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胃癌的早期症状以腹胀、嗳气为主，与慢性胃炎、胃溃疡等较为相似，相比国际水平，我国胃癌的早期诊断率还较低，治疗多以手术切除癌灶和浸润胃壁、清除区域淋巴结及重建消化道为主[1]。对于晚期、原发灶无法完全切除等病人，适量化疗仍是控制肿瘤进展的主要手段，然而化疗导致的胃黏膜屏障破坏、神经毒性会进一步削弱病人的抗癌能力[2]。FOLFOX6方案是结直肠癌化疗的首选方式，对胃癌、肝癌等亦有明显疗效，研究[3]指出病人评估病情后行首次化疗无明显不适，则可按此方案进行规律化疗，以缩小局部病灶，延长生存时间。但FOLFOX6方案中的奥沙利铂和氟尿嘧啶(5-Fu)均可引起消化道反应，且部分病人会出现肠道菌群移位、有害菌大量滋生，进而导致炎症因子释放入血，增加腹腔感染率[4]。双歧杆菌对改善肠道微生物分布，提高免疫力等均有作用[5]，本研究选择40例胃癌病人，对在FOLFOX6方案化疗中辅以双歧杆菌治疗的效果进行研究，以期优化临床治疗方法。现作报道。
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选择2017年1月至2020年1月80例胃癌病人作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。其中对照组男27例，女13例；年龄42~76岁；胃癌Borrmann分型：Ⅰ型3例，Ⅱ型13例，Ⅲ型16例，Ⅳ型7例，Ⅴ型1例。观察组男25例，女15例；年龄40~75岁；胃癌Borrmann分型：Ⅰ型4例，Ⅱ型12例，Ⅲ型14例，Ⅳ型8例，Ⅴ型2例。2组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)，具有可比性。
分组 n 男 女 年龄/岁 Borrmann分型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ 对照组 40 27 13 64.10±5.80 3 13 16 7 1 观察组 40 25 15 63.20±5.50 4 12 14 8 2 χ2 — 0.22 0.71* 0.19# P — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值; #示Z值 表 1 2组病人一般资料比较(n)
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本院伦理委员会审核批准，病人均签署知情同意书；经X线钡餐、胃镜、病理组织活检等检查，可见胃黏膜向胃腔隆起、溃疡边缘和底部向深层及周围浸润性生长等，均确诊为胃癌；经营养、免疫功能、日常生活功能等评估，病人能接受FOLFOX6方案化疗；预计生存时间>3个月。
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合并多种器官功能严重障碍、恶性肿瘤者；存在活动性出血、严重精神病、消化道急性炎症或全身性感染；经长期化疗产生耐药性且更换化疗方案无效者；对FOLFOX6方案所用药物及其有效成分过敏。
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按下列顺序进行FOLFOX6方案化疗，奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司，生产批号20161223，规格50 mg/s)85 mg/m2，静脉滴注2 h，每天1次；亚叶酸钙(广东岭南制药有限公司，生产批号20161217，规格15 mg×30 s)400 mg/m2，静脉滴注2 h，每天1次；5-Fu(南通精华制药股份有限公司，生产批号20161216，规格10 mL∶ 0.25 g)400 mg/m2，静脉推注后，再以5-Fu 2 600 mg/m2持续静脉泵入46 h。2周1次，共化疗12次，每2周复查一次胸腹CT、白细胞、肝肾功能等，以评价疗效，调整化疗方案，并视病人的化疗反应，使用保肝、止吐、抑酸药等。
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在对照组的基础上使用双歧杆菌四联活菌片(杭州龙达新科生物制药有限公司，生产批号20161218，规格0.5 g)，餐后用温水或温牛奶送服，每次3片，每天3次；腹泻、便秘、消化不良等严重者，可改为每次4~5片，每天3次，或根据医嘱服用。
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(1) 免疫功能：化疗前后均抽取病人空腹静脉血5 mL，采用HF-240型全自动生化分析仪分析淋巴细胞总数(TLC)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞(N)。(2)肠道菌群：化疗前后均提取病人大便标本，使用GEN Ⅲ MicroStaion自动快速微生物鉴定分析仪检查乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌水平。(3)胃肠道症状分级评分量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)[6]：包括上腹痛、胸部不适、反酸、饥饿痛、恶心等16项，每项1~7分，总分越高，胃肠道症状越严重。(4)临床疗效：完全缓解(CR), 影像学证实目标病灶消失4周以上；部分缓解(PR), 目标病灶的直径总和缩小50%，并持续4周以上；稳定(SD), 目标病灶缩小末达PR或增大末达PD，并持续4周以上；进展(PD), 目标病灶直径总和增大20%或出现新病灶。(5)不良反应：参考WHO抗癌药物常见不良反应分级标准[7]，将血液、胃肠道、皮肤等不良反应分为0~Ⅳ级。
