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急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是因各种原因引起脑血供突然中断所致局部脑组织缺血缺氧性坏死，具有极高的致残率和致死率。迅速恢复缺血半暗带区血供，抢救存活脑细胞，阻断脑缺血继发性进展，是治疗的关键[1]。阿托伐他汀钙是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有拮抗氧化炎症反应、改善血管内皮功能、稳定脑血管粥样硬化斑块等作用，但治疗效果有明显的剂量效应关系[2-3]。ACI属中医“中风”范畴，治则当活血祛瘀、活络通脉、醒神开窍。丹红注射液主要由丹参、红花有效成分提取而成，联合阿托伐他汀钙治疗ACI效果值得肯定[4]。动脉粥样硬化为ACI的病理基础，胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱胺酸(homocysteine，Hcy)、血尿酸(serum uric acid，SUA)均是动脉粥样硬化血管病的危险因素[5-6]。丹红注射液联合阿托伐他汀钙是否通过抑制血清Cys-C、Hcy、SUA水平，进而发挥治疗作用目前尚不清楚。本研究以血清Cys-C、Hcy、SUA为切入点，分析丹红注射液联合阿托伐他汀钙治疗ACI的临床疗效及可能作用机制。
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选择2018年3月至2020年2月安徽省合肥市滨湖医院收治的ACI病人93例为研究对象，男55例，女38例，年龄50~72岁，发病到就诊时间6~24 h。采用随机数字表法分为观察组47例，对照组46例。2组ACI病人性别、年龄、发病到就诊时间、梗死部位、合并疾病差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 部位 发病到就诊时间/h 合并疾病 基底节区 脑干 脑叶 冠心病 糖尿病 高血压 观察组 47 26(55.32) 21(44.68) 58.42±7.24 33(70.21) 8(17.02) 6(12.77) 14.36±2.24 5(10.64) 12(25.53) 18(38.30) 对照组 46 29(63.04) 17(36.96) 57.10±7.16 35(76.09) 6(13.04) 5(10.87) 13.65±2.63 3(6.52) 9(19.57) 14(30.43) χ2 — 0.57 0.88△ 0.43 1.01△ 0.50 0.47 0.64 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 △示t值 表 1 2组病人一般资料比较[n；百分率(%)]
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纳入标准：(1)均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]相关标准，经头颅CT或MRI检查确诊；(2)未行溶栓治疗；(3)无相关治疗禁忌证；(4)经医院伦理委员会批准，病人家属均签署知情同意书。排除标准：(1)颅内合并其他病变或脑出血者；(2)严重心肝肾等脏器功能障碍者；(3)合并自身免疫性疾病者；(4)对本次研究药物过敏者。
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所有病人均给予抗血小板聚集(阿司匹林)、补充叶酸、营养脑神经(胞磷胆碱胶囊)以及原发疾病的对症治疗。对照组同时给予阿托伐他汀钙(辉瑞制药，国药准字J20070061，规格20 mg)治疗，20毫克/次，1次/天。观察组同时给予丹红注射液联合阿托伐他汀钙治疗，阿托伐他汀钙用药同对照组；丹红注射液：山东丹红制药，国药准字Z20026866，规格10 mL，20 mL加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中静滴，1次/天。2组均连续治疗14 d。
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(1) 临床疗效：根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[8]，以NIHSS减分率为疗效判断标准，分为基本痊愈(NIHSS减分率>90%)、显著进步(NIHSS减分率>45%~90%)、进步(NIHSS减分率>17%~45%)、无效(NIHSS减分率≤17%)，有效率=(基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数)/总例数×100%。(2)实验室指标：治疗前和治疗14 d，采集病人空腹静脉血4 mL，4 000 r/min离心5 min取血清，采用全自动生化分析仪(济南博科有限公司，BK-600型)检测Cys C、Hcy、SUA水平；Cys C使用免疫比浊法，Hcy使用循环酶法，SUA使用尿酸酶法；试剂分别购自宁波美康生物科技有限公司、北京九强生物技术股份有限公司、美国贝克曼库尔特有限公司。(3)不良反应：统计2组头晕、心悸、腹痛、恶心等不良反应发生情况。
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采用t检验、χ2检验和秩和检验。
