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狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)病人最常见的内脏损害[1]。SLE病人中LN的发病率为50%~70%，LN是SLE病人死亡的常见原因[2]。肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是急性肾损伤的生物标志物，在肾缺血或损伤10 min后表达水平明显上调，12~24 h后血液中的表达水平逐渐升高[3]。KIM-1对早期诊断糖尿病肾病和乙型肝炎病人肾功能障碍有较高价值[4-5]。既往研究[6]发现，尿液KIM-1有助于早期筛查活动性LN。本研究旨在分析血清KIM-1在预测SLE病人发生LN中的临床价值。
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本研究以2010年6月至2013年6月本院收治的78例SLE病人为研究对象。纳入标准：(1)首次诊断；(2)年龄≥18岁；(3)符合2010年中华医学会风湿病学分会制定的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7]；(4)随访资料完整。排除标准：(1)原发性肾小球疾病；(2)原发性高血压、糖尿病；(3)药物性肾损害；(4)泌尿系统感染性疾病。78例SLE病人中男17例，女61例；年龄18~74岁，平均(45.26±10.23)岁；抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP阳性率分别为70.51%(55/78)、28.21%(22/78)、57.69%(45/78)、24.36%(19/78)、33.33%(26/78)；低C3、低C4分别56.41%(44/78)和51.28%(40/78)；红细胞沉降率(ESR)(37.25±2.62)mm/h，超敏C反应蛋白(hs-CRP)(11.32±7.32)mg/L，系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)得分为(7.36±2.01)分。所有病人均按照《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7]进行规范化治疗并进行随访。随访期间有45例病人服用泼尼松龙，14例病人服用环磷酰胺。本研究已经过本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。
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基线时抽取空腹肘静脉血3 mL，检测血常规，包括补体C3和C4、抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP、ESR、hs-CRP。采集血清，用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测KIM-1表达水平，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。SLE治疗前，计算SLEDAI得分[8]。对所有病人进行随访，随访时间截至2019年4月，计算LN的发病率。
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采用t检验、χ2检验和Pearson相关分析；绘制ROC曲线分析KIM-1预测LN的价值，计算ROC曲线下面积(Area under curve，AUC)、95%CI、灵敏度和特异度；Kaplan-Meier分析绘制生存曲线，并用log-rank检验进行比较；采用单因素和多因素Cox回归分析确定LN发生的因素。
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78例病人血清KIM-1水平为(35.39±3.76)ng/L。抗dsNDA阳性、低C3病人的血清KIM-1水平较高，差异均有统计学意义(P < 0.05)。血清KIM-1水平与抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗URNP阳性、低C4无关(P>0.05)(见表 1)。Pearson相关分析显示，血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关(r=0.38，0.30，P < 0.05)，而与hs-CRP无关(r=0.15，P>0.05)。
项目 n KIM-1 t P 抗dsNDA阳性 是
否55
2337.02±1.51
33.08 ±2.128.36 < 0.05 低C3 是
否44
3437.10±1.28
32.95 ±2.1510.24 < 0.05 抗Sm阳性 是
否22
5635.62±1.82
35.32 ±2.010.72 >0.05 抗SSA阳性 是
否45
3335.82±2.30
34.99 ±2.461.51 >0.05 抗SSB阳性 是
否19
5936.29±3.20
35.00 ±2.131.64 >0.05 抗URNP阳性 是
否26
5235.64±2.12
35.06 ±1.741.21 >0.05 低C4 是
否40
