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分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是最常见的甲状腺癌病理类型，其恶性程度较低，绝大多数病人规范治疗后预后较好，10年生存率高达93%[1]，15年生存率亦高于87%[2]，但其中约30%的DTC病人会出现复发或转移[3]。因而，对DTC病人的终生规范化随访和监控尤为重要。2015年美国甲状腺协会(American thyroid association，ATA)对131I治疗后的疗效反应进行了分级，同时提出了动态评估的概念[4]。动态危险度评估体系(dynamic risk assessment system，DRAS)根据DTC术后131I治疗随访过程中血清学甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、颈部彩超、CT及131I全身显像等影像学表现对任意时间点的临床转归进行实时分析、动态评估，有助于及时修订治疗方案，为实现DTC病人个体化治疗提供依据。本研究基于治疗反应评估体系，动态评估非远处转移DTC病人疗效的变化，着重研究影响病人最佳疗效反应的因素，探讨术后首次131I治疗前Tg(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)预测DTC病人ER的价值，为DTC病人规范化、个体化治疗提供一定的参考价值。
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选取2010-2017年在蚌埠医学院第一附属医院行131I治疗的DTC病人，共772例。经筛查纳入满足以下全部标准者160例: (1)均接受双侧甲状腺全切或次全切除术，术后行131I治疗及促甲状腺激素(TSH)抑制治疗；(2)首次131I治疗后随访24个月未发现远处转移；(3)治疗前、后的血清学及影像学检查详尽、随访数据完整，并能积极配合本研究；(4)血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb) 阴性(< 115 U/mL)。
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遵照2015年ATA指南[4]，根据病人随访中血清学检测指标Tg、TgAb和影像学检查如131I显像、颈部超声、CT、磁共振成像及PET/CT将术后131I治疗的疗效反应分为反应满意(excellent response，ER)、疗效不确切(indeterminate response，IDR)、血清学治疗反应不佳(biochemical incomplete response，BIR)和结构性治疗反应不佳(structural incomplete response，SIR)。复发危险分层依据2018年版中国《甲状腺癌诊疗规范》[5]。TNM分期采用第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)推荐的分期系统[4]。
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病人停止服用任何甲状腺激素、低碘饮食4周，当TSH>30 μIU/mL时拟给予适当剂量的131I，给药前3~4 d采集空腹静脉血2 mL，不抗凝，化学发光法测定血清Tg(美国贝克曼库尔特，DXi 800)、TgAb和TSH(美国罗氏，cobase601)。淋巴结转移率=切除转移淋巴结数/切除淋巴结总数。
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采用χ2检验、Fisher精确检验和Mann-Whitney U秩和检验、多因素logistic回归分析和受试者工作特征(receiver operating character, ROC)曲线。
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共纳入160例病人，其中男53例，女107例。首次131I治疗时年龄48.61±17.69(18~84)岁。中位随访时间为69(48~144)个月。
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动态评估病人131I治疗后6~12个月(初始评估)与12~24个月(终末评估)的疗效，进一步比较分析初始评估与终末评估时病人的疗效反应发现，与初始评估时相比，终末评估时ER率显著升高(P < 0.01)，IR和BIR率均明显降低(P < 0.05)(见表 1)。37.84%(28/74)初始评估为非ER(包括IR、BIR和SIR)病人在随访期末转变为ER，62.16%(46/74)病人仍评估为非ER；而2.33%(2/86)初始评估为ER的病人中随访期末转变为非ER(IR 1例和BIR 1例)，97.67%(84/86)在随访期末仍评估为ER。
时间/月 n ER IR BIR SIR 6~12 160 86(53.80) 32(20.00) 37(23.13) 5(3.13) 12~24 160 112(69.70) 17(10.63) 20(12.50) 11(6.88) χ2 — 8.96 5.42 6.17 2.37 P — < 0.01 < 0.05 < 0.05 >0.05 表 1 DTC病人131I治疗后初始评估与终末评估时疗效的比较[n；百分率(%)]
