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血清肾损伤分子-1在预测系统性红斑狼疮病人发生狼疮性肾炎中的临床价值研究

李春 操轩

引用本文:
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血清肾损伤分子-1在预测系统性红斑狼疮病人发生狼疮性肾炎中的临床价值研究

    作者简介: 李春(1984-), 女, 主治医师
    通讯作者: 操轩, 174497264@qq.com
  • 中图分类号: R593.24

Clinical value of serum kidney injury molecule-1 in the prediction of lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus

    Corresponding author: CAO Xuan, 174497264@qq.com
  • CLC number: R593.24

  • 摘要: 目的探讨血清肾损伤分子-1(KIM-1)预测系统性红斑狼疮(SLE)病人发生狼疮性肾炎(LN)的临床价值。方法选择78例SLE病人为研究对象。所有SLE病人均获得有效随访,中位随访时间为5.9年(1~9.5年)。采用酶联免疫吸附实验检测基线时血清KIM-1水平。绘制ROC曲线分析KIM-1预测LN的价值,计算ROC曲线下面积(AUC)、95%CI、灵敏度和特异度;Kaplan-Meier法绘制不同KIM-1表达水平SLE病人发生LN的生存曲线,并用log-rank检验进行比较;采用Cox回归分析确定LN发生的因素。结果随访期间38例病人发生LN,占48.72%。LN组病人血清KIM-1浓度为(46.02±6.28)ng/L,高于非LN组病人的(23.56±5.29)ng/L,差异有统计学意义(t=22.40,P < 0.01)。以42.35 ng/L为截断值,KIM-1预测SLE病人发生LN的效果较好(AUC为0.715,95%CI:0.589~0.841;灵敏度和特异度分别为82.01%、56.33%)。高KIM-1组发生LN 37例,占71.15%;低KIM-1组发生LN 8例,占30.77%。高KIM-1组从SLE诊断到发生LN的中位时间为6.7年(4.8~8.5年),短于低KIM-1组的8.8年(7.7~9.7年),差异有统计学意义(P < 0.05)。KIM-1是LN发生的独立影响因素(HR=2.301,95%CI:1.235~3.964,P < 0.01)。结论SLE并发LN病人的血清KIM-1水平显著升高。血清KIM-1可能成为预测LN的有效生物标志物。
  • 图 1  ROC曲线分析血清KIM-1水平预测SLE发生的价值

    图 2  Kaplan-Meier法分析SLE病人发生LN

    表 1  血清KIM-1表达水平(x±s;ng/L)

    项目 n KIM-1 t P
    抗dsNDA阳性
      是
      否
    55
    23
    37.02±1.51
    33.08 ±2.12
    8.36 < 0.05
    低C3
      是
      否
    44
    34
    37.10±1.28
    32.95 ±2.15
    10.24 < 0.05
    抗Sm阳性
      是
      否
    22
    56
    35.62±1.82
    35.32 ±2.01
    0.72 >0.05
    抗SSA阳性
      是
      否
    45
    33
    35.82±2.30
    34.99 ±2.46
    1.51 >0.05
    抗SSB阳性
      是
      否
    19
    59
    36.29±3.20
    35.00 ±2.13
    1.64 >0.05
    抗URNP阳性
      是
      否
    26
    52
    35.64±2.12
    35.06 ±1.74
    1.21 >0.05
    低C4
      是
      否
    40
    38
    35.42±1.85
    35.09±1.90
    0.78 >0.05
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    表 2  多因素赋值情况

    因素 赋值
    年龄/岁 ≥50=1, < 50=0
    性别 男=1,女=0
    抗dsDNA阳性 是=1,否=0
    抗Sm阳性 是=1,否=0
    抗SSA阳性 是=1,否=0
    抗SSB阳性 是=1,否=0
    抗URNP阳性 是=1,否=0
    ESR/(mm/h) ≥20=1, < 20=0
    hs-CRP/(mg/L) ≥10=1, < 10=0
    低C3 是=1,否=0
    低C4 是=1,否=0
    SLEDAI/分 ≥9=1, < 9=0
    KIM-1/(ng/L) ≥42.35=1, < 42.35=0
    下载: 导出CSV