3835.42±1.85
35.09±1.900.78 >0.05 表 1 血清KIM-1表达水平(x±s；ng/L)
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所有SLE病人均获得有效随访，中位随访时间为5.9年(1~9.5年)。随访期间38例病人发生LN，占48.72%。LN组血清KIM-1浓度为(46.02±6.28)ng/L，高于非LN组(23.56±5.29)ng/L，差异有统计学意义(t=22.40，P < 0.01)。ROC曲线分析显示，以KIM-1水平42.35 ng/L为截断值，预测SLE病人发生LN的效果最好(AUC为0.715，95%CI：0.589~0.841；灵敏度和特异度分别为82.01%、56.33%)(见图 1)。根据截断值，将78例LN病人分为高KIM-1组(n=52)和低KIM-1组(n=26)。高KIM-1组发生LN 37例，占71.15%；低KIM-1组发生LN 8例，占30.77%。高KIM-1组从SLE诊断到发生LN的中位时间为6.7年(4.8~8.5年)，短于低KIM-1组的8.8年(7.7~9.7年)，差异有统计学意义(P < 0.05)(见图 2)。
图 1 ROC曲线分析血清KIM-1水平预测SLE发生的价值
图 2 Kaplan-Meier法分析SLE病人发生LN
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多因素分析赋值情况见表 2。COX多因素分析结果显示，SLEDAI和KIM-1是LN发生的独立影响因素(P < 0.01)(见表 3)。
因素 赋值 年龄/岁 ≥50=1， < 50=0 性别 男=1，女=0 抗dsDNA阳性 是=1，否=0 抗Sm阳性 是=1，否=0 抗SSA阳性 是=1，否=0 抗SSB阳性 是=1，否=0 抗URNP阳性 是=1，否=0 ESR/(mm/h) ≥20=1， < 20=0 hs-CRP/(mg/L) ≥10=1， < 10=0 低C3 是=1，否=0 低C4 是=1，否=0 SLEDAI/分 ≥9=1， < 9=0 KIM-1/(ng/L) ≥42.35=1， < 42.35=0 表 2 多因素赋值情况
因素 单因素分析 COX多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 年龄 0.968 0.912~1.065 >0.05 — — — 性别 1.185 0.512~2.312 >0.05 — — — 抗dsDNA 1.869 1.120~3.526 < 0.05 0.865 0.421~1.860 >0.05 抗Sm 1.034 0.521~1.968 >0.05 — — — 抗SSA 0.752 0.368~1.421 >0.05 — — — 抗SSB 0.652 0.312~1.443 >0.05 — — — 抗URNP 1.085 0.562~2.124 >0.05 — — — ESR 1.005 0.985~1.094 >0.05 — — — hs-CRP 0.921 0.854~1.124 >0.05 — — — 低C3 2.452 1.185~4.639 < 0.05 1.752 0.754~3.951 >0.05 低C4 1.052 0.485~2.314 >0.05 — — — SLEDAI 1.195 1.065~1.298 < 0.01 1.185 1.001~1.321 < 0.01 KIM-1 2.658 1.124~4.286 < 0.01 2.301 1.235~3.964 < 0.01 表 3 COX单因素和多因素分析LN发生的影响因素
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SLE病人发生LN的风险较高，本研究中LN的发生率为48.72%(38/78)，与既往报道的50%~70%接近[2]。LN的发生可能与免疫复合物沉积、补体系统异常、免疫炎症紊乱和基因调控异常等有关[9]。LN是SLE病人最常见、较为严重及潜在的内脏损害。随着医疗水平的发展，LN病人的预后逐渐改善，但是仍有高达25%的病人在肾脏损害10年后发展为终末期肾脏病[10]。早期发现LN对改善SLE病人预后有重要意义。本研究分析了SLE病人血清KIM-1与LN发病的关系，结果显示血清KIM-1水平升高是LN高风险的独立因素，KIM-1可能是预测SLE病人发生LN的有效生物标志物。
KIM-1是一种跨膜蛋白，表达于受损的近曲小管上皮细胞，在肾缺血或损伤10 min后表达水平明显上调，12~24 h后血液中的表达水平逐渐升高[3]。既往研究[11-12]显示，KIM-1与肾脏疾病、心血管疾病等有关。SLE合并LN病人的尿液中KIM-1表达水平明显升高，并且对LN的早期筛查具有重要意义[6]。血清KIM-1在判断LN发病中的价值，既往鲜有报道。有研究显示，血清中KIM-1表达水平的变化可能更有助于肾损害的判断；在糖尿病肾病的研究中，有学者发现，血清KIM-1表达水平与肾脏滤过率的关系比尿液KIM-1与肾脏滤过率的关系更密切，血清KIM-1诊断糖尿病肾病的效能明显较高[4]。