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采用χ2检验、秩和检验和t检验。
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2组病人化疗后TLC、WBC和N均较化疗前有不同程度上升(P < 0.05)；对照组化疗后TLC、N均明显低于观察组(P < 0.01)，2组化疗后WBC差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n TLC WBC N 化疗前 对照组 40 0.83±0.20 5.21±0.97 4.17±0.76 观察组 40 0.91±0.18 5.35±1.06 4.19±0.81 t — 1.88 0.62 0.11 P — >0.05 >0.05 >0.05 化疗后 对照组 40 1.06±0.27* 7.14±1.25* 5.22±0.95* 观察组 40 1.30±0.33* 7.69±1.38* 6.18±1.23* t — 3.56 1.87 3.91 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 组内配对t检验：*P < 0.05 表 2 2组病人免疫功能的比较(x±s；×109/L)
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化疗前，2组乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌、GSRS差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗后对照组乳酸杆菌低于观察组(P < 0.01)，肠杆菌、肠球菌、GSRS均高于观察组(P < 0.05~P < 0.01)；2组化疗后葡萄球菌差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 乳酸杆菌/株 肠杆菌/株 肠球菌/株 葡萄球菌/株 GSRS/分 化疗前 对照组 40 20.21±3.17 18.67±2.85 15.08±2.54 16.02±3.23 65.58±6.27 观察组 40 20.62±3.38 18.35±2.78 14.45±2.47 16.08±3.20 66.09±6.35 t — 0.56 0.51 1.13 0.08 0.36 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 化疗后 对照组 40 19.06±2.89 19.24±3.36 16.73±3.12 16.67±3.34 66.12±6.40 观察组 40 21.78±3.90 17.63±2.59 14.68±2.61 16.29±3.26 61.37±5.28 t — 3.54 2.40 3.19 0.52 3.62 P — < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 表 3 2组肠道菌群和GSRS比较(x±s)
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2组总缓解率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
分组 n CR PR SD PD 总缓解率 χ2 P 对照组 40 16(40.00) 15(37.50) 7(17.50) 2(5.00) 31(77.50) 观察组 40 18(45.00) 17(42.50) 4(10.00) 1(2.50) 35(87.50) 1.39 >0.05 合计 80 34(42.5) 32(40.00) 11(13.75) 3(3.75) 66(82.50) 表 4 2组临床疗效比较[n；百分率(%)]
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对照组发生2例感觉迟钝、3例胃肠道反应、2例食欲不振、1例骨髓抑制、1例静脉炎，不良反应发生率22.50%；观察组发生1例感觉迟钝、1例胃肠道反应，不良反应发生率5.00%，低于对照组(χ2=5.17，P < 0.05)。2组均无Ⅲ级以上不良反应发生。
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随着化疗时间的延长和手术对区域淋巴结的清扫，肿瘤病人的免疫功能往往会下降，甚至出现严重感染[8]。本研究结果显示，2组病人化疗后TLC、WBC和N均较化疗前有不同程度上升(P < 0.05)，这是因为本研究所采用的是改良后的FOLFOX6方案化疗，在提高奥沙利铂剂量，将亚叶酸钙两日的推注量合并到第1日的同时，减少了5-Fu的应用，降低了骨髓抑制的发生率，使得肿瘤病人的生存质量与机体耐受性更佳[9]。观察组化疗后的TLC、N比对照组更高(P < 0.01)，可见双歧杆菌能够抑制人体有害细菌的生长，分解致癌物质，刺激免疫系统，继而提高病人的抗病能力[10]。此外本研究采用的双歧杆菌四联活菌片，还含嗜乳酸杆菌、粪肠球菌、蜡样芽胞杆菌，能为双歧杆菌等厌氧菌的生长创造厌氧环境，调节肠道菌群的平衡，维持正常的肠蠕动，促进胃肠黏膜屏障损害修复[11]。有报道[12]指出，对于长期口服抗菌素导致胃肠功能失调，或化疗、放疗致情绪低落、食欲减退的病人，双歧杆菌与乳酸菌还能合成机体所需维生素，减少粪臭素、亚硝酸盐等的产生，提高机体对矿物质的吸收，减少胃肠道症状。
