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心脏手术病人经历体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)后发生术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)的发生率显著增高，文献报道为30%~48%[1]。POCD发病机制至今尚未明了，多种原因可以引起POCD。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、抗交感神经兴奋作用，能有效抑制伤害性刺激引起的炎症因子的释放[2]，然而在冠状动脉旁路移植术病人中尚未有明确的定论。本研究拟评价不同剂量的右美托咪定在心脏手术脑保护方面的效果，为临床麻醉提供参考。
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本研究获得医院医学伦理委员会批准，术前经病人和/或家属知情同意。选取我院2016年12月至2018年12月择期行冠状动脉旁路移植术病人120例，其中男72例，女48例, 年龄40~65岁。采用随机数字表法、双盲法将病人分为4组：右美托咪定不同给药剂量组(D1组、D2组和D3组)和对照组(C组)，每组30例。入选标准：ASA分级Ⅱ~Ⅲ级，心功能Ⅱ~Ⅲ级，左心室射血分数>40%，术前血红蛋白(Hb) < 160 g/L，红细胞比容(HCT) < 50%，无CPB及心血管手术史，无促红细胞生成素应用史。排除标准：有其他脏器功能严重障碍及精神疾病，血栓栓塞疾病及造血系统疾病，感染、贫血、代谢障碍及活动性风湿疾病，颈动脉狭窄、高血压、糖尿病病史，严重肝肾及凝血功能异常。
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术前常规禁食8 h、禁饮4 h，病人入室后行心电监护，建立静脉通路。麻醉诱导前30 min D1组、D2组和D3组静脉输入右美托咪定，负荷剂量分别为0.2、0.4和0.8 μg/kg，随后以0.5 μg·kg-1·h-1的速率至术毕，C组给予等容量0.9%氯化钠溶液。麻醉诱导：咪达唑仑0.08 mg/kg，舒芬太尼1.0 μg/kg，苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/kg，丙泊酚1~2 mg/kg。行气管内插管，接麻醉机间歇正压机械控制通气。麻醉维持：七氟烷持续吸入，间断静脉推注苯磺顺阿曲库铵、舒芬太尼及咪达唑仑。术中常规进行鼻咽温、肛温及脑电双频指数(BIS)监测，麻醉期间维持BIS值40~60。体外循环期间，常规维持体温30~33 ℃、HCT 21%~25%、平均动脉压50~80 mmHg，每半小时检测动脉血气和激活全血凝固时间并及时调整。体外循环复温后常规进行多巴胺泵注5~8 μg·kg-1·min-1，心脏复跳后常规硝酸甘油扩冠0.2~0.5 μg·kg-1·min-1，并根据病人血压、心率进行调整。所有病例手术、麻醉及体外循环均由同一组医生完成。
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术前记录病人基本资料，所有病人分别于入室后麻醉诱导前(T0)、CPB开始后(T1)、CPB结束(T2)、术毕(T3)、术后24 h(T4) 及术后72 h(T4)6个时间点采集静脉血检测血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及中枢神经特异蛋白(S100β)水平。术前1 d，术后1、3、7 d分别进行简易智力状态检查量表(MMSE)评分，同时统计POCD发生率。
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采用χ2检验、单因素方差分析、q检验和重复测量数据的方差分析。
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4组病人年龄、体质量指数、心功能、手术时间、CPB时间、术中出血量、术后ICU停留时间及住院时间等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 心功能 手术时间/ min CPB时间/min 术中出血量/mL 术后ICU停留时间/h 住院时间/d Ⅱ级 Ⅲ级 C组 30 55.2±5.3 23.6±2.5 18 12 210.9±24.3 118.4±12.3 511.3±17.9 63.1±10.3 25.8±4.3 D1组 30 54.8±6.2 22.9±3.2 20 10 208.1±22.3 120.3±11.5 508.3±14.6 65.1±11.2 23.9±5.2 D2组 30 55.1±4.3 23.4±4.2 19 11 211.2±23.9 119.1±13.4 512.6±15.4 64.3±12.5 24.5±4.2 D3组 30 54.7±5.1 23.1±3.5 21 9 209.3±22.8 120.9±11.1 509.9±13.6 65.3±11.5 25.1±5.1 F — 0.19 0.75 0.73* 0.90 0.35 1.29 0.69 2.67 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 27.961 11.595 — 544.708 146.578 238.923 130.008 22.295 *示χ2值 表 1 4组病人一般资料比较(x±s)