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治疗前2组NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NIHSS评分均明显低于治疗前(P < 0.01)，且观察组病人NIHSS评分明显低于对照组(P < 0.01)，NIHSS减分率、有效率高于对照组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n NIHSS评分/分 NIHSS评分减分率/% 临床疗效 有效率 治疗前 治疗14 d 基本痊愈 显著进步 进步 无效 观察组 47 23.45±4.12 14.34±2.15** 38.85±5.14 12(25.53) 24(51.06) 7(14.89) 4(8.51) 43(91.49) 对照组 46 22.72±4.23 18.25±3.24** 19.67±4.32 7(15.22) 15(32.61) 13(28.23) 11(23.91) 35(76.09) t — 0.84 6.87 14.15 2.66△ 4.08▲ P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01；△示uc值；▲示χ2值 表 2 2组NIHSS评分和临床疗效比较(x±s)
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治疗前2组病人血清Cys-C、Hcy、SUA水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d，2组Cys-C、Hcy、SUA水平均明显低于治疗前(P < 0.01)，且观察组Cys-C、Hcy、SUA含量均低于对照组(P < 0.05)(见表 3)。
分组 n Cys-C/(mg/L) Hcy/(U/L) SUA/(μmol/L) 治疗前 观察组 47 1.52±0.28 24.65±3.12 490.36±52.45 对照组 46 1.49±0.30 24.12±3.20 482.65±56.32 t — 0.52 0.81 0.68 P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗14 d 观察组 47 1.10±0.32** 17.58±2.15** 356.45±42.13** 对照组 46 1.24±0.25** 18.72±2.25** 382.12±50.32** t — 2.35 2.50 2.67 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01 表 3 2组病人Cys-C、Hcy、SUA水平比较(x±s)
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观察组病人不良反应发生率为6.38%，低于对照组的21.74%(P < 0.05)(见表 4)。
分组 n 头晕 心悸 腹痛 恶心 合计 χ2 P 观察组 47 1(2.13) 0(0.00) 1(2.13) 1(2.13) 3(6.38) 4.56 < 0.05 对照组 46 2(4.35) 1(2.17) 3(6.52) 4(8.70) 10(21.74) 合计 93 3(3.23) 1(1.08) 4(4.30) 5(5.38) 13(13.98) 表 4 2组不良反应比较[n；百分率(%)]
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ACI占全部脑卒中的60%~80%[9]。超早期溶栓开通闭塞脑动脉、恢复梗死区血供、预防缺血脑组织不可逆损伤，是救治ACI的首选方法，但我国目前发病3 h内能够及时治疗的不足20%[10]。ACI诱发因素众多，其病理基础为动脉粥样硬化。选择合理药物延缓或阻止动态粥样硬化进程，是临床医务工作者治疗ACI时共同探讨的课题。
HMG-CoA还原酶为胆固醇合成的限速酶，抑制HMG-CoA还原酶就成为阻断胆固醇合成的关键“靶点”。阿托伐他汀钙为HMG-CoA还原酶抑制剂，口服后水解产物能将HMG-CoA转化为固醇前体，选择性抑制HMG-CoA还原酶分泌，减少内源性胆固醇的合成[11]。同时也有抗炎、抗氧化应激、改善血管内皮功能及神经功能等效果，被指定为预防脑梗死一、二级用药[12]。但抗炎、调脂等均具有明显剂量依赖性关系，大剂量阿托伐他汀钙在增强治疗效果的同时，也会增加头晕、心悸、胃肠道反应的风险[13]。临床多选择20 mg阿托伐他汀钙用于ACI病人的治疗，这也一定程度上影响到阿托伐他汀钙的治疗效果。本研究中，阿托伐他汀钙治疗组有效为76.09%，与杨军锋[14]报道基本一致。
脑梗死属中医“中风”范畴，《金匮要略》有云“夫风为之病，当半身遂”。张仲景认为“正气虚弱”为中风发病重要诱因，王永炎基于“毒损脑络”中风病机学说，提出“解毒通络”的治疗原则[15]。急性期中风多见痰浊蒙蔽，脉络阻滞为其发病主要病理，活血祛瘀、活络通脉、醒神开窍是治疗关键[16]。丹红注射液为丹参、红花提取物制剂，丹参具有抗凝、纤溶能力，能抑制动脉粥样硬化的形成，也能通过抗氧化作用，拮抗高脂血症。红花主要成分黄色素能抑制内外源性凝血过程，也能通过抑制肾素-血管紧张素改变血液黏稠状态。丹参-红花作为经典的活血药对，配伍后可实现活血祛瘀、活络通脉、保护神经的作用。阿托伐他汀钙为一种水溶性较差的晶型结构药物，口服后因胃酸环境、肝肠循环首过效应，生物利用度较低。丹红注射液联合阿托伐他汀钙能增加阿托伐他汀在大鼠体内暴露量，提高阿托伐他汀钙生物利用度[17]。丹参、红花均为药效温和类中药，可拮抗阿托伐他汀钙治疗可能诱发的不良反应[18]。本研究中，观察组ACI病人NIHSS评分减分率(38.85±5.14)%高于对照组的(19.67±4.32)%，有效率91.49%高于对照组的76.09%，不良反应发生率6.38%低于对照组的21.74%，与杨军锋[14]文献报道相似。