既往研究[13-14]已证实，血清KIM-1与LN关系密切。本研究以78例首诊SLE病人为研究对象，结果显示，发生LN的病人基线时KIM-1水平更高。以42.35 ng/L为截断值，预测SLE病人发生LN的AUC为0.715，说明KIM-1的预测效能较高。本研究还发现，高KIM-1表达水平的SLE病人更容易发生LN。补体C3、C4和抗dsDNA常被用于筛查和检测SLE病人发生LN的风险，但是这些指标的预测效能有限[15-16]。本研究采用COX回归分析了LN发生的影响因素，结果显示补体C3、C4和抗dsDNA与LN的发生无关。这就进一步显示了KIM-1的临床应用价值。SLEDAI用于判断SLE疾病活动度。既往研究[17-18]证实，SLEDAI有助于预测SLE病人发生LN。本研究还发现，SLE病人血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关，说明KIM-1在一定程度上可能反映SLE活动度，但仍需要未来进一步分析。
综上所述，SLE并发LN病人的血清KIM-1水平明显升高。SLE病人血清KIM-1水平与ESR和SLEDAI呈正相关，说明KIM-1在一定程度上能反映SLE活动度。血清KIM-1水平升高与SLE病人发生LN的风险有关，可能成为预测LN的有效生物标志物。本研究也存在一些局限性，例如研究样本量较小，因此研究结论尚需大样本多中心的研究进一步验证。另外，本研究未比较血清和尿液KIM-1预测LN的效能，亦待进一步研究加以完善。
血清肾损伤分子-1在预测系统性红斑狼疮病人发生狼疮性肾炎中的临床价值研究
Clinical value of serum kidney injury molecule-1 in the prediction of lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus
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摘要:
目的探讨血清肾损伤分子-1（KIM-1）预测系统性红斑狼疮（SLE）病人发生狼疮性肾炎（LN）的临床价值。 方法选择78例SLE病人为研究对象。所有SLE病人均获得有效随访，中位随访时间为5.9年（1~9.5年）。采用酶联免疫吸附实验检测基线时血清KIM-1水平。绘制ROC曲线分析KIM-1预测LN的价值，计算ROC曲线下面积（AUC）、95%CI、灵敏度和特异度；Kaplan-Meier法绘制不同KIM-1表达水平SLE病人发生LN的生存曲线，并用log-rank检验进行比较；采用Cox回归分析确定LN发生的因素。 结果随访期间38例病人发生LN，占48.72%。LN组病人血清KIM-1浓度为（46.02±6.28）ng/L，高于非LN组病人的（23.56±5.29）ng/L，差异有统计学意义（t=22.40，P < 0.01）。以42.35 ng/L为截断值，KIM-1预测SLE病人发生LN的效果较好（AUC为0.715，95%CI：0.589~0.841；灵敏度和特异度分别为82.01%、56.33%）。高KIM-1组发生LN 37例，占71.15%；低KIM-1组发生LN 8例，占30.77%。高KIM-1组从SLE诊断到发生LN的中位时间为6.7年（4.8~8.5年），短于低KIM-1组的8.8年（7.7~9.7年），差异有统计学意义（P < 0.05）。KIM-1是LN发生的独立影响因素（HR=2.301，95%CI：1.235~3.964，P < 0.01）。 结论SLE并发LN病人的血清KIM-1水平显著升高。血清KIM-1可能成为预测LN的有效生物标志物。 Abstract:ObjectiveTo explore the clinical value of serum kidney injury molecule-1(KIM-1) in the prediction of lupus nephritis(LN) in patients with systemic lupus erythematosus(SLE). MethodsA total of 78 SLE patients were selected.The median follow-up time was 5.9 years(1-9.5 years).Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the levels of serum KIM-1 at baseline.ROC curve was drawn to analyze the value of KIM-1 in predicting LN, calculate AUC, 95% confidence interval(CI), sensitivity and specificity under ROC curve.Kaplan-Meier method was used to draw survival curve of SLE patients with different KIM-1 expression levels, and compare with log-Rank test; Cox regression analysis was used to determine the factors of LN. ResultsDuring the follow-up period, LN occurred in 38 patients(48.72%).The serum KIM-1 concentration in LN group was(46.02±6.28) ng/L, which