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根据术后131I治疗随访满24个月时的疗效反应情况，将DTC病人分为ER组(74.23%，112/160)，非ER(25.77%，48/160)。2组间比较，ER组年龄小、血清ps-Tg水平较低、随访期内131I治疗次数 < 3、131I治疗总剂量 < 500 mCi、初始危险分层低危者、初始TNM分期Ⅰ~Ⅱ期者比例高于非ER组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 男 女 年龄
(x±s)/岁ps-Tg[M(P25，P75)]/(ng/mL) 淋巴结转移率
[M(P25，P75)]/%131I首次剂量/mCi < 100 ≥100 ER组 39 73 44.50±14.55 8.12(1.22, 25.03) 39.15(26.86, 53.62) 109 3 非ER组 11 37 52.13±19.40 228.04(109.55, 228.04) 48.63(35.23, 72.19) 44 4 χ2 3.22 6.92* 350.50△ 512.30 1.39 P >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 分组 131I总剂量/mCi 131I治疗次数 包膜外侵犯 初始复发危险分层 初始TNM分期 < 500 ≥500 < 3 ≥3 有 无 低危 中危 高危 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ ER组 20 92 18 94 25 87 39 46 21 49 15 4 44 非ER组 23 25 20 28 30 130 8 17 23 10 9 1 28 χ2 15.45 12.16 0.52 10.14 8.79 P < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.05 *示t值；△示Z值 表 2 DTC病人131I治疗后24个月ER与非ER组间临床、病理特征的比较
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以ER为因变量将年龄、血清ps-Tg、131I治疗次数、131I治疗总剂量、初始危险分层及初始TNM分期纳入单因素logistic分析，结果显示：ps-Tg、初始危险度分层是影响DTC病人ER的危险因素(P < 0.05~P < 0.01)，将ps-Tg、初始危险度分层继续纳入多因素logistic回归分析，ps-Tg是DTC病人获得ER的保护因素(OR=0.942，P < 0.01)(见表 3)。
因素 单因素回归分析 多因素回归分析 Waldχ2 P OR 95%CI Waldχ2 P OR 95%CI ps-Tg/(ng/mL) 17.02 < 0.01 0.949 0.925~0.973 15.59 < 0.01 0.942 0.915~0.970 复发危险层分级 低危 4.98 >0.05 1.092 1.080~1.612 11.11 >0.05 1.068 0.372~2.359 中危 9.48 < 0.01 2.903 1.138~7.403 3.37 >0.05 1.327 0.329~5.354 高危 11.11 < 0.05 4.889 1.780~13.429 3.54 >0.05 5.261 0.894~30.960 表 3 影响DTC病人终末疗效评估ER的因素分析
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血清ps-Tg预测治疗疗效的ROC曲线(见图 1)，ps-Tg预测DTC病人初始评估及终末评估时非ER的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)、敏感性、特异性分别为0.884、84.40%、85.30%及0.762、69.70%、76.60%，根据Youden指数，血清ps-Tg预测初始评估和终末评估时病人非ER的最佳临界值为16.62 ng/mL和46.37 ng/mL(P < 0.01)(见表 4)。
图 1 血清ps-Tg预测DTC病人非ER的ROC曲线
AUC(95%CI) 截断值 敏感度 特异度 P 初始评估 0.884(0.820~0.948) 16.62 84.40 85.30 < 0.01 终末评估 0.762(0.674~0.858) 46.37 69.70 76.60 < 0.01 表 4 ps-Tg预测DTC病人非ER的ROC曲线分析
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DTC是相对惰性的恶性肿瘤，肿瘤相关死亡率低，10年生存率达93%左右[1]。临床通过“手术+131I放射治疗+甲状腺素替代”治疗手段可以使绝大多数DTC病人得到完全缓解、部分缓解或病情稳定[6-7]。但DTC极易发生复发和/或转移，约30%的DTC病人会出现复发或转移[1-2]。因而，对DTC病人的终生规范化随访和监控尤为重要。伴随疾病自然转归及其对治疗的不同反应，DTC病人的复发及肿瘤相关死亡风险不断地发生变化。精确的复发风险分层及实时动态的疗效评估是DTC个体化131I治疗的基础。因此，建立连续动态危险度评估模式，即根据随访过程中获得的新数据实时修正DTC病人的肿瘤分期及复发危险度分层，将更有助于修订后续的治疗、随访方案。研究显示不同疗效反应的病人，长期随访中其预后亦有不同，研究显示疗效评估为ER的病人10年随访中其复发率低于4%、疾病相关死亡率亦低于1%；评估为BIR的病人，其随访过程中疾病相关死亡率约为11%，并且一旦BIR病人发生远处转移，其疾病相关死亡率骤升，高达50%[4]。进一步体现治疗对疾病预后的影响，以及动态疗效反应评估对随访的重要指导意义。
