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白癜风在我国患病率为0.1%~2.7%，近年来，该病患病率有逐年增高倾向[1]。白癜风在任何部位均可发生，具体表现为泛发性或局限性色素脱失斑，且白斑边界非常清晰，以颈部、颜面部、腰腹部最常见，对病人日常生活影响非常大[2-3]。有研究指出白癜风的发生主要与精神状态、遗传、氧化应激、免疫功能等因素有关[4]，他克莫司对白癜风具有良好的治疗作用，能缓解病人的临床症状[5]。另有研究[6]认为他克莫司对白癜风的治疗疗效可能与其调节趋化因子水平存在关联，但具体机制尚未明确。既往有研究[7]发现，与健康人群相比，白癜风病人CXC趋化因子配体9(CXCL9)、CXCL10在血清中的表达明显增高。本研究旨在分析他克莫司对白癜风病人血清CXCL9、CXCL10水平的影响。现作报道。
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选取我院2017年1月至2019年6月收治的白癜风病人240例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各120例。对照组男64例，女56例；年龄20~55岁；病程2~36个月；皮损面积1%~5%；白癜风分级：1级(轻度)52例，2级(中度)68例；类型：散在型99例，局限型21例。观察组男68例，女52例；年龄20~58岁；病程2~38个月；皮损面积1%~5%；白癜风分级：1级57例，2级63例；类型：散在型102例，局限型18例。研究方案获得伦理委员会批准，2组基线资料比较差异无统计不意义(P>0.05)。
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纳入标准：(1)参考中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组[8]制定的《白癜风诊疗共识(2014版)》诊断，诊断明确；(2)皮损评分(VIDA)为1~4分；(3)近2周内未使用皮质类固醇药物；(4)近4周内无抗白癜风治疗史；(5)非节段型非快速进展期；(6)知情同意。排除标准：(1)肝、肾、脑、心等脏器损害；(2)血液系统、消化系统异常；(3)恶性肿瘤；(4)伴其他类型的皮肤疾病；(5)过敏体质；(6)糖尿病；(7)妊娠、哺乳期妇女。
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对照组采用常规干预，经窄谱中波紫外线照射仪(希格玛SH-4B型)治疗。选取距离发病部位20 cm处予以照射，波长范围310~315 nm，峰值311 nm，每周2次，初始剂量设定成0.5 J/cm2，每次治疗可增加10%~20%的剂量，根据具体病情调整，待发生红斑反应后，以该剂量维持干预。在操作过程中，治疗人员对病人的正常皮肤、眼睛等部位予以防护。观察组在常规干预基础上加用1%(10 g∶10 mg)他克莫司治疗。根据皮损面积取适量他克莫司软膏(安斯泰来制药，国药准字J20140148)均匀涂抹于创面，每天2次。2组疗程均为2个月。
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(1) 治疗效果：参考《白癜风诊疗共识(2014版)》[8]在治疗2个月后评估。治愈：患处皮肤颜色恢复正常，白斑彻底消失；显效：≥50%的皮损皮肤恢复正常，部分白斑消失；有效：10%~ < 50%的皮损皮肤恢复正常，白斑缩小或部分消退；无效：未达上述标准。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。(2)血清指标检测：分别在治疗前、治疗2个月后采集2 mL肘静脉血，测定血清CXCL9、CXCL10以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。(3)记录不良反应：包括灼痛、红斑、皮疹、瘙痒。
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采用χ2检验、t(或t′)检验及Pearson线性相关分析。
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观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n 治愈 显效 有效 无效 总有效率 χ2 P 观察组 120 42(35.00) 47(39.17) 6(5.00) 25(20.83) 95(79.17) 4.18 < 0.05 对照组 120 36(30.00) 41(34.17) 4(3.33) 39(32.50) 81(67.50) 合计 240 78(32.50) 88(36.67) 10(4.17) 64(26.67) 176(73.33) 表 1 2组临床疗效比较[n；百分率(%)]
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2组治疗前血清CXCL9、CXCL10、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组各指标水平均低于治疗前(P < 0.05)，且观察组低于对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n CXCL9/(pg/L) CXCL10/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 治疗前 观察组 120 756.19±109.85 4.18±0.83 1.40±0.16 对照组 120 749.82±114.75 4.16±0.78 1.41±0.13 t — 0.44 0.19 0.53* P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 120 431.64±84.15# 3.62±0.41# 1.02±0.11# 对照组 120 487.91±89.83# 3.85±0.54# 1.24±0.10# t — 5.01 3.72* 16.21 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与治疗前比较#P < 0.01。*示t′值 表 2 2组血清CXCL9、CXCL10、TNF-α水平比较(x±s)
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Pearson线性相关分析提示血清CXCL9、CXCL10与TNF-α均呈正相关关系(r=0.713、0.672，P < 0.01)。