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与T0比较，4组病人T1~T4时血浆TNF-α、IL-6水平均显著升高(P < 0.01)；与C组相比，T1~T4时D1组、D2组和D3组TNF-α、IL-6水平均显著降低(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n TNF-α T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 5.4±1.5 16.7±3.4** 68.3±5.9** 73.9±5.2** 19.2±2.3** 6.2±1.1 D1组 30 5.7±2.0 15.3±3.2**# 41.1±6.6**# 42.5±4.7**# 13.2±1.9**# 5.4±0.9 D2组 30 5.8±1.9 14.7±3.6**# 38.9±5.0**# 40.7±6.2**# 12.4±2.6**# 5.9±1.4 D3组 30 5.6±1.3 15.6±2.9**# 42.0±6.3**# 42.2±4.4**# 13.6±1.7**# 6.0±1.3 F — 0.91 5.86 484.65 862.82 187.34 2.45 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.032 0.703 0.397 0.299 0.052 0.047 分组 n IL-6 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 18.9±3.5 123.6±10.3** 623.2±26.5** 618.2±20.1** 78.2±8.6** 20.7±2.9 D1组 30 19.6±2.8 102.3±9.8**# 389.3±19.3**# 375.3±15.4**# 49.3±5.2**# 20.3±3.1 D2组 30 18.2±3.1 100.9±11.2**# 376.2±15.9**# 361.2±17.5**# 48.9±4.9**# 19.5±2.7 D3组 30 19.1±4.0 103.5±10.6**# 381.7±19.1**# 370.3±18.2**# 49.7±5.1**# 18.3±3.6 F — 2.65 94.32 3 089.77 4 382.96 498.00 10.54 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.127 1.220 4.509 3.552 0.419 0.106 配对t检验：与T0比较** P < 0.01；与C组比较#P < 0.05 表 2 4组病人在各时间点TNF-α、IL-6比较(x±s；pg/mL)
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与T0比较，4组病人T1~T4时血浆NSE、S100β水平均显著升高(P < 0.01)；与C组比较，T1~T4时D1组、D2组和D3组NSE、S100β水平均显著降低(P < 0.05)(见表 3)。
分组 n NSE T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 6.4±1.2 24.5±3.6 ** 28.6±4.3** 29.3±4.5** 15.2±2.7** 6.7±1.4 D1组 30 6.5±1.7 19.6±2.7**# 23.4±5.1**# 24.1±5.1**# 10.3±2.6**# 6.5±1.2 D2组 30 6.4±1.1 20.3±3.1**# 22.9±3.7**# 24.3±4.5**# 11.2±2.9**# 6.4±1.3 D3组 30 6.6±1.4 19.9±3.4**# 22.3±2.9**# 23.9±3.8**# 10.6±2.4**# 6.5±1.6 F — 0.35 46.03 45.53 30.06 66.36 0.75 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.123 0.114 0.185 0.227 0.078 0.021 分组 n S100β T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 0.12±0.03 4.21±0.96** 6.59±1.24** 6.89±2.01** 2.31±1.02** 0.14±0.06 D1组 30 0.14±0.05 2.42±0.87**# 4.87±1.36**# 5.21±1.83**# 1.87±0.98**# 0.15±0.03 D2组 30 0.13±0.01 2.31±0.92**# 4.82±1.19**# 5.19±1.78**# 1.92±0.86**# 0.15±0.04 D3组 30 0.13±0.04 2.45±1.02**# 4.77±1.24**# 5.20±1.69**# 2.01±0.79**# 0.13±0.08 F — 4.71 83.68 44.56 19.17 4.15 2.64 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — < 0.001 0.010 0.018 0.037 0.009 < 0.001 配对t检验：*与T0比较**P < 0.01；与C组比较#P < 0.05 表 3 4组病人在各时间点NSE、S100β比较(x±s; μg/L)
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相比术前1 d的MMSE评分，4组病人在术后1 d及3 d时分值均降低(P < 0.05)，术后7 d MMSE评分接近术前1 d，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1 d和3 d时D1组、D2组和D3组病人MMSE评分都显著高于C组(P < 0.05)，术后7 d时4组间分值差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
