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BRCA1/2基因突变与上皮性卵巢癌病人临床病理特征的关系

邵均均 高威

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BRCA1/2基因突变与上皮性卵巢癌病人临床病理特征的关系

    作者简介: 邵均均(1990-), 女, 主治医师
  • 中图分类号: R737.31

Analysis of the relationship between BRCA1/2 gene mutation and clinicopathological characteristics of epithelial ovarian cancer

  • CLC number: R737.31

  • 摘要: 目的 探究BRCA1/2突变与上皮性卵巢癌病人的临床病理特征关系。 方法对70例经病理确诊的上皮性卵巢癌病人进行BRCA基因检测,分析卵巢癌病人BRCA1/2突变情况,并分析BRCA1/2基因突变与卵巢癌病人的临床病理特征包括年龄、临床分期、病理类型、家族遗传性、铂类药物敏感性的关系。 结果70例上皮性卵巢癌病人中,20例存在BRCA1/2致病性突变,占28.5%,其中BRCA1 16例,BRCA2 4例;BRCA1/2致病性突变组高级别浆液性乳头状癌发生率、对铂类治疗药物敏感率、有家族史率均高于未突变组(P < 0.05~P < 0.01),2组年龄和临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论BRCA1/2突变的上皮性卵巢癌病人易复发、恶性程度较高,但对铂类药物敏感,BRC1/2基因突变的上皮性卵巢癌病人具有家族遗传性。
  • 图 1  BRCA1外显子11:C.981_ 982delAT: P.C328*无义突变

    图 2  BRCA2外显子23 : c.9097_ 9098insA: p.T3033nfs*11移码突变

    图 3  BRCA1外显子24:c. 5470_ 5477del8:p.I1824Dfs*3移码突变

    图 4  BRCA2外显子14:c.7389_ 7392delTCAA: P.N2463Kfs*3移码突变

    表 1  20例上皮性卵巢癌病人BRCA1/2基因致病突变情况

    序号 突变位置 碱基序列变化 氨基酸改变 突变类型 例数
    1 BRCA1外显子21 c.5503C>T p.R1835* 无义突变 1
    2 BRCA2外显子23 c.9097_9098insA p.T3033Nfs*11 移码突变 1
    3 BRCA1外显子24 c.5470_5477del8 p.I1824Dfs*3 移码突变 1
    4 BRCA1外显子22 c.5353C>T p.Q1785*5 无义突变 1
    5 BRCA2外显子24 c.5470_5477del8 p.I1824Dfs*3 移码突变 1
    6 BRCA1外显子11 c.981_982delAT p.C328*10 无义突变 2
    7 BRCA2外显子14 c.7389_7392delTCAA p.N2463Kfs*3 移码突变 1
    8 BRCA1外显子15 c.4503C>A p.C1501* 无义突变 1
    9 BRCA1外显子7 c.335delA p.N112Ifs*7 移码突变 2
    10 BRCA2外显子11 c.4065_4068delTCAA p.N1355Kfs*10 移码突变 1
    11 BRCA1外显子11 c.1504_1508delTTAAA p.L502Afs*2 移码突变 2
    12 BRCA1外显子11 c.2138C>G p.S713* 无义突变 1
    13 BRCA1外显子24 c.5521delA p.S1841Vfs*2 移码突变 1
    14 BRCA1外显子11 c.4801A>T p.K1601* 无义突变 2
    15 BRCA1外显子7 c.335delA p.N112Ifs*7 移码突变 2
    下载: 导出CSV

    表 2  BRCA1/2致病变异与未变异病人临床病理特征的比较

    临床病理特征 n BRCA1/2突变(n=20) BRCA1/2未突变(n=50) χ2 P
    年龄(x±s)/岁 70 50.25±7.11 52.08±11.16 0.82* >0.05
    病理类型
      高浆
      非高浆
    44
    26
    18
    2
    26
    24
    8.84 < 0.01
    铂类药物
      敏感
      耐药
    59
    11
    13
    7
    46
    4
    5.96 < 0.05
    家族史
      有
      无
    16
    54
    9
    11
    7
    43
    6.13 < 0.05
    临床分期
      Ⅰ~Ⅱ
      Ⅲ~Ⅳ
    31
    39
    7
    13
    24
    26
    0.98 >0.05
      *示t′值
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-03-09
  • 录用日期:  2021-09-16
  • 刊出日期:  2021-10-15