    表 3  COX单因素和多因素分析LN发生的影响因素

    因素 单因素分析 COX多因素分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    年龄 0.968 0.912~1.065 >0.05
    性别 1.185 0.512~2.312 >0.05
    抗dsDNA 1.869 1.120~3.526 < 0.05 0.865 0.421~1.860 >0.05
    抗Sm 1.034 0.521~1.968 >0.05
    抗SSA 0.752 0.368~1.421 >0.05
    抗SSB 0.652 0.312~1.443 >0.05
    抗URNP 1.085 0.562~2.124 >0.05
    ESR 1.005 0.985~1.094 >0.05
    hs-CRP 0.921 0.854~1.124 >0.05
    低C3 2.452 1.185~4.639 < 0.05 1.752 0.754~3.951 >0.05
    低C4 1.052 0.485~2.314 >0.05
    SLEDAI 1.195 1.065~1.298 < 0.01 1.185 1.001~1.321 < 0.01
    KIM-1 2.658 1.124~4.286 < 0.01 2.301 1.235~3.964 < 0.01
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-12-18
  • 录用日期:  2020-04-10
  • 刊出日期:  2022-02-15

血清肾损伤分子-1在预测系统性红斑狼疮病人发生狼疮性肾炎中的临床价值研究

    通讯作者: 操轩, 174497264@qq.com
    作者简介: 李春(1984-), 女, 主治医师
  • 湖北省黄石市中心医院 肾内科, 435000

摘要: 目的探讨血清肾损伤分子-1(KIM-1)预测系统性红斑狼疮(SLE)病人发生狼疮性肾炎(LN)的临床价值。方法选择78例SLE病人为研究对象。所有SLE病人均获得有效随访,中位随访时间为5.9年(1~9.5年)。采用酶联免疫吸附实验检测基线时血清KIM-1水平。绘制ROC曲线分析KIM-1预测LN的价值,计算ROC曲线下面积(AUC)、95%CI、灵敏度和特异度;Kaplan-Meier法绘制不同KIM-1表达水平SLE病人发生LN的生存曲线,并用log-rank检验进行比较;采用Cox回归分析确定LN发生的因素。结果随访期间38例病人发生LN,占48.72%。LN组病人血清KIM-1浓度为(46.02±6.28)ng/L,高于非LN组病人的(23.56±5.29)ng/L,差异有统计学意义(t=22.40,P < 0.01)。以42.35 ng/L为截断值,KIM-1预测SLE病人发生LN的效果较好(AUC为0.715,95%CI:0.589~0.841;灵敏度和特异度分别为82.01%、56.33%)。高KIM-1组发生LN 37例,占71.15%;低KIM-1组发生LN 8例,占30.77%。高KIM-1组从SLE诊断到发生LN的中位时间为6.7年(4.8~8.5年),短于低KIM-1组的8.8年(7.7~9.7年),差异有统计学意义(P < 0.05)。KIM-1是LN发生的独立影响因素(HR=2.301,95%CI:1.235~3.964,P < 0.01)。结论SLE并发LN病人的血清KIM-1水平显著升高。血清KIM-1可能成为预测LN的有效生物标志物。

English Abstract

  • 狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)病人最常见的内脏损害[1]。SLE病人中LN的发病率为50%~70%,LN是SLE病人死亡的常见原因[2]。肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是急性肾损伤的生物标志物,在肾缺血或损伤10 min后表达水平明显上调,12~24 h后血液中的表达水平逐渐升高[3]。KIM-1对早期诊断糖尿病肾病和乙型肝炎病人肾功能障碍有较高价值[4-5]。既往研究[6]发现,尿液KIM-1有助于早期筛查活动性LN。本研究旨在分析血清KIM-1在预测SLE病人发生LN中的临床价值。

    • 本研究以2010年6月至2013年6月本院收治的78例SLE病人为研究对象。纳入标准:(1)首次诊断;(2)年龄≥18岁;(3)符合2010年中华医学会风湿病学分会制定的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7];(4)随访资料完整。排除标准:(1)原发性肾小球疾病;(2)原发性高血压、糖尿病;(3)药物性肾损害;(4)泌尿系统感染性疾病。78例SLE病人中男17例,女61例;年龄18~74岁,平均(45.26±10.23)岁;抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP阳性率分别为70.51%(55/78)、28.21%(22/78)、57.69%(45/78)、24.36%(19/78)、33.33%(26/78);低C3、低C4分别56.41%(44/78)和51.28%(40/78);红细胞沉降率(ESR)(37.25±2.62)mm/h,超敏C反应蛋白(hs-CRP)(11.32±7.32)mg/L,系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemiclupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)得分为(7.36±2.01)分。所有病人均按照《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7]进行规范化治疗并进行随访。随访期间有45例病人服用泼尼松龙,14例病人服用环磷酰胺。本研究已经过本院伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