本研究基于2015年ATA治疗反应评估体系，随访并动态评估DTC病人术后131I治疗3、6、12及24个月时病人反应体系的变化，发现随着随访时间的延长，病人ER率呈显著上升趋势，阐述131I初始治疗对于DTC病人的有效性。依据上述研究结果我们建议对动态评估达到ER的病人可放松随访的频率及强度，适当放宽TSH抑制治疗的目标，以避免过度治疗及增加病人的心理负担。
血清ps-Tg水平是指术后首次131I治疗前未服或停服左旋甲状腺素钠片，TSH>30 μIU/mL时测定的血清Tg水平，ps-Tg水平与肿瘤的术后残留情况、初始治疗后疾病的情况密切相关。ps-Tg不仅可以预测疾病的缓解、持续、复发及转移情况[8]，本课题组前期研究表明，ps-Tg是DTC远处转移的独立危险因素及重要预测指标[9]。ps-Tg亦被作为评估初始131I治疗的疗效反应及指导后续治疗的重要参考指标[4, 10-12]。在随访中，血清学Tg结合颈部超声进行评估可进一步提高灵敏性和阴性预测价值[13-15]。本研究中DRAS主要包括血清学及影像学评估，能够提高监测准确率并及时探测到疾病复发情况。血清ps-Tg是影响非远处转移DTC病人131I治疗后获得ER的独立危险因素。并且ps-Tg预测初始评估及终末评估疗效的AUC、敏感性及特异性分别为0.884，84.40%、85.30%及0.762，69.70%、76.60%，可见ps-Tg在动态评估治疗疗效具有重要价值，初识评估和终末评估时当血清ps-Tg高于16.62 ng/mL和46.37 ng/mL时，临床医生应高度重视治疗疗效为非ER的可能性，及时采取相应措施。
综上，本研究主要探讨DRAS对131I治疗DTC病人疗效评估的指导价值及影响病人ER的主要因素，结果显示，血清ps-Tg是影响DTC病人终末期ER的独立危险因素，对预测初始评估和终末评估疗效具有一定的临床应用价值。同时，我们也应该注意血清ps-Tg受到血清TSH、TgAb水平及术后甲状腺残余组织等多种因素的影响，目前在指导131I治疗决策方面尚无明确的最佳ps-Tg界值。进行病人术后风险评估时仍需综合考虑血清ps-Tg、肿瘤病理、颈部彩超、131I全身显像等结果，以制定出合理的治疗方案。而有关ps-Tg水平与DTC病人初始治疗后疾病状态及预后的关系仍需大样本、多中心的前瞻性临床研究。
分化型甲状腺癌131I治疗的动态评估及影响最佳疗效反应的因素分析
Dynamic evaluation of 131I therapy for differentiated thyroid carcinoma and analysis of factors influencing the excellent response
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摘要:
目的分析影响非远处转移分化型甲状腺癌（DTC）病人术后131I治疗后获得最佳治疗（ER）的因素。 方法纳入131I治疗后随访满24个月的病人160例，动态评估其治疗后3、6、12及24个月疗效反应。采用χ2检验、Fisher精确检验和Mann-Whitney U秩和检验分析不同疗效分层病人临床病理差异，应用logistic回归分析和ROC曲线分析探究影响病人最佳疗效反应的因素。 结果与初始评估时相比，终末评估时ER明显升高（P < 0.01）；而ER组年龄小、ps-Tg水平较低、131I治疗次数 < 3次、131I治疗总剂量 < 500 mCi、初始危险分层低危及初始TNM分期Ⅰ~Ⅱ期的病人比例均高于非ER组（P < 0.05~P < 0.01）。血清ps-Tg是影响终末期ER的保护因素（OR=0.942，P < 0.01）。ps-Tg与初始及终末ER关系的ROC曲线下面积分别为0.884、0.762，预测非ER的最佳临界值为16.62 ng/mL和46.37 ng/mL（P < 0.01）。 结论131I治疗非远处转移DTC疗效显著，血清ps-Tg对预测初始评估和终末评估疗效的具有重要价值。 Abstract:ObjectiveTo analyze the risk factors influencing the excellent response(ER) in differentiated thyroid carcinoma(DTC) patients without distant metastasis after 131I therapy. MethodsOne hundred and sixty patients treated with 131I treatment were followed for 24 months, and the efficacy response of all cases after 3, 6, 12 and 24 months of treatment were evaluated.The clinicopathological differences of patients with different therapeutic stratification were analyzed using χ2 test, Fisher exact test and Mann Whitney U test, and the logistic regression analysis and ROC curve analysis were used to explore the factors affecting ER. ResultsCompared with the initial evaluation, the ER rate at the final evaluation significantly increased(P < 0.01).The proportion of patient with younger age, lower ps-Tg level, 131I treatment