BRCA1/2基因突变与上皮性卵巢癌病人临床病理特征的关系

    作者简介: 邵均均(1990-), 女, 主治医师
  • 1. 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤妇科, 安徽 蚌埠 233004
  • 2. 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤外科, 安徽 蚌埠 233004

摘要:  目的 探究BRCA1/2突变与上皮性卵巢癌病人的临床病理特征关系。 方法对70例经病理确诊的上皮性卵巢癌病人进行BRCA基因检测,分析卵巢癌病人BRCA1/2突变情况,并分析BRCA1/2基因突变与卵巢癌病人的临床病理特征包括年龄、临床分期、病理类型、家族遗传性、铂类药物敏感性的关系。 结果70例上皮性卵巢癌病人中,20例存在BRCA1/2致病性突变,占28.5%,其中BRCA1 16例,BRCA2 4例;BRCA1/2致病性突变组高级别浆液性乳头状癌发生率、对铂类治疗药物敏感率、有家族史率均高于未突变组(P < 0.05~P < 0.01),2组年龄和临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论BRCA1/2突变的上皮性卵巢癌病人易复发、恶性程度较高,但对铂类药物敏感,BRC1/2基因突变的上皮性卵巢癌病人具有家族遗传性。

English Abstract

  • 卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤,其起病隐匿, 确诊时多已是晚期且预后较差[1],大约90%的病例属于上皮性卵巢癌,最常见的是高级别浆液性癌。与其他恶性肿瘤相同,上皮性卵巢癌的发生是一个将正常细胞推向恶性状态的过程,可能涉及基因突变[2-3]。近年来较多研究指出BRCA1和BRCA2基因是卵巢癌的发病遗传因素[4]。随着近两年卵巢癌维持治疗的新探索,BRCA1/2基因检测变得尤为重要,并且2020年NCCN指南中提出了完善BRCA1/2检测将有益于卵巢癌整个一线治疗模式的选择。但病人的BRCA1/2基因状态与病人的临床病理特征有无密切的联系,需要更进一步探索。本研究收集我院2018年1月至2019年1月就诊的上皮性卵巢癌病人共70例进行BRCA1/2基因检测,查看突变情况,并根据检测结果将病人分为致病突变组和对照组,基于SPSS22.0分析2组病人的临床病理特征有无差异。现作报道。

    • 病理确诊为上皮性卵巢癌的病人70例,其中 < 50岁28例,≥50岁42例;临床分期:Ⅰ~Ⅱ期31例,Ⅲ~Ⅳ期39例;病理类型:高级别浆液性乳头状癌44例,非高级别浆液性乳头状癌26例;具有家族遗传性16例,无家族遗传性54例;铂敏感病人59例,铂耐药病人11例。

    • 人类BRCA1/2基因突变检测试剂盒(HANDLE System),DNA提取试剂盒(厦门艾德生物医药科技股份有限公司生产)、Illumina测序试剂、普通PCR仪、磁力架、片段分析仪、凝胶电泳系统、核酸定量仪、掌上离心机、漩涡混合仪。

    • 采取上皮性卵巢癌病人外周血2 mL,严格按照《DNA提取操作规程》进行DNA分离,分离完毕后按照Qubit.2.0 Fluorometer标准操作规程,对DNA样本的dsDNA浓度进行检测,并记录浓度。

    • 首先将引物(厦门艾德生物医药科技股份有限公司生产)涡旋混匀,短暂离心,然后将PCR反应管置于PCR仪上进行扩增,PCR设置体积为50 μL,98 ℃ 30 s预变性,98 ℃ 10 s变性,61 ℃ 10 s退火,72 ℃ 20 s延伸,25个循环,后72 ℃延伸5 min,4 ℃保存。最后运用磁力架对PCR产物进行纯化。

    • 首先对纯化后的文库进行浓度质控和质量质控,然后使用illumina公司的Cartridge和Flow cell对文库进行二代测序,使用厦门艾德生物信息分析系统对测序结果进行分析,得到BRCA1基因和BRCA2基因的突变结果,最后对测序结果进行人工复核。