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2组灼痛、红斑、皮疹、瘙痒发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 灼痛 红斑 皮疹 瘙痒 观察组 120 7(5.83) 5(4.17) 0(0.00) 5(4.17) 对照组 120 3(2.50) 2(1.67) 3(2.50) 2(1.67) χ2 — 1.67 0.59* 1.35* 0.59* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示连续性校正χ2值 表 3 2组不良反应情况比较[n; 百分率(%)]
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白癜风的主要特征为黑色素破坏，该病对病人日常生活、工作的影响非常大。目前，他克莫司在白癜风治疗中发挥着重要作用，能与细胞内FK506结合蛋白相结合，并抑制细胞质中calcineurin活性，达到治疗目的[9]。有研究[10]认为他克莫司对炎症介质释放有抑制作用，可通过影响角质形成细胞，调节皮肤免疫。本研究针对白癜风病人采用了2种治疗方案，结果提示与常规治疗相比，他克莫司的应用能提高临床疗效，这可能与其对皮肤免疫功能的调节作用有关。
CXCL9与CXCL10是CXC亚家族趋化因子的重要组成部分。其中CXCL9已被证实参与了多类疾病进展过程，如感染、自身免疫性疾病等[11]。CXCL10可招募T淋巴细胞，它在恶性肿瘤、慢性炎症等疾病进展中均有重要作用[12]。TNF-α已被证实与黑素细胞增殖存在密切关联，白癜风病人TNF-α在血清中浓度明显增高[13]。本研究结果显示，2组病人治疗前的CXCL9、CXCL10、TNF-α在血清中表达均呈较高水平，但在治疗后，2组各血清指标水平均下调，提示2种方案均能取得一定疗效，其中观察组加用他克莫司后，各指标水平下调更明显，这表明他克莫司能进一步抑制CXCL9、CXCL10、TNF-α在血清中的表达。有学者发现药物刺激、烟酒、饮食、微循环障碍、精神因素等均可导致表皮发生变化，从而刺激CXCL9、CXCL10的表达，导致炎症因子聚集于受损部位，促使皮肤损伤加重[14]。他克莫司的应用则能对酪氨酸酶活性进行刺激，它对黑素细胞增殖有促进作用，可促使炎症缓解[15]。笔者认为这可能是他克莫司下调血清CXCL9、CXCL10以及TNF-α水平的重要机制。
本研究Pearson线性相关分析显示，白癜风病人的血清CXCL9、CXCL10与TNF-α呈正相关关系，表明随着血清TNF-α浓度增高，血清CXCL9、CXCL10浓度也相应增高，临床需对此引起重视，笔者推测他克莫司可能通过进一步下调白癜风病人的血清CXCL9、CXCL10水平，提高临床疗效。本研究显示2组不良反应发生率比较未见明显差异，提示他克莫司的应用未增加不良反应风险，其在临床中的应用安全、可靠。
综上，与单用常规治疗相比，白癜风病人加用他克莫司，能进一步下调血清CXCL9、CXCL10水平，取得更显著的治疗效果，且二者与TNF-α呈正相关。此外，本研究也存在不足，如仅观察2个月的疗效，疗程较短，未来需延长治疗时间对此予以探讨。
他克莫司治疗白癜风对病人血清CXCL9、CXCL10水平的影响
Effect of tacrolimus on the serum levels of CXCL9 and CXCL10 in patients with vitiligo
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摘要:
目的探讨他克莫司对白癜风病人血清CXC趋化因子配体9（CXCL9）、CXCL10水平的影响。 方法选取白癜风病人240例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各120例。对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用他克莫司，2组均治疗2个月。比较2组治疗效果，分别在治疗前、治疗2个月后采血检测2组血清CXCL9、CXCL10水平以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，Pearson线性相关分析血清CXCL9、CXCL10与TNF-α的相关性。记录2组不良反应情况。 结果观察组总有效率高于对照组（P < 0.05）。治疗后2组血清CXCL9、CXCL10、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组（P < 0.01）。Pearson线性相关分析提示血清CXCL9、CXCL10与TNF-α均呈正相关关系（r=0.713、r=0.672，P < 0.01）。2组灼痛、红斑、皮疹、瘙痒发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论与单纯常规治疗相比，加用他克莫司能进一步下调白癜风病人的血清CXCL9、CXCL10水平，这可能是其提高临床疗效的重要机制，且二者与TNF-α呈正相关。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of tacrolimus on the serum levels of CXC chemokine ligand 9(CXCL9) and CXC chemokine ligand 10(CXCL10) in patients with vitiligo. MethodsTwo hundred and forty patients with vitiligo were divided into the control group(n=120) and observation group(n=120) according to the random number table method.The control group was treated with routine treatment, while the observation group was additionally treated with tacrolimus on the basis of routine treatment for 2 months.The therapeutic effects between two groups were compared.The serum levels of CXCL9, CXCL10 and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in two groups were measured before treatment and after 2 months of treatment.The correlations between serum levels of CXCL9 and CXCL10, and TNF-α were analyzed using Pearson linear correlation analysis.The adverse reactions in two groups were recorded. ResultsThe total