was significantly higher than that in non-LN group(23.56±5.29) ng/L(P < 0.01).With 42.35 ng/L as the cutoff value, KIM-1 had a better effect on predicting LN in SLE patients(AUC: 0.715, 95%CI: 0.589-0.841;sensitivity and specificity 82.01% and 56.33%, respectively).LN occurred in 37 cases(71.15%) in high KIM-1 group.LN occurred in 8 cases(30.77%) in low KIM-1 group.The median time from SLE diagnosis to LN in high KIM-1 group was 6.7 years(4.8-8.5 years), significantly shorter than that in low KIM-1 group[median time was 8.8 years(7.7-9.7 years)](P < 0.05).KIM-1 is an independent influencing factor of LN(HR=2.301, 95%CI: 1.235-3.964, P < 0.01). ConclusionsThe level of serum KIM-1 was significantly increased in patients with SLE complicated with LN, which may be an effective biomarker for the prediction of LN. -
Key words:
- systemic lupus erythematosus /
- lupus nephritis /
- kidney injury molecule-1
-
表 1 血清KIM-1表达水平(x±s；ng/L)
项目 n KIM-1 t P 抗dsNDA阳性 是
否55
2337.02±1.51
33.08 ±2.128.36 < 0.05 低C3 是
否44
3437.10±1.28
32.95 ±2.1510.24 < 0.05 抗Sm阳性 是
否22
5635.62±1.82
35.32 ±2.010.72 >0.05 抗SSA阳性 是
否45
3335.82±2.30
34.99 ±2.461.51 >0.05 抗SSB阳性 是
否19
5936.29±3.20
35.00 ±2.131.64 >0.05 抗URNP阳性 是
否26
5235.64±2.12
35.06 ±1.741.21 >0.05 低C4 是
否40
3835.42±1.85
35.09±1.900.78 >0.05 
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表 2 多因素赋值情况
因素 赋值 年龄/岁 ≥50=1， < 50=0 性别 男=1，女=0 抗dsDNA阳性 是=1，否=0 抗Sm阳性 是=1，否=0 抗SSA阳性 是=1，否=0 抗SSB阳性 是=1，否=0 抗URNP阳性 是=1，否=0 ESR/(mm/h) ≥20=1， < 20=0 hs-CRP/(mg/L) ≥10=1， < 10=0 低C3 是=1，否=0 低C4 是=1，否=0 SLEDAI/分 ≥9=1， < 9=0 KIM-1/(ng/L) ≥42.35=1， < 42.35=0
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表 3 COX单因素和多因素分析LN发生的影响因素
因素 单因素分析 COX多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 年龄 0.968 0.912~1.065 >0.05 — — — 性别 1.185 0.512~2.312 >0.05 — — — 抗dsDNA 1.869 1.120~3.526 < 0.05 0.865 0.421~1.860 >0.05 抗Sm 1.034 0.521~1.968 >0.05 — — — 抗SSA 0.752 0.368~1.421 >0.05 — — — 抗SSB 0.652 0.312~1.443 >0.05 — — — 抗URNP 1.085 0.562~2.124 >0.05 — — — ESR 1.005 0.985~1.094 >0.05 — — — hs-CRP 0.921 0.854~1.124 >0.05 — — — 低C3 2.452 1.185~4.639 < 0.05 1.752 0.754~3.951 >0.05 低C4 1.052 0.485~2.314 >0.05 — — — SLEDAI 1.195 1.065~1.298 < 0.01 1.185 1.001~1.321 < 0.01 KIM-1 2.658 1.124~4.286 < 0.01 2.301 1.235~3.964 < 0.01
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