曲线
指标 AUC S P 95% CI cut-off值 约登指数 敏感性/% 特异性/% 下限 上限 RDW 0.870 0.037 < 0.01 0.798 0.942 12.89 0.713 79.6 91.7 NLR 0.864 0.035 < 0.01 0.795 0.933 1.78 0.590 69.4 89.6 PLR 0.623 0.059 < 0.05 0.508 0.738 143.57 0.326 34.7 97.9 SII 0.854 0.038 < 0.01 0.780 0.927 392.42 0.570 65.3 91.7 表 2 RDW、NLR、PLR、SII对乳腺癌诊断价值的ROC曲线分析
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NLR、PLR与腋窝淋巴结转移有关(P < 0.05和P < 0.01)，PLR与乳腺癌临床分期有关(P < 0.05)，但不同肿瘤直径、腋窝淋巴结转移、脉管侵犯、病理类型、临床分期、分子分型等临床病理特征病人的RDW、SII差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
临床病理特征 分类 n RDW/% NLR PLR SII 年龄/岁 > 50 40 13.63±1.25 2.11±0.45 124.49±46.88 433.73±92.17 ≤50 9 14.00±1.22 2.00±0.58 112.74±58.91 399.46±88.59 t — 0.81 0.63 0.65 1.01 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ER 阳性 33 13.55±1.18 2.09±0.49 121.03±48.55 439.75±82.95 阴性 16 14.00±1.37 2.10±0.43 125.01±50.91 402.04±105.59 t — 1.19 0.07 0.27 1.36 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 HER2 阴性 23 13.74±1.01 2.14±0.44 111.60±47.04 438.12±85.76 阳性 26 13.65±1.44 2.05±0.50 131.83±49.32 417.99±97.16 t — 0.25 0.67 1.46 0.76 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 肿瘤直径/cm > 2 38 13.79±1.28 2.14±0.45 126.92±49.25 427.15±91.75 ≤2 11 13.36±1.12 1.92±0.51 106.47±46.02 428.45±95.54 t — 1.01 1.39 1.23 0.04 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 腋窝淋巴结转移 有 22 13.68±1.25 2.26±0.47 143.41±42.46 433.32±102.48 无 27 13.70±1.27 1.95±0.42 105.16±47.59 422.65±83.39 t — 0.055 2.44 2.94 0.40 P — > 0.05 < 0.05 < 0.01 > 0.05 脉管侵犯 有 17 13.94±1.09 2.22±0.47 117.85±48.34 403.16±87.52 无 32 13.56±1.32 2.02±0.46 124.72±49.70 440.34±92.43 t — 1.02 1.44 0.47 1.37 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 病理类型 浸润性导管癌 44 13.66±1.29 2.10±0.48 124.34±49.11 431.70±92.69 非浸润性导管癌 5 14.00±0.71 1.97±0.29 104.66±47.47 389.97±79.83 t — 0.58 0.59 0.85 0.97 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 临床分期 Ⅰ期 4 13.50±1.29 2.11±0.41 83.32±42.46 373.59±130.18 Ⅱ期 34 13.68±1.20 2.03±0.46 118.16±47.64 433.10±87.96 Ⅲ期 11 13.82±1.47 2.28±0.51 149.42±44.06 429.52±91.55 t — 0.10 1.19 3.51 0.75 P — > 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 分子分型 Luminal A型 13 13.62±1.19 2.13±0.42 106.35±56.10 451.55±96.79 Luminal B型 19 13.79±1.36 2.12±0.55 119.54±46.11 415.53±82.70 HER-2过表达型 8 14.00±1.31 2.06±0.42 153.93±36.55 409.23±125.11 三阴型 9 13.33±1.12 2.00±0.44 123.22±46.95 433.93±74.48 t — 0.45 0.17 1.67 0.51 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 表 3 不同临床病理特征病人的相关炎性指标比较(x±s)