ACI作为一种急性发作脑血液循环障碍性疾病，动脉粥样硬化所致管腔狭窄是其病理基础。Cys-C为半胱氨酸蛋白酶抑制家族一员，可通过抑制基质蛋白酶与组织蛋白酶活性、损伤血管内皮细胞等多种途径，促进细胞外基质降解与血管壁重构[19]。Hcy为蛋氨酸、半胱氨酸代谢中间产物，可通过激活凝血系统、降低血管通透性、诱导血脂沉积于血管壁等途径，参与动脉粥样硬化进程[20]。SUA微结晶沉积于血管壁，可造成血管内皮功能紊乱，沉积于血管内皮，可造成血管内皮炎症反应。同时SUA可通过血管组织、肾素血管紧张系统，诱导糖脂代谢紊乱[21]。相关研究[22-23]表明，ACI病人血清Cys-C、Hcy、SUA含量明显升高，且升高程度与病情严重程度及病人预后相关。动物实验与临床研究均表明，阿托伐他汀钙能够通过抑制脑梗死大鼠或病人血清Cys-C、Hcy、SUA表达，发挥治疗作用[24-25]。丹参提取物主要成分丹参酮、丹参酸、丹参酚酸，均具有抗炎、抗氧化、活化化瘀、保护血管内皮细胞的作用。红花主要提取物红花黄色素、红花酚苷、儿茶酚，有扩张血管、拮抗血管痉挛、改善血管微循环的效果。红花黄色素可通过拮抗钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，预防脑缺血所致Ca2+浓度超负荷引起的脑损伤[26]。丹参与红花配伍也能抑制脑缺血再灌注损伤模型大鼠内质网炎症应激反应[27]。叶立新等[28]研究报道，丹红注射液联合西医常规治疗能抑制短暂性脑缺血发作病人血清Hcy、CysC表达。刘芳等[29]报道，丹红注射液能够降低ACI病人SUA水平。本研究中，观察组ACI病人血清Cys-C、Hcy、SUA水平均低于对照组，与上述文献相似。
综上所述，丹红注射液联合阿托伐他汀钙应用于ACI病人治疗中，能够拮抗神经功能缺损程度，提高临床疗效，减少不良反应的发生，可能与降低血清Cys-C、Hcy、SUA含量有关。本文尚缺乏临床疗效与血清Cys-C、Hcy、SUA的相关分析，同时也缺乏丹红注射液联合阿托伐他汀钙治疗影响ACI病人Cys-C、Hcy、SUA可能作用机制的深入分析，需要后续扩大样本、开展多中心的进一步研究。
丹红注射液联合阿托伐他汀钙对急性脑梗死病人血清胱抑素C、同型半胱氨酸及尿酸的影响
Effect of Danhong injection combined with atorvastatin calcium on serum cystatin C, homocysteine and uric acid in patients with acute cerebral infarction
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摘要:
目的探讨丹红注射液联合阿托伐他汀钙对急性脑梗死（ACI）病人血清胱抑素C（Cys-C）、同型半胱胺酸（Hcy）、血尿酸（SUA）水平的影响。 方法选择ACI病人93例，采用随机数字表法分为观察组（47例）和对照组（46例）。对照组给予阿托伐他汀钙治疗，观察组给予丹红注射液联合阿托伐他汀钙治疗。治疗14 d，比较2组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）减分率、临床疗效、实验室检测指标（Cys-C、Hcy、SUA）水平和不良反应发生率。 结果治疗后2组NIHSS评分均明显低于治疗前（P < 0.01）；观察组病人NIHSS评分明显低于对照组（P < 0.01），NIHSS减分率、有效率均高于对照组（P < 0.05）。治疗后2组Cys-C、Hcy、SUA水平均明显低于治疗前（P < 0.01），且观察组Cys-C、Hcy、SUA含量均低于对照组（P < 0.05）。观察组病人不良反应发生率为6.38%（3/47），低于对照组的21.74%（10/46）（P < 0.05）。 结论丹红注射液联合阿托伐他汀钙有助于缓解ACI病人神经功能缺损程度，提高临床疗效，减少不良反应，可能与降低血清Cys-C、Hcy、SUA含量有关。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of Danhong injection combined with atorvastatin calcium on serum cystatin C(Cys-C), homocysteine(Hcy) and serum uric acid(SUA) levels in patients with acute cerebral infarction(ACI). MethodsA total of 93 ACI patients were selected and divided into observation group(47 cases) and control group(46 cases) by random number table method.The control group was treated with atorvastatin calcium, and the observation group was treated with Danhong injection combined with atorvastatin calcium.After 14 days of treatment, the reduction rate of the National Institutes of Health stroke scale(NIHSS) score, clinical efficacy, levels of laboratory test indicators(including Cys-C, Hcy and SUA) and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. ResultsAfter treatment, the NIHSS scores in the two groups were significantly lower than those before treatment(P < 0.01);the NIHSS score in observation group were significantly lower than