分组 n 术前1 d 术后1 d 术后3 d 术后7 d C组 30 24.3 ±0.6 19.1±0.5* 20.7±0.4* 23.1±0.4 D1组 30 24.6±0.5 21.3±0.4*# 22.6±0.5*# 24.1±0.5 D2组 30 24.4±0.4 21.4±0.5*# 22.1±0.3*# 24.3±0.7 D3组 30 24.5±0.7 21.2±0.4*# 21.9±0.4*# 24.2±0.5 F — 571.28 528.19 354.07 96.71 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — < 0.001 0.004 0.002 0.001 配对t检验：与术前比较*P < 0.05；与C组比较#P < 0.05 表 4 4组病人围术期MMSE评分比较(x±s；分)
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C组、D1组、D2组和D3组POCD的发生率分别为40%(12/30)、20%(6/30)、13.3%(4/30)和13.3%(4/30)。相比C组，D2组和D3组术后认知功能障碍发生率明显降低(χ2=5.42，P < 0.05)；D1组、D2组和D3组间术后认知功能障碍发生率差异均无统计学意义(χ2=0.68，P>0.05)。
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冠状动脉旁路移植手术病人POCD的发生与年龄、性别、手术时间、体外循环时间及出血量等多种因素有关。本研究中4组病人上述情况差异均无统计学意义，从而保证了研究结果具有可比性。POCD是冠状动脉旁路移植手术术后常见并发症，其主要表现为包括定向、思维、记忆、注意力、结构能力、语言理解和表达及应用等认知能力下降的大脑功能紊乱。这不断影响病人术后恢复，延长住院时间，增加病人的经济负担。
右美托咪啶为高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感神经兴奋作用[3]。静脉输注右美托咪定30 min，能达到充分起效，降低麻醉诱导期间的应激反应[4]。故本研究选择在麻醉诱导前30 min时开始输注，同时选择在0.2、0.4和0.8 μg/kg不同剂量组之间观察病人各指标情况，寻找最合适的右美托咪定输注剂量，以减少输注期间不良反应的发生。
MMSE是适用于老年认知功能障碍的筛查评估工具，能够比较准确反应老年病人术后POCD的发生情况。S100β蛋白主要由中枢神经胶质细胞合成和分泌，当脑损伤时，能通过检测血清S100β蛋白水平来反映中枢神经的损伤程度[5]。NSE为一种灵敏、特异性脑损伤指标，存在于成熟神经元细胞质中，研究证实其血清水平与脑损伤程度密切相关[6]。本研究结果中2组病人S100β、NSE水平在CPB开始后都显著升高，说明心脏手术病人存在一定的脑损伤。因此本研究采用MMSE联合检测血浆S100β、NSE水平来评估病人围手术期脑损伤及认知功能障碍发生情况。结果表明，与C组相比，D1组、D2组和D3组T1~T4时NSE、S100β水平及术后认知功能障碍发生率都显著降低，术后1 d和3 d时D1组、D2组和D3组病人MMSE评分都显著增高。这表明右美托咪定能减轻冠状动脉旁路移植手术病人脑损伤，降低POCD的发生。
病人体内炎症反应越重，脑内促炎因子TNF-α、IL-6表达增加，病人出现POCD的风险越高，其原因可能是促炎因子激活小胶质细胞及抑制海马区神经形成，使神经功能障碍的修复受损，导致认知功能下降[7-9]。本研究结果发现2组病人促炎因子TNF-α、IL-6水平在CPB开始后都显著升高，术后3 d仍高于术前，说明冠状动脉旁路移植手术能引起强烈的中枢炎症反应；与C组相比，D1组、D2组和D3组T1~T4时TNF-α、IL-6水平著降低，这进一步证实了右美托咪定降低病人POCD的发生率可能是通过激动α2肾上腺素能受体，降低交感神经活性，减轻围手术期应激反应，降低TNF-α、IL-6水平，抑制炎症反应，降低POCD发生率。同时，本研究结果与既往其他应用右美托咪定对术后认知情况影响一致，即应用不同剂量的右美托咪定都能够通过抑制炎症反应、减轻脑损伤等途径有效降低POCD的发生率[10-11]。
综上，术前给予右美托咪定能显著降低冠状动脉旁路移植病人术后认知功能障碍的发生率，其可能与降低炎症反应密切相关，在临床应用剂量下(0.2~0.8 μg/kg)与POCD发生率无剂量相关性。
右美托咪定对冠状动脉旁路移植病人术后认知功能障碍的影响
Effect of different doses of dexmedetomidine on the postoperative cognitive dysfunction in patients treated with coronary artery bypass transplantation
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摘要:
目的评价不同剂量右美托咪定对冠状动脉旁路移植病人术后认知功能障碍（POCD）的影响。 方法择期行冠状动脉旁路移植术病人120例，采用随机数字表法、双盲法将病人分为右美托咪定不同的给药剂量组（D1组、D2组和D3组）和对照组（C组），每组30例。麻醉诱导前30 min D1组、D2组和D3组静脉输入右美托咪定，负荷剂量分别为0.2、0.4和0.8 μg/kg，随后以0.5 μg·kg-1·h-1的速率至术毕，C组给予等容量0.9%氯化钠溶液。于入室后麻醉诱导前（T0）、CPB开始后（T1）、CPB结束（T2）、术毕（T3）、术后24 h（T4）及术后72 h（T4）6个时间点采集静脉血检测血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及中枢神经特异蛋白（S100β）水平。术前1 d，术后1、3、7 d分别进行MMSE评分同时统计POCD发生率。 结果相比C组，T1~T4时D1组、D2组和D3组TNF-α、IL-6、NSE及S100β水平水平均显著降低（P < 0.05），POCD发生率更低（P < 0.05）。D1组、D2组和D3组病人术后1 d和3 d时病人MMSE评分更高于C组（P < 0.05）。 结论术前给予右美托咪定能显著降低冠状动脉旁路移植病人POCD的发生率，其可能与降低炎症反应密切相关，在临床应用剂量下与POCD发生率无剂量相关性。 