    • 采用t′检验和χ2检验。

    • 70例上皮性卵巢癌病人中,出现BRCA1/2基因致病性突变的病人共计20例,总占比28.5%。BRCA1突变16例占22.85%(16/70),BRCA2突变4例占5.71%(4/70)。其中移码突变12例,无义突变8例。外显子11突变8例占40%,在BRCA1中11号外显子突变7例,其中2例为981-982位删除AT后出现一个终止密码子,翻译终止(序号6),2例1504-1508位删除TTAAA后,502位的L(亮氨酸)突变为A(丙氨酸),并在突变位点之后2个氨基酸处终止翻译(序号11),1例2138位的C(半胱氨酸)突变为G(丙氨酸),并形成了终止密码,翻译终止(序号11),2例为c.4801A>T的无义突变(序号14)。在BRCA2中11号外显子突变1例,为4065-4068位删除TACC后,1355位的N(天冬氨酸)突变为K(赖氨酸),并在突变位点之后10个氨基酸处终止翻译(序号10)。临床数据表明,在BRCA1/2突变的病人中,BRCA1基因中11号外显子突变频率较高,该外显子或许是一个潜在的突变热点区域。20种BRCA1、BRCA2基因致病突变情况见表 1图 1~4

      序号 突变位置 碱基序列变化 氨基酸改变 突变类型 例数
      1 BRCA1外显子21 c.5503C>T p.R1835* 无义突变 1
      2 BRCA2外显子23 c.9097_9098insA p.T3033Nfs*11 移码突变 1
      3 BRCA1外显子24 c.5470_5477del8 p.I1824Dfs*3 移码突变 1
      4 BRCA1外显子22 c.5353C>T p.Q1785*5 无义突变 1
      5 BRCA2外显子24 c.5470_5477del8 p.I1824Dfs*3 移码突变 1
      6 BRCA1外显子11 c.981_982delAT p.C328*10 无义突变 2
      7 BRCA2外显子14 c.7389_7392delTCAA p.N2463Kfs*3 移码突变 1
      8 BRCA1外显子15 c.4503C>A p.C1501* 无义突变 1
      9 BRCA1外显子7 c.335delA p.N112Ifs*7 移码突变 2
      10 BRCA2外显子11 c.4065_4068delTCAA p.N1355Kfs*10 移码突变 1
      11 BRCA1外显子11 c.1504_1508delTTAAA p.L502Afs*2 移码突变 2
      12 BRCA1外显子11 c.2138C>G p.S713* 无义突变 1
      13 BRCA1外显子24 c.5521delA p.S1841Vfs*2 移码突变 1
      14 BRCA1外显子11 c.4801A>T p.K1601* 无义突变 2
      15 BRCA1外显子7 c.335delA p.N112Ifs*7 移码突变 2

      表 1  20例上皮性卵巢癌病人BRCA1/2基因致病突变情况

      图  1  BRCA1外显子11:C.981_ 982delAT: P.C328*无义突变

      图  2  BRCA2外显子23 : c.9097_ 9098insA: p.T3033nfs*11移码突变

      图  3  BRCA1外显子24:c. 5470_ 5477del8:p.I1824Dfs*3移码突变

      图  4  BRCA2外显子14:c.7389_ 7392delTCAA: P.N2463Kfs*3移码突变

    • 研究结果发现BRCA1/2致病性突变组高级别浆液性乳头状癌发生率、对铂类治疗药物敏感率、有家族史率均高于未突变组(P < 0.05~P < 0.01),2组年龄和临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。

      临床病理特征 n BRCA1/2突变(n=20) BRCA1/2未突变(n=50) χ2 P
      年龄(x±s)/岁 70 50.25±7.11 52.08±11.16 0.82* >0.05
      病理类型
        高浆
        非高浆
      44
      26
      18
      2
      26
      24
      8.84 < 0.01
      铂类药物
        敏感
        耐药
      59
      11
      13
      7
      46
      4
      5.96 < 0.05
      家族史
        有
        无
      16
      54
      9
      11
      7
      43
      6.13 < 0.05
      临床分期
        Ⅰ~Ⅱ
        Ⅲ~Ⅳ
      31
      39
      7
      13
      24
      26
      0.98 >0.05
        *示t′值

      表 2  BRCA1/2致病变异与未变异病人临床病理特征的比较

    • 1990年和1994年,研究者先后发现了2种与乳腺癌存在密切相关性的基因。这两种基因,根据发现的先后,分别命名为乳腺癌1号和2号基因,即本文研究的BRCA1/2;2种基因均属于抑癌基因,其编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复,控制DNA损伤应答、调节DNA转录和染色体重组以诱发凋亡等方式从而抑制肿瘤[5-6]。当2种基因发生突变,它们会产生无效蛋白,导致细胞发生变性及恶化。