that in control group(P < 0.01), and the reduction rate of NIHSS score and effective rate were higher than those in control group(P < 0.05).After treatment, the levels of Cys-C, Hcy, and SUA in the two groups were significantly lower than those before treatment(P < 0.01), and the levels of Cys-C, Hcy, and SUA in observation group were lower than those in control group(P < 0.05).The incidence of adverse reactions in observation group(6.38%, 3/47) was lower than that in control group(21.74%, 10/46)(P < 0.05). ConclusionsDanhong injection combined with atorvastatin calcium can be helpful to relieve neurological deficits in patients with ACI, improve clinical efficacy, and reduce adverse reactions, which may be related to the reduction of serum Cys-C, Hcy, SUA levels. -
Key words:
- acute cerebral infarction /
- Danhong injection /
- atorvastatin calcium /
- cystatin C /
- homocysteine /
- serum uric acid
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表 1 2组病人一般资料比较[n；百分率(%)]
分组 n 男 女 年龄/岁 部位 发病到就诊时间/h 合并疾病 基底节区 脑干 脑叶 冠心病 糖尿病 高血压 观察组 47 26(55.32) 21(44.68) 58.42±7.24 33(70.21) 8(17.02) 6(12.77) 14.36±2.24 5(10.64) 12(25.53) 18(38.30) 对照组 46 29(63.04) 17(36.96) 57.10±7.16 35(76.09) 6(13.04) 5(10.87) 13.65±2.63 3(6.52) 9(19.57) 14(30.43) χ2 — 0.57 0.88△ 0.43 1.01△ 0.50 0.47 0.64 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 △示t值 
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表 2 2组NIHSS评分和临床疗效比较(x±s)
分组 n NIHSS评分/分 NIHSS评分减分率/% 临床疗效 有效率 治疗前 治疗14 d 基本痊愈 显著进步 进步 无效 观察组 47 23.45±4.12 14.34±2.15** 38.85±5.14 12(25.53) 24(51.06) 7(14.89) 4(8.51) 43(91.49) 对照组 46 22.72±4.23 18.25±3.24** 19.67±4.32 7(15.22) 15(32.61) 13(28.23) 11(23.91) 35(76.09) t — 0.84 6.87 14.15 2.66△ 4.08▲ P — >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01；△示uc值；▲示χ2值
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表 3 2组病人Cys-C、Hcy、SUA水平比较(x±s)
分组 n Cys-C/(mg/L) Hcy/(U/L) SUA/(μmol/L) 治疗前 观察组 47 1.52±0.28 24.65±3.12 490.36±52.45 对照组 46 1.49±0.30 24.12±3.20 482.65±56.32 t — 0.52 0.81 0.68 P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗14 d 观察组 47 1.10±0.32** 17.58±2.15** 356.45±42.13** 对照组 46 1.24±0.25** 18.72±2.25** 382.12±50.32** t — 2.35 2.50 2.67 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 组内配对t检验：**P < 0.01
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表 4 2组不良反应比较[n；百分率(%)]
分组 n 头晕 心悸 腹痛 恶心 合计 χ2 P 观察组 47 1(2.13) 0(0.00) 1(2.13) 1(2.13) 3(6.38) 4.56 < 0.05 对照组 46 2(4.35) 1(2.17) 3(6.52) 4(8.70) 10(21.74) 合计 93 3(3.23) 1(1.08) 4(4.30) 5(5.38) 13(13.98)
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