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结核病是影响人类健康的常见传染性疾病，涂阳肺结核是结核病的主要类型之一，同样也是结核病常见传染源。近年来随着抗结核药物种类及用药方案的革新，科学、规律的抗结核治疗能够使大多数肺结核病人得到治愈，但由于治疗依从性、细菌耐药性等多重因素的影响，部分病人治疗后复发，临床称为复治涂阳肺结核，其治疗难度增加[1]。空洞性肺结核多因涂阳肺结核病人久治不愈导致空洞壁渐变厚，病程延绵。我们在临床中观察发现，由于空洞壁的纤维化与变厚，抗结核药物难以经血液循环渗透至空洞内，治疗难度大幅增加[2]。声动力靶位药物传输是疾病治疗的新技术，其通过超声波将体表药物贴片的靶位声敏药物渗透至深部组织，从而达到增加药物治疗效果的目的[3]。基于此原理，有学者[4]认为通过精确的病灶定位，声动力靶位药物传输能够经皮透入抗结核药物以促进临床疗效。但目前国内关于其用于复治空洞型肺结核的前瞻性报道还较为缺乏。因此本研究开展前瞻性对照试验，研究声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核的临床疗效，现作报道。
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本研究纳入2016年2月至2017年10月于我院治疗的80例复治空洞型肺结核病人，随机数字表法均分为2组，各40例。2组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 男 女 年龄/年 病程/年 病变范围/个 合并糖尿病 合并高血压 单耐药 多耐药 观察组 26 14 40.17±5.17 6.12±1.44 2.76±0.54 8 7 19 10 对照组 25 15 40.75±5.66 6.06±1.40 2.80±0.51 7 9 17 12 χ2 0.05 0.48△ 0.19△ 0.34△ 0.08 0.31 0.20 0.25 P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 △示t值 表 1 2组一般情况比较(x±s)
纳入标准：(1)痰菌培养结果显示结核分枝杆菌阳性；(2)符合《临床诊疗指南结核病分册》[5]《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[6]复治肺结核诊断标准；(3)入组前1个月无相关治疗史；(4)无支气管哮喘、重症肺炎等其他呼吸系统疾病；(5)病人签署知情同意文件，且经我院伦理委员会批准。
排除标准：(1)初治病人；(2)合并心脑血管疾病或严重肝、肾等功能异常；(3)耐多药结核病；(4)合并胸背部皮肤疾病；(5)治疗依从性较差。
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对照组给予HRZES方案治疗，即2HRZES/6HRE，H：异烟肼，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺，R：利福平，S：链霉素；H：每次0.3 g，R：每次0.6 g，Z：每次1.5 g，E；每次0.75 g，S：每次0.75 g，均为每天1次。前2个月使用HRZES治疗，随后停用Z与S，采用HRE方案再连续治疗6个月。观察组在此基础上给予声动力靶位药物治疗，CT明确病灶位置，尤其是空洞位置，并于体表标记，将发射头固定在体表标记部位，导入含0.1 g H、0.15 g R的超声电导耦合凝胶贴片，每天1次，每次30 min，30 d为1个疗程，连续治疗8个疗程。
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(1) 痰菌转阴。治疗2、4、8个月后分别进行痰抗酸杆菌涂片检查。(2)病灶吸收。治疗2、4、8个月后分别进行胸片检查，观察肺部病灶吸收情况[7]：显著吸收，吸收病灶≥原病灶1/2；吸收：部分吸收，但 < 原病灶1/2；前两项为病灶吸收；不变或恶化：病灶无明显变化或体积扩大。(3)空洞闭合。治疗2、4、8个月检查，闭合：空洞阻塞性闭合或完全闭合；缩小：空洞直径缩小>原直径1/2；前两项为空洞闭合有效；无效：空洞直径缩小 < 原直径1/2或增大。(4)记录用药期间的不良反应。
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采用χ2检验和t检验。
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观察组治疗2、4、8个月病灶吸收率、空洞闭合有效率以及痰菌转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n 病灶吸收 空洞闭合效果 痰菌转阴率 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 观察组 40 24(60.00) 31(77.50) 37(92.50) 18(45.00) 28(70.00) 36(90.00) 31(77.50) 34(85.00) 37(92.50) 对照组 40 15(37.50) 22(55.00) 30(75.00) 9(22.50) 19(47.50) 28(70.00) 22(55.00) 26(65.00) 30(75.00) χ2 — 4.05 4.53 4.5 4.53 4.18 5.00 4.53 4.27 4.50 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表 2 2组病灶吸收率、空洞闭合有效率及痰菌转阴率比较[n; 百分率(%)]
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2组治疗期间药物不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 肝损害 皮肤反应 关节痛 消化道症状 χ2 P 观察组 40 5 6 2 4 0.21 > 0.05 对照组 40 4 3 3 5 合计 80 9 9 5 9 表 3 2组不良反应发生率比较[n; 百分率(%)]
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流行病学研究显示，空洞性肺结核以涂阳病人为主，复治空洞型肺结核病程可达数年，反复感染，久治不愈。复治空洞型肺结核具有明显的洞壁纤维增殖，血管数量降低，局部血运缓慢，同时病灶组织缺氧，产生酸性物质，引起洞壁异常坚硬，均对全身化疗时药物的渗入造成严重影响，空洞内的抗结核药物浓度难以达到最低抑菌浓度，常规化疗效果局限，往往需要更长的化疗疗程[7]。虽然经纤维支气管镜导管开展介入治疗可以提高病灶局部药物浓度，但作为有创治疗，长期应用病人接受度较差[8]。因此对于复治空洞型肺结核，寻找新的治疗技术结合全身化疗进行疗效提升已成为结核病领域重点研究课题。声动力靶位药物传输是疾病治疗的新技术，其通过超声波将体表药物贴片的靶位声敏药物渗透至深部组织，从而增加药物治疗效果。国外学者最先将其运用至结核病的治疗，并获得不错的临床疗效，国内报道并不多见[9-10]。