本研究中，化疗后对照组乳酸杆菌低于观察组(P < 0.01)，肠杆菌、肠球菌、GSRS高于观察组(P < 0.05~P < 0.01)。肠道菌群与GSRS改善可为胃癌病人带来诸多益处：(1)乳酸杆菌能够活化巨噬细胞毒性，促进其对病原菌的杀伤能力，降低肿瘤病人的感染风险[13]；(2)乳酸杆菌对胃上皮细胞有高度亲和力，能够通过竞争病原菌点位的方式促进消化道黏膜上有机酸的生成及覆盖，从而拮抗病原菌，减少化疗药物和肿瘤对胃肠壁的刺激、浸润，抑制细胞氧化，延缓组织衰老[14]；(3)肠杆菌可在某种条件下诱发尿路感染、腹泻、胃肠道感染等，是加重化疗病人消化道反应及氧化应激的主要病原菌属，其水平下降，能在一定程度上降低肠道炎症的发生；(4)肠球菌是仅次于葡萄球菌的院内感染致病菌，不仅可引起皮肤软组织感染、腹腔感染、心内膜炎等，且耐药性强，较难治愈[15]，对其进行预防性控制，可降低临床治疗难度，防止抗生素使用过度。但2组化疗前后的葡萄球菌比较无明显差异，也说明双歧杆菌辅助FOLFOX6方案化疗仍有不足，且乳酸杆菌产生过多，会引起牙釉质溶解、反酸、腹胀。故而，在根据病人化疗反应使用双歧杆菌制剂时，不可过度加重剂量，且化疗期间保持饮食清淡、规律。
此外，在部分案例中，奥沙利铂所致感觉迟钝等神经毒性症状会随着化疗周期的增长而升高[16]。对于已经出现神经毒性症状或骨髓抑制的病人，需结合血小板、WBC、肝肾功能等进行全面评估，以调整化疗方案，保证歧杆菌能在FOLFOX6方案化疗中发挥最大疗效，进而减少不良反应的发生，延长肿瘤的缓解期以及病人生存时间。
双歧杆菌在胃癌FOLFOX6方案化疗中的作用研究
Study on the role of bifidobacteria in FOLFOX6 chemotherapy for gastric cancer
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摘要:
目的研究双歧杆菌在胃癌FOLFOX6方案化疗中的作用。 方法选择80例胃癌病人作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，对照组给予FOLFOX6方案化疗，观察组在对照组的基础上给予双歧杆菌治疗。比较2组的淋巴细胞总数（TLC）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞（N），肠道菌群，胃肠道症状分级评分量表（GSRS），临床疗效以及不良反应。 结果2组病人化疗后TLC、WBC和N均较化疗前有不同程度上升（P < 0.05）；对照组化疗后TLC、N均明显低于观察组（P < 0.01），2组化疗后WBC差异无统计学意义（P>0.05）。化疗后对照组乳酸杆菌低于观察组（P < 0.01），肠杆菌、肠球菌、GSRS均高于观察组（P < 0.05~P < 0.01）。2组总缓解率差异无统计学意义（P>0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组（P < 0.05）。 结论双歧杆菌可提高机体免疫力，改善胃肠道菌群分布及症状，从而降低FOLFOX6方案化疗的不良反应。 -
关键词:
- 胃肿瘤 /
- 双歧杆菌 /
- FOLFOX6方案化疗 /
- 胃肠道症状 /
- 不良反应
Abstract:ObjectiveTo study the role of bifidobacteria in FOLFOX6 chemotherapy for gastric cancer. MethodsEighty patients with gastric cancer were randomly divided into the observation group and control group according to random number table method.The control group were treated with FOLFOX6 chemotherapy, and the observation group were additionally treated with bifidobacteria on the basis of the control group.The total number of lymphocytes(TLC), white blood cell count(WBC), neutrophils (N), intestinal flora, gastrointestinal symptom rating scale(GSRS), clinical efficacy and adverse reaction were compared between two groups. ResultsAfter chemotherapy, the levels of TLC, WBC and N in two groups increased in different degrees compared before chemotherapy(P < 0.05), the levels of TLC and N in control group were lower than those in