    • 基线时抽取空腹肘静脉血3 mL,检测血常规,包括补体C3和C4、抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP、ESR、hs-CRP。采集血清,用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测KIM-1表达水平,试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司,操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。SLE治疗前,计算SLEDAI得分[8]。对所有病人进行随访,随访时间截至2019年4月,计算LN的发病率。

    • 采用t检验、χ2检验和Pearson相关分析;绘制ROC曲线分析KIM-1预测LN的价值,计算ROC曲线下面积(Area under curve,AUC)、95%CI、灵敏度和特异度;Kaplan-Meier分析绘制生存曲线,并用log-rank检验进行比较;采用单因素和多因素Cox回归分析确定LN发生的因素。

    • 78例病人血清KIM-1水平为(35.39±3.76)ng/L。抗dsNDA阳性、低C3病人的血清KIM-1水平较高,差异均有统计学意义(P < 0.05)。血清KIM-1水平与抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP阳性、低C4无关(P>0.05)(见表 1)。Pearson相关分析显示,血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关(r=0.38,0.30,P < 0.05),而与hs-CRP无关(r=0.15,P>0.05)。

      项目 n KIM-1 t P
      抗dsNDA阳性
        是
        否
      55
      23
      37.02±1.51
      33.08 ±2.12
      8.36 < 0.05
      低C3
        是
        否
      44
      34
      37.10±1.28
      32.95 ±2.15
      10.24 < 0.05
      抗Sm阳性
        是
        否
      22
      56
      35.62±1.82
      35.32 ±2.01
      0.72 >0.05
      抗SSA阳性
        是
        否
      45
      33
      35.82±2.30
      34.99 ±2.46
      1.51 >0.05
      抗SSB阳性
        是
        否
      19
      59
      36.29±3.20
      35.00 ±2.13
      1.64 >0.05
      抗URNP阳性
        是
        否
      26
      52
      35.64±2.12
      35.06 ±1.74
      1.21 >0.05
      低C4
        是
        否
      40
      38
      35.42±1.85
      35.09±1.90
      0.78 >0.05

      表 1  血清KIM-1表达水平(x±s;ng/L)

    • 所有SLE病人均获得有效随访,中位随访时间为5.9年(1~9.5年)。随访期间38例病人发生LN,占48.72%。LN组血清KIM-1浓度为(46.02±6.28)ng/L,高于非LN组(23.56±5.29)ng/L,差异有统计学意义(t=22.40,P < 0.01)。ROC曲线分析显示,以KIM-1水平42.35 ng/L为截断值,预测SLE病人发生LN的效果最好(AUC为0.715,95%CI:0.589~0.841;灵敏度和特异度分别为82.01%、56.33%)(见图 1)。根据截断值,将78例LN病人分为高KIM-1组(n=52)和低KIM-1组(n=26)。高KIM-1组发生LN 37例,占71.15%;低KIM-1组发生LN 8例,占30.77%。高KIM-1组从SLE诊断到发生LN的中位时间为6.7年(4.8~8.5年),短于低KIM-1组的8.8年(7.7~9.7年),差异有统计学意义(P < 0.05)(见图 2)。

      图  1  ROC曲线分析血清KIM-1水平预测SLE发生的价值

      图  2  Kaplan-Meier法分析SLE病人发生LN

    • 多因素分析赋值情况见表 2。COX多因素分析结果显示,SLEDAI和KIM-1是LN发生的独立影响因素(P < 0.01)(见表 3)。

      因素 赋值
      年龄/岁 ≥50=1, < 50=0
      性别 男=1,女=0
      抗dsDNA阳性 是=1,否=0
      抗Sm阳性 是=1,否=0
      抗SSA阳性 是=1,否=0
      抗SSB阳性 是=1,否=0
      抗URNP阳性 是=1,否=0
      ESR/(mm/h) ≥20=1, < 20=0
      hs-CRP/(mg/L) ≥10=1, < 10=0
      低C3 是=1,否=0
      低C4 是=1,否=0
      SLEDAI/分 ≥9=1, < 9=0
      KIM-1/(ng/L) ≥42.35=1, < 42.35=0