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乳腺癌是我国发病率最高的女性恶性肿瘤，2018年国际癌症研究机构调查显示，全球女性癌症中，乳腺癌发病率达24.2%，且近年来发病率呈上升趋势，对女性生命健康产生了严重威胁[6-7]。早期发现、治疗乳腺癌，是获取良好预后的关键，因此，寻找方便快捷的术前鉴别诊断良恶性乳腺肿瘤和评估临床病理特征指标具有重要意义。多项报道已证实在肺癌[8]、肝癌[9]、宫颈癌[10]、乳腺癌[11]等多种恶性肿瘤中炎症反应均表现异常，红细胞、血小板、淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞等是人体血液系统的重要组成部分，其相关指标是反映机体免疫状态和炎性反应的重要指标。
本研究对乳腺癌和乳腺良性增生性疾病病人RDW、NLR、PLR、SII进行分析，结果显示其在乳腺癌病人中的水平显著高于乳腺良性增生性疾病病人，说明RDW、NLR、PLR、SII确实在乳腺癌的发生、发展中发挥重要作用，与迟涛等[12-13]报道结果一致。RDW、NLR、PLR、SII检测方便，通过血常规即可获得，明确其应用价值对疑似乳腺癌病人而言意义重大。RDW可反映红细胞体积大小异质性，出现异常升高则提示炎性细胞因子刺激骨髓内未成熟的体积较大的红细胞提前释放，进入外周血液循环，从导致红细胞体积大小变异增加[14]。血小板与肿瘤细胞增殖、扩散关系密切，淋巴细胞与免疫功能关系密切，淋巴细胞减少会导致机体抗肿瘤能力降低，中性粒细胞可诱导肿瘤进展，促进肿瘤血管生成[15]，因此NLR、PLR、SII升高则提示免疫功能降低，血管生成增加和肿瘤转移加剧。本研究采用ROC曲线分析RDW、NLR、PLR、SII对乳腺癌的诊断价值发现，RDW、NLR、SII诊断乳腺癌的AUC显著高于PLR，当RDW高于12.89 %时，其敏感度为79.6%，特异度为91.7%；当NLR高于1.78时，敏感度为69.4%，特异度为89.6%；当PLR高于143.57时，敏感度为34.7%，特异度为97.9%；当SII高于392.42时，敏感度为65.3%，特异度为91.7%：提示RDW、NLR、PLR、SII可能可成为乳腺癌诊治标志物。近年来研究[16]显示，术前RDW、NLR、PLR、SII等炎性标志物在食管癌等恶性肿瘤病人预后有关。本研究分析RDW、NLR、PLR、SII与乳腺癌临床病理特征发现，NLR、PLR与腋窝淋巴结转移有关，PLR与乳腺癌临床分期有关，说明NLR升高可促进腋窝淋巴结转移，PLR升高则可促进腋窝淋巴结转移，刺激肿瘤疾病进展。原因可能为：NLR升高即中性粒细胞增加，淋巴细胞降低，而中性粒细胞可与循环肿瘤细胞结合，促进癌细胞转移[17]。但研究分析RDW、SII与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、脉管侵犯、病理类型、临床分期、分子分型等临床病理特征关系时，显示无明显关系，照理说RDW、SII与肿瘤大小和临床分期有一定关系，但本研究显示无关，可能是由于研究中纳入研究对象较少等导致的。
综上所述，RDW、NLR、PLR、SII在乳腺癌病人中呈高水平，对乳腺癌有一定辅助诊断价值，且NLR腋窝淋巴结转移有关，PLR与腋窝淋巴结转移及乳腺癌临床分期有关，可作为判断乳腺癌病理特征的参考指标，一定程度上辅助乳腺癌的诊治。但本研究也有一定不足之处：例如乳腺癌病人纳入样本量较小，可能造成RDW、NLR、PLR、SII与某些临床病理特征无明显关系，从而影响试验结果，今后可增加样本来进一步探究。
乳腺癌病人术前炎性指标与临床病理特征的相关性分析
Correlation analysis of preoperative inflammatory indicators and clinicopathological features in breast cancer patients
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摘要:
目的分析乳腺癌病人术前炎性指标与临床病理特征的关系。 方法收集接受乳腺切除手术治疗的乳腺癌病人49例作为观察组，另选取同期行乳腺象限切除术的乳腺良性增生性疾病病人48例作为对照组。比较2组红细胞分布宽度（RDW）、中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）、血小板与淋巴细胞的比值（PLR）以及全身免疫炎症指数（SII），采用受试者工作特征（ROC）曲线分析RDW、NLR、PLR、SII对乳腺癌的诊断价值，并分析其与临床病理特征的关系。 结果观察组RDW、NLR、PLR、SII水平均高于对照组（P < 0.05~P < 0.01）。RDW、NLR、SII的AUC高于PLR（P < 0.05），RDW与NLR、SII的ROC曲线下面积（AUC）比较，差异无统计学意义（P>0.05），NLR、PLR与SII的AUC比较，差异无统计学意义（P>0.05）。根据最佳临界值，当RDW高于12.89%时，其敏感度为79.6%，特异度为91.7%；当NLR高于1.78时，其敏感度为69.4%，特异度为89.6%；当PLR高于143.57时，其敏感度为34.7%，特异度为97.9%；当SII高于392.42时，其敏感度为65.3%，特异度为91.7%。NLR、PLR与腋窝淋巴结转移有关（P < 0.05和P < 0.01），PLR与乳腺癌临床分期有关（P < 0.05）。 结论RDW、NLR、PLR、SII在乳腺癌病人中呈高水平，对乳腺癌有一定辅助诊断价值，且NLR腋窝淋巴结转移有关，PLR与腋窝淋巴结转移及乳腺癌临床分期有关。 -