Abstract:ObjectiveTo evaluate the effects of different doses of dexmedetomidine on the postoperative cognitive dysfunction(POCD) in patients treated with coronary artery bypass transplantation. MethodsOne hundred and twenty patients scheduled by coronary artery bypass transplantation were divided into the different doses of dexmedetomidine group(group D1, group D2 and group D3) and control group(group C) using the random number table method and double-blind method(30 cases in each group).At 30 min before induction of anesthesia, the dexmedetomidine was intravenously administered to group D1, D2 and D3 with loading doses of 0.2, 0.4 and 0.8 μg/kg, respectively, and then at a rate of 0.5 μg·kg-1·h-1 until the end of operation.The group C was given the equal volume 0.9% sodium chloride solution.Before induction of anesthesia after entry(T0), at the beginning of CPB(T1), at the end of CPB(T2), after operation(T3), after 24 h of operation(T4) and after 72 h of operation(T5), the serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6), neuron-specific enolase(NSE) and central neuron-specific protein(S100β) were detected in all cases, the MMSE scores before 1 day of operation, and after 1, 3 and 7 d of operation were evaluated, and the incidence rate of POCD was calculated. ResultsThe levels of TNF-α, IL-6, NSE and S100β in group D1, group D2 and group D3 were lower than those in group C(P < 0.05), and the incidence rates of POCD in group D1, group D2 and group D3 were significantly lower than those in group C(P < 0.05).The MMSE scores in group D1, group D2, and group D3 after 1 and 3 days of surgery were higher than those in group C(P < 0.05). ConclusionsPreoperative administration of dexmedetomidine can significantly reduce the incidence rate of POCD in patients treated with coronary artery bypass transplantation, which may be closely related to the reduction of inflammatory response, and there is not dose correlation with the incidence rate of POCD at the clinical dose. -
表 1 4组病人一般资料比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 心功能 手术时间/ min CPB时间/min 术中出血量/mL 术后ICU停留时间/h 住院时间/d Ⅱ级 Ⅲ级 C组 30 55.2±5.3 23.6±2.5 18 12 210.9±24.3 118.4±12.3 511.3±17.9 63.1±10.3 25.8±4.3 D1组 30 54.8±6.2 22.9±3.2 20 10 208.1±22.3 120.3±11.5 508.3±14.6 65.1±11.2 23.9±5.2 D2组 30 55.1±4.3 23.4±4.2 19 11 211.2±23.9 119.1±13.4 512.6±15.4 64.3±12.5 24.5±4.2 D3组 30 54.7±5.1 23.1±3.5 21 9 209.3±22.8 120.9±11.1 509.9±13.6 65.3±11.5 25.1±5.1 F — 0.19 0.75 0.73* 0.90 0.35 1.29 0.69 2.67 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 27.961 11.595 — 544.708 146.578 238.923 130.008 22.295 *示χ2值 
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表 2 4组病人在各时间点TNF-α、IL-6比较(x±s；pg/mL)