      表 2  多因素赋值情况

      因素 单因素分析 COX多因素分析
      HR 95%CI P HR 95%CI P
      年龄 0.968 0.912~1.065 >0.05
      性别 1.185 0.512~2.312 >0.05
      抗dsDNA 1.869 1.120~3.526 < 0.05 0.865 0.421~1.860 >0.05
      抗Sm 1.034 0.521~1.968 >0.05
      抗SSA 0.752 0.368~1.421 >0.05
      抗SSB 0.652 0.312~1.443 >0.05
      抗URNP 1.085 0.562~2.124 >0.05
      ESR 1.005 0.985~1.094 >0.05
      hs-CRP 0.921 0.854~1.124 >0.05
      低C3 2.452 1.185~4.639 < 0.05 1.752 0.754~3.951 >0.05
      低C4 1.052 0.485~2.314 >0.05
      SLEDAI 1.195 1.065~1.298 < 0.01 1.185 1.001~1.321 < 0.01
      KIM-1 2.658 1.124~4.286 < 0.01 2.301 1.235~3.964 < 0.01

      表 3  COX单因素和多因素分析LN发生的影响因素

    • SLE病人发生LN的风险较高,本研究中LN的发生率为48.72%(38/78),与既往报道的50%~70%接近[2]。LN的发生可能与免疫复合物沉积、补体系统异常、免疫炎症紊乱和基因调控异常等有关[9]。LN是SLE病人最常见、较为严重及潜在的内脏损害。随着医疗水平的发展,LN病人的预后逐渐改善,但是仍有高达25%的病人在肾脏损害10年后发展为终末期肾脏病[10]。早期发现LN对改善SLE病人预后有重要意义。本研究分析了SLE病人血清KIM-1与LN发病的关系,结果显示血清KIM-1水平升高是LN高风险的独立因素,KIM-1可能是预测SLE病人发生LN的有效生物标志物。

      KIM-1是一种跨膜蛋白,表达于受损的近曲小管上皮细胞,在肾缺血或损伤10 min后表达水平明显上调,12~24 h后血液中的表达水平逐渐升高[3]。既往研究[11-12]显示,KIM-1与肾脏疾病、心血管疾病等有关。SLE合并LN病人的尿液中KIM-1表达水平明显升高,并且对LN的早期筛查具有重要意义[6]。血清KIM-1在判断LN发病中的价值,既往鲜有报道。有研究显示,血清中KIM-1表达水平的变化可能更有助于肾损害的判断;在糖尿病肾病的研究中,有学者发现,血清KIM-1表达水平与肾脏滤过率的关系比尿液KIM-1与肾脏滤过率的关系更密切,血清KIM-1诊断糖尿病肾病的效能明显较高[4]

      既往研究[13-14]已证实,血清KIM-1与LN关系密切。本研究以78例首诊SLE病人为研究对象,结果显示,发生LN的病人基线时KIM-1水平更高。以42.35 ng/L为截断值,预测SLE病人发生LN的AUC为0.715,说明KIM-1的预测效能较高。本研究还发现,高KIM-1表达水平的SLE病人更容易发生LN。补体C3、C4和抗dsDNA常被用于筛查和检测SLE病人发生LN的风险,但是这些指标的预测效能有限[15-16]。本研究采用COX回归分析了LN发生的影响因素,结果显示补体C3、C4和抗dsDNA与LN的发生无关。这就进一步显示了KIM-1的临床应用价值。SLEDAI用于判断SLE疾病活动度。既往研究[17-18]证实,SLEDAI有助于预测SLE病人发生LN。本研究还发现,SLE病人血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关,说明KIM-1在一定程度上可能反映SLE活动度,但仍需要未来进一步分析。

      综上所述,SLE并发LN病人的血清KIM-1水平明显升高。SLE病人血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关,说明KIM-1在一定程度上能反映SLE活动度。血清KIM-1水平升高与SLE病人发生LN的风险有关,可能成为预测LN的有效生物标志物。本研究也存在一些局限性,例如研究样本量较小,因此研究结论尚需大样本多中心的研究进一步验证。另外,本研究未比较血清和尿液KIM-1预测LN的效能,亦待进一步研究加以完善。

参考文献 (18)

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