关键词:
- 乳腺肿瘤 /
- 临床病理特征 /
- 红细胞分布宽度 /
- 中性粒细胞与淋巴细胞的比值 /
- 血小板与淋巴细胞的比值 /
- 全身免疫炎症指数
Abstract:ObjectiveTo analyze the relationship between preoperative inflammatory indicators and clinicopathological features in patients with breast cancer. MethodsA total of 49 breast cancer patients treated with mastectomy and 48 benign proliferative breast disease patients treated with quadrant resection were divided into the observation group and control group, respectively.The red blood cell distribution width(RDW), neutrophil to lymphocyte ratio(NLR), platelet to lymphocyte ratio(PLR) and systemic immune inflammation index(SII) were compared between two groups.The diagnostic value of RDW, NLR, PLR and SII in breast cancer were analyzed using receiver operating characteristic(ROC) curve, and the relationship between RDW, NLR, PLR and SII, and clinicopathologic features were analyzed. ResultsThe levels of RDW, NLR, PLR and SII in observation group were higher than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).The results of ROC curve analysis showed that the AUC of RDW, NL and SII were higher than that of PLR(P < 0.05), and the differences of the AUC between RDW and NLR, SII were not statistically significant(P>0.05).According to the optimal cut-off value, when the RDW was higher than 12.89%, the sensitivity and specificity of which were 79.6% and 91.7%, respectively.When the NLR was higher than 1.78, the sensitivity and specificity of which were 69.4% and 9.6%, respectively.When the PLR was higher than 143.57, the sensitivity and specificity of which were 34.7% and 97.9%, respectively.When the SII was higher than 392.42, the sensitivity and specificity of which were 65.3% and 91.7%, respectively.The NLR and PLR were correlated with the axillary lymph node metastasis(P < 0.05 and P < 0.01), and the PLR was correlated with the clinical stage of breast cancer(P < 0.05). ConclusionsThe levels of RDW, NLR, PLR and SII in breast cancer patients are high, which has some auxiliary diagnostic value for breast cancer.The NLR is associated with axillary lymph node metastasis, and the PLR is associated with axillary lymph node metastasis and clinical stage of breast cancer. -
表 1 2组RDW、NLR、PLR、SII比较(x±s)
分组 n RDW/% NLR PLR SII 观察组 49 13.69±1.25 2.09±0.46 122.33±48.84 427.44±91.60 对照组 48 12.11±0.57 1.43±0.33 103.45±32.99 286.71±102.05 t — 8.04* 8.13* 2.23* 7.15 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 *示t′值 