      在与此基因突变的相关人群当中,其罹患卵巢癌的风险明显增加。正常妇女罹患卵巢癌的风险为1.4%,BRCA1基因突变携带者到70岁时发生卵巢癌的机率为40%~60%, BRCA2基因携带者的概率为10%~20%[7]。卵巢癌的传统治疗模式为手术、化疗、复发、再治疗、再复发,最后多线治疗直至病人死亡。超过80%的晚期卵巢癌病人在经过一线治疗后会复发,且每次复发后,病人的疾病无进展生存时间(progression-free survival,PFS)会不断缩短[8]。卵巢癌病人复发与铂耐药密切相关,化疗缓解至复发的时间越长,再次铂化疗反应率越高[9]。人们在能否延长无铂间期的问题上付出了较多努力,并且提出了癌症的维持治疗[10]。所谓的维持治疗,主要是指癌症病人在通过合理的方式,接受初始治疗以后,相关的症状已经得到一定程度的缓解,但是为了能够进一步抑制其日后复发,而采取的系列维持治疗[11-12]

      经过长期的探索及实验,PARP抑制剂翻开了卵巢癌维持治疗的新篇章。奥拉帕利是全球第一个获批上市的PARP抑制剂[13],著名两大Ⅲ期临床实验SOLO1[14]、SOLO2[15],发现奥拉帕利作为一线及二线维持治疗药物可明显延长BRCA突变的初治及铂敏感复发卵巢癌病人的PFS,降低疾病进展或死亡风险。这两项著名研究的提出为卵巢癌病人的治疗提供了新的方向,但是也指出了PARP抑制剂的准确受益人群依赖BRCA基因检测。PARP抑制剂对BRCA基因突变的上皮性卵巢癌病人表现出了显著的效果,并在2020年NCCN指南中提出了完善BRCA检测将有宜于卵巢癌整个一线治疗模式的选择。

      本研究选择蚌埠医学院第一附属医院自2018年1月至2019年1月收治经手术确诊的70例上皮性卵巢癌病人,通过二代测序方法,对每个病人进行BRCA1/2基因检测,了解相关的突变情况。探究病人是否在年龄、临床分期、病理类型、家族遗传性、铂敏感性之间有相关性。结果显示上皮性卵巢癌病人中,BRCA1/2突变占有较高比例,占28.5%,其中BRCA1 16例,BRCA2 4例,提示了对BRCA1/2基因检测可评估罹患卵巢癌风险程度。ROY等[16]指出,BRCA1/2为乳腺癌的易感基因,其最常见的突变类型是无义突变和移码突变,而且会以常染色体显性遗传的方式传给子代;本研究中,20例卵巢癌致病突变病人移码突变12例,无义突变8例,与之研究结果一致。HALL等[17]指出,BRCA1/2在不同人种间突变率及突变位点具有明显差异,本研究中外显子11突变8例,突变率较高占40%,说明11号外显子可能为卵巢癌BRCA1/2基因突变的突变热点。有研究[18]指出,BRCA基因突变的卵巢癌病人普遍比未突变病人年轻,并且与种族有关,犹太女性BRCA突变的可能性是普通人群的10倍。在本研究中,BRCA1/2突变组的年龄普遍低于未突变组,但差异并无统计学意义。YOU等[19]对172例中国上皮性卵巢癌病人的BRCA1/2突变进行检测,研究了BRCA突变状态对中国上皮性卵巢癌病人生存结果的影响。研究中表明与其他病理类型病人相比,高级别浆液性癌病人存在更多的致病性突变,本研究结果与之显示一致,此项结果代表了BRCA1/2突变卵巢癌病人肿瘤的恶性程度及复发风险可能相对较高。但BRCA1/2突变的病人表现出了对铂类药物治疗的敏感性,与PENNINGTON等[20]的研究结果相同,这一结果对卵巢癌的治疗效果评价具有指导作用。另外BRCA1/2卵巢癌病人基因突变与否与病人家族史有关,基因突变的病人具有一定的家族遗传性,通过BRCA检测,能够有效地筛查和评估病人的家族遗传性突变情况。同时,可以对病人家属的卵巢癌的患病风险情况进行评估。随着针对BRCA基因突变病人治疗方法的出现,精准治疗会越来越普及,对所有患有高级别浆液性卵巢癌病人进行基因检测,该人群的治疗效果将会有所改善,因此,了解BRCA状况有助于为治疗决策提供依据。

参考文献 (20)

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