分组 n TNF-α T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 5.4±1.5 16.7±3.4** 68.3±5.9** 73.9±5.2** 19.2±2.3** 6.2±1.1 D1组 30 5.7±2.0 15.3±3.2**# 41.1±6.6**# 42.5±4.7**# 13.2±1.9**# 5.4±0.9 D2组 30 5.8±1.9 14.7±3.6**# 38.9±5.0**# 40.7±6.2**# 12.4±2.6**# 5.9±1.4 D3组 30 5.6±1.3 15.6±2.9**# 42.0±6.3**# 42.2±4.4**# 13.6±1.7**# 6.0±1.3 F — 0.91 5.86 484.65 862.82 187.34 2.45 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.032 0.703 0.397 0.299 0.052 0.047 分组 n IL-6 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 18.9±3.5 123.6±10.3** 623.2±26.5** 618.2±20.1** 78.2±8.6** 20.7±2.9 D1组 30 19.6±2.8 102.3±9.8**# 389.3±19.3**# 375.3±15.4**# 49.3±5.2**# 20.3±3.1 D2组 30 18.2±3.1 100.9±11.2**# 376.2±15.9**# 361.2±17.5**# 48.9±4.9**# 19.5±2.7 D3组 30 19.1±4.0 103.5±10.6**# 381.7±19.1**# 370.3±18.2**# 49.7±5.1**# 18.3±3.6 F — 2.65 94.32 3 089.77 4 382.96 498.00 10.54 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.127 1.220 4.509 3.552 0.419 0.106 配对t检验：与T0比较** P < 0.01；与C组比较#P < 0.05
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表 3 4组病人在各时间点NSE、S100β比较(x±s; μg/L)
分组 n NSE T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 6.4±1.2 24.5±3.6 ** 28.6±4.3** 29.3±4.5** 15.2±2.7** 6.7±1.4 D1组 30 6.5±1.7 19.6±2.7**# 23.4±5.1**# 24.1±5.1**# 10.3±2.6**# 6.5±1.2 D2组 30 6.4±1.1 20.3±3.1**# 22.9±3.7**# 24.3±4.5**# 11.2±2.9**# 6.4±1.3 D3组 30 6.6±1.4 19.9±3.4**# 22.3±2.9**# 23.9±3.8**# 10.6±2.4**# 6.5±1.6 F — 0.35 46.03 45.53 30.06 66.36 0.75 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — 0.123 0.114 0.185 0.227 0.078 0.021 分组 n S100β T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 30 0.12±0.03 4.21±0.96** 6.59±1.24** 6.89±2.01** 2.31±1.02** 0.14±0.06 D1组 30 0.14±0.05 2.42±0.87**# 4.87±1.36**# 5.21±1.83**# 1.87±0.98**# 0.15±0.03 D2组 30 0.13±0.01 2.31±0.92**# 4.82±1.19**# 5.19±1.78**# 1.92±0.86**# 0.15±0.04 D3组 30 0.13±0.04 2.45±1.02**# 4.77±1.24**# 5.20±1.69**# 2.01±0.79**# 0.13±0.08 F — 4.71 83.68 44.56 19.17 4.15 2.64 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — < 0.001 0.010 0.018 0.037 0.009 < 0.001 配对t检验：*与T0比较**P < 0.01；与C组比较#P < 0.05
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表 4 4组病人围术期MMSE评分比较(x±s；分)
分组 n 术前1 d 术后1 d 术后3 d 术后7 d C组 30 24.3 ±0.6 19.1±0.5* 20.7±0.4* 23.1±0.4 D1组 30 24.6±0.5 21.3±0.4*# 22.6±0.5*# 24.1±0.5 D2组 30 24.4±0.4 21.4±0.5*# 22.1±0.3*# 24.3±0.7 D3组 30 24.5±0.7 21.2±0.4*# 21.9±0.4*# 24.2±0.5 F — 571.28 528.19 354.07 96.71 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 MS组内 — < 0.001 0.004 0.002 0.001 配对t检验：与术前比较*P < 0.05；与C组比较#P < 0.05
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