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表 2 RDW、NLR、PLR、SII对乳腺癌诊断价值的ROC曲线分析
指标 AUC S P 95% CI cut-off值 约登指数 敏感性/% 特异性/% 下限 上限 RDW 0.870 0.037 < 0.01 0.798 0.942 12.89 0.713 79.6 91.7 NLR 0.864 0.035 < 0.01 0.795 0.933 1.78 0.590 69.4 89.6 PLR 0.623 0.059 < 0.05 0.508 0.738 143.57 0.326 34.7 97.9 SII 0.854 0.038 < 0.01 0.780 0.927 392.42 0.570 65.3 91.7
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表 3 不同临床病理特征病人的相关炎性指标比较(x±s)
临床病理特征 分类 n RDW/% NLR PLR SII 年龄/岁 > 50 40 13.63±1.25 2.11±0.45 124.49±46.88 433.73±92.17 ≤50 9 14.00±1.22 2.00±0.58 112.74±58.91 399.46±88.59 t — 0.81 0.63 0.65 1.01 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 ER 阳性 33 13.55±1.18 2.09±0.49 121.03±48.55 439.75±82.95 阴性 16 14.00±1.37 2.10±0.43 125.01±50.91 402.04±105.59 t — 1.19 0.07 0.27 1.36 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 HER2 阴性 23 13.74±1.01 2.14±0.44 111.60±47.04 438.12±85.76 阳性 26 13.65±1.44 2.05±0.50 131.83±49.32 417.99±97.16 t — 0.25 0.67 1.46 0.76 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 肿瘤直径/cm > 2 38 13.79±1.28 2.14±0.45 126.92±49.25 427.15±91.75 ≤2 11 13.36±1.12 1.92±0.51 106.47±46.02 428.45±95.54 t — 1.01 1.39 1.23 0.04 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 腋窝淋巴结转移 有 22 13.68±1.25 2.26±0.47 143.41±42.46 433.32±102.48 无 27 13.70±1.27 1.95±0.42 105.16±47.59 422.65±83.39 t — 0.055 2.44 2.94 0.40 P — > 0.05 < 0.05 < 0.01 > 0.05 脉管侵犯 有 17 13.94±1.09 2.22±0.47 117.85±48.34 403.16±87.52 无 32 13.56±1.32 2.02±0.46 124.72±49.70 440.34±92.43 t — 1.02 1.44 0.47 1.37 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 病理类型 浸润性导管癌 44 13.66±1.29 2.10±0.48 124.34±49.11 431.70±92.69 非浸润性导管癌 5 14.00±0.71 1.97±0.29 104.66±47.47 389.97±79.83 t — 0.58 0.59 0.85 0.97 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 临床分期 Ⅰ期 4 13.50±1.29 2.11±0.41 83.32±42.46 373.59±130.18 Ⅱ期 34 13.68±1.20 2.03±0.46 118.16±47.64 433.10±87.96 Ⅲ期 11 13.82±1.47 2.28±0.51 149.42±44.06 429.52±91.55 t — 0.10 1.19 3.51 0.75 P — > 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 分子分型 Luminal A型 13 13.62±1.19 2.13±0.42 106.35±56.10 451.55±96.79 Luminal B型 19 13.79±1.36 2.12±0.55 119.54±46.11 415.53±82.70 HER-2过表达型 8 14.00±1.31 2.06±0.42 153.93±36.55 409.23±125.11 三阴型 9 13.33±1.12 2.00±0.44 123.22±46.95 433.93±74.48 t — 0.45 0.17 1.67 0.51 P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05
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