本研究对照组病人给予2HRZES/6HRE方案进行常规治疗，治疗8个月后病灶吸收率、空洞闭合有效率以及痰菌转阴率分别达到75.00%、70.00%、75.00%，与既往报道[11]复治空洞型肺结核56.80%~93.30%的治疗总有效率一致。但观察组治疗2、4、8个月几项疗效指标均显著高于对照组(P < 0.05)，表明声动力靶位药物传输有助于提高临床疗效。声动力靶位药物传输是药物精确疗法的新型技术，以生物物理学为原理，以低频超声为动力，促进药物到达组织深部，以提高局部药物浓度[12]。我们认为该治疗技术具有以下优势：(1)能够改变组织膜、细胞膜的脂质颗粒排列顺序，通过水性孔道促进药物渗透，通过超声波的辐射作用以及对流转运作用驱动药物自生物通道逐层渗入皮下组织进入病变部位[13]；(2)能够定量、定向、定速促进高浓度药物在靶组织集聚，药效更佳持久、稳定，使药物生物利用度得到提升, 弥补复治空洞型肺结核全身用药病灶组织药物浓度较低的不足，通过无创方式达到靶向治疗目的[14]；(3)同时有研究显示，超声作用能够促使抗结核药物作用后坏死物的脱落以及干酪灶软化，逐步削弱空洞壁屏障，有利于空洞净化，加快空洞闭合[15]。
不良反应观察显示，2组病人用药期间不良反应无明显差异，提示联合声动力靶位药物传输治疗的安全性能够得到保障。本研究不足之处在于，未找到有效手段检测2组病人痰液的药物浓度，难以量化声动力靶位药物传输治疗后病灶药物浓度，待后期优化研究方案与技术手段再做深入研究。综上所述，声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核能促进空洞缩小、痰菌转阴以及病灶吸收，且不增加不良反应，治疗安全有效。
声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核的疗效研究
Therapeutic effect study of acoustic power target drug delivery combined with HRZES regimen in the retreatment of cavitary pulmonary tuberculosis
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摘要:
目的研究声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核的临床疗效。 方法将80例复治空洞型肺结核病人按随机数字表法均分为2组，各40例，对照组给予HRZES方案治疗，观察组在对照组基础上给予声动力靶位药物治疗。比较治疗2、4、8个月病灶吸收、空洞闭合、痰菌转阴以及并发症情况。 结果观察组治疗2、4、8个月病灶吸收率、空洞闭合有效率以及痰菌转阴率均高于对照组（P < 0.05）；2组治疗期间药物不良反应率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论声动力靶位药物传输联合HRZES方案治疗复治空洞型肺结核能促进空洞缩小、痰菌转阴以及病灶吸收，且不增加不良反应，治疗安全有效。 Abstract:ObjectiveTo study the clinical effect of acoustic power target drug delivery combined with HRZES regimen on the retreatment of cavitary pulmonary tuberculosis. MethodsEighty patients with recurrent cavitary pulmonary tuberculosis were divided into two groups by the random number table method, with 40 cases in each group.The control group was treated with HRZES.The observation group was treated with acoustic power target drug delivery based on HRZES.Lesion absorption, cavity closure, sputum negative conversion and complications at 2, 4 and 8 months after treatment were compared. ResultsThe lesion absorption rate, cavity closure efficiency and sputum conversion rate in the observation group were significantly higher than those in the control group at 2, 4, and 8 months(P < 0.05).There was no significant difference in adverse reaction rate between the two groups(P>0.05). ConclusionsAcoustic power target drug delivery combined with HRZES regimen for retreatment of cavitary pulmonary tuberculosis is safe and effective, which can promote the cavity shrinkage, sputum negative conversion and lesion absorption without increasing adverse reactions. -
表 1 2组一般情况比较(x±s)
分组 男 女 年龄/年 病程/年 病变范围/个 合并糖尿病 合并高血压 单耐药 多耐药 观察组 26 14 40.17±5.17 6.12±1.44 2.76±0.54 8 7 19 10 对照组 25 15 40.75±5.66 6.06±1.40 2.80±0.51 7 9 17 12 χ2 0.05 0.48△ 0.19△ 0.34△ 0.08 0.31 0.20 0.25 P > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 △示t值 
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表 2 2组病灶吸收率、空洞闭合有效率及痰菌转阴率比较[n; 百分率(%)]
分组 n 病灶吸收 空洞闭合效果 痰菌转阴率 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 治疗2个月 治疗4个月 治疗8个月 观察组 40 24(60.00) 31(77.50) 37(92.50) 18(45.00) 28(70.00) 36(90.00) 31(77.50) 34(85.00) 37(92.50) 对照组 40 15(37.50) 22(55.00) 30(75.00) 9(22.50) 19(47.50) 28(70.00) 22(55.00) 26(65.00) 30(75.00) χ2 — 4.05 4.53 4.5 4.53 4.18 5.00 4.53 4.27 4.50 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
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表 3 2组不良反应发生率比较[n; 百分率(%)]
分组 n 肝损害 皮肤反应 关节痛 消化道症状 χ2 P 观察组 40 5 6 2 4 0.21 > 0.05 对照组 40 4 3 3 5 合计 80 9 9 5 9
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