times < 3, 131I total dose < 500 mCi, low initial risk stratification and initial TNM stage Ⅰ-Ⅱ in ER group were higher those in non-ER(P < 0.05 to P < 0.01).The results of logistic multiple regression analysis showed the serum ps-Tg was a protective factor affecting end-stage ER(OR=0.942, P < 0.01).The areas under ROC curve of the relationship between ps-Tg and initial ER, and final ER were 0.884 and 0.762, respectively.The optimal critical values of predicting non-ER were 16.62 ng/mL and 46.37 ng/mL(P < 0.01). ConclusionsThe efficacy of 131I in the treatment of DTC patients without distant metastasis is significant.The serum ps-Tg is of great value in predicting the initial and final evaluation of curative effects. -
Key words:
- differentiated thyroid carcinoma /
- 131I therapy /
- ongoing assessment /
- excellent response
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表 1 DTC病人131I治疗后初始评估与终末评估时疗效的比较[n；百分率(%)]
时间/月 n ER IR BIR SIR 6~12 160 86(53.80) 32(20.00) 37(23.13) 5(3.13) 12~24 160 112(69.70) 17(10.63) 20(12.50) 11(6.88) χ2 — 8.96 5.42 6.17 2.37 P — < 0.01 < 0.05 < 0.05 >0.05 
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表 2 DTC病人131I治疗后24个月ER与非ER组间临床、病理特征的比较
分组 男 女 年龄
(x±s)/岁ps-Tg[M(P25，P75)]/(ng/mL) 淋巴结转移率
[M(P25，P75)]/%131I首次剂量/mCi < 100 ≥100 ER组 39 73 44.50±14.55 8.12(1.22, 25.03) 39.15(26.86, 53.62) 109 3 非ER组 11 37 52.13±19.40 228.04(109.55, 228.04) 48.63(35.23, 72.19) 44 4 χ2 3.22 6.92* 350.50△ 512.30 1.39 P >0.05 < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 分组 131I总剂量/mCi 131I治疗次数 包膜外侵犯 初始复发危险分层 初始TNM分期 < 500 ≥500 < 3 ≥3 有 无 低危 中危 高危 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ ER组 20 92 18 94 25 87 39 46 21 49 15 4 44 非ER组 23 25 20 28 30 130 8 17 23 10 9 1 28 χ2 15.45 12.16 0.52 10.14 8.79 P < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.05 *示t值；△示Z值
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表 3 影响DTC病人终末疗效评估ER的因素分析
因素 单因素回归分析 多因素回归分析 Waldχ2 P OR 95%CI Waldχ2 P OR 95%CI ps-Tg/(ng/mL) 17.02 < 0.01 0.949 0.925~0.973 15.59 < 0.01 0.942 0.915~0.970 复发危险层分级 低危 4.98 >0.05 1.092 1.080~1.612 11.11 >0.05 1.068 0.372~2.359 中危 9.48 < 0.01 2.903 1.138~7.403 3.37 >0.05 1.327 0.329~5.354 高危 11.11 < 0.05 4.889 1.780~13.429 3.54 >0.05 5.261 0.894~30.960
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表 4 ps-Tg预测DTC病人非ER的ROC曲线分析
AUC(95%CI) 截断值 敏感度 特异度 P 初始评估 0.884(0.820~0.948) 16.62 84.40 85.30 < 0.01 终末评估 0.762(0.674~0.858) 46.37 69.70 76.60 < 0.01
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