observation group(P < 0.01), and there was no statistical significance in the level of WBC between two groups(P>0.05).After chemotherapy, the level of lactobacillus in control group was lower than that in observation group(P < 0.01), and the levels of enterobacter, enterococcus and GSRS were higher than those in observation group(P < 0.05 to P < 0.01).There was no statistical significance in total remission rate between two groups(P>0.05).The incidence rate of adverse reactions in observation group was lower than that in control group(P < 0.05). ConclusionsBifidobacterium can improve the body's immunity and gastrointestinal flora distribution and symptoms, and thereby which reduces the adverse reaction of FOLFOX6 chemotherapy. -
Key words:
- gastric neoplasms /
- bifidobacterium /
- FOLFOX6 chemotherapy /
- gastrointestinal symptom /
- adverse reaction
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表 1 2组病人一般资料比较(n)
分组 n 男 女 年龄/岁 Borrmann分型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ 对照组 40 27 13 64.10±5.80 3 13 16 7 1 观察组 40 25 15 63.20±5.50 4 12 14 8 2 χ2 — 0.22 0.71* 0.19# P — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值; #示Z值 
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表 2 2组病人免疫功能的比较(x±s；×109/L)
分组 n TLC WBC N 化疗前 对照组 40 0.83±0.20 5.21±0.97 4.17±0.76 观察组 40 0.91±0.18 5.35±1.06 4.19±0.81 t — 1.88 0.62 0.11 P — >0.05 >0.05 >0.05 化疗后 对照组 40 1.06±0.27* 7.14±1.25* 5.22±0.95* 观察组 40 1.30±0.33* 7.69±1.38* 6.18±1.23* t — 3.56 1.87 3.91 P — < 0.01 >0.05 < 0.01 组内配对t检验：*P < 0.05
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表 3 2组肠道菌群和GSRS比较(x±s)
分组 n 乳酸杆菌/株 肠杆菌/株 肠球菌/株 葡萄球菌/株 GSRS/分 化疗前 对照组 40 20.21±3.17 18.67±2.85 15.08±2.54 16.02±3.23 65.58±6.27 观察组 40 20.62±3.38 18.35±2.78 14.45±2.47 16.08±3.20 66.09±6.35 t — 0.56 0.51 1.13 0.08 0.36 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 化疗后 对照组 40 19.06±2.89 19.24±3.36 16.73±3.12 16.67±3.34 66.12±6.40 观察组 40 21.78±3.90 17.63±2.59 14.68±2.61 16.29±3.26 61.37±5.28 t — 3.54 2.40 3.19 0.52 3.62 P — < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01
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表 4 2组临床疗效比较[n；百分率(%)]
分组 n CR PR SD PD 总缓解率 χ2 P 对照组 40 16(40.00) 15(37.50) 7(17.50) 2(5.00) 31(77.50) 观察组 40 18(45.00) 17(42.50) 4(10.00) 1(2.50) 35(87.50) 1.39 >0.05 合计 80 34(42.5) 32(40.00) 11(13.75) 3(3.75) 66(82.50)
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