effective rate in observation group was higher than that in control group(P < 0.05).After treatment, the serum levels of CXCL9, CXCL10 and TNF-α in two groups were significantly lower than those before treatment, and which in observation group was significantly lower than that in control group(P < 0.01).The results of Pearson linear correlation analysis showed that the serum levels of CXCL9 and CXCL10 were positively correlated with TNF-α(r=0.713, 0.672, P < 0.01).The differences of the incidence rates of burning, erythema, rash and pruritus between two groups were not statistically significant(P>0.05). ConclusionsCompared with conventional therapy alone, tacrolimus can further reduce the serum levels of CXCL9 and CXCL10 in patients with vitiligo, which may be an important mechanism in improving clinical efficacy, and both of them are positively correlated with TNF-α. -
Key words:
- vitiligo /
- tacrolimus /
- CXC chemokine ligand /
- tumor necrosis factor-α
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表 1 2组临床疗效比较[n；百分率(%)]
分组 n 治愈 显效 有效 无效 总有效率 χ2 P 观察组 120 42(35.00) 47(39.17) 6(5.00) 25(20.83) 95(79.17) 4.18 < 0.05 对照组 120 36(30.00) 41(34.17) 4(3.33) 39(32.50) 81(67.50) 合计 240 78(32.50) 88(36.67) 10(4.17) 64(26.67) 176(73.33) 
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表 2 2组血清CXCL9、CXCL10、TNF-α水平比较(x±s)
分组 n CXCL9/(pg/L) CXCL10/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 治疗前 观察组 120 756.19±109.85 4.18±0.83 1.40±0.16 对照组 120 749.82±114.75 4.16±0.78 1.41±0.13 t — 0.44 0.19 0.53* P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 120 431.64±84.15# 3.62±0.41# 1.02±0.11# 对照组 120 487.91±89.83# 3.85±0.54# 1.24±0.10# t — 5.01 3.72* 16.21 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与治疗前比较#P < 0.01。*示t′值
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表 3 2组不良反应情况比较[n; 百分率(%)]
分组 n 灼痛 红斑 皮疹 瘙痒 观察组 120 7(5.83) 5(4.17) 0(0.00) 5(4.17) 对照组 120 3(2.50) 2(1.67) 3(2.50) 2(1.67) χ2 — 1.67 0.59* 1.35* 0.59* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示连续性校正χ2值
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[1] RODRIGUES M, EZZEDINE K, HAMZAVI I, et al. New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol, 2017, 77(1): 1. doi: 10.1016/j.jaad.2016.10.048 [2] LARSABAL M, MARTI A, JACQUEMIN C, et al. Vitiligo-like lesions occurring in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies are clinically and biologically distinct from vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol, 2017, 76(5): 863. doi: 10.1016/j.jaad.2016.10.044 [3] ZAILAIE MZ. Epidermal hydrogen peroxide is not increased in lesional and non-lesional skin of vitiligo[J]. Arch Dermatol Res, 2017, 309(1): 1. doi: 10.1007/s00403-016-1702-3 [4] 王丽莉. NB-UVB治疗对寻常型白癜风患者外周血IL-17、IL-22和FoxP3的影响[J]. 医学临床研究, 2017, 34(2): 397. doi: 10.3969/j.issn.1671-7171.2017.02.065 [5] 谢红亮, 张佳林, 李东海. 毫火针联合他克莫司治疗白癜风的疗效观察[J]. 中医药导报, 2017, 23(19): 70. [6] 赵莲英, 刘文利, 程征涛, 等. 他克莫司联合中药热敷及激光照射改善白癜风患者的疗效及机制[J]. 中南医学科学杂志, 2018, 46(2): 149. [7] 杨赛琳, 许文, 林福全, 等. 他克莫司对γ干扰素刺激HaCaT细胞分泌趋化因子CXCL9和CXCL10的影响及机制研究[J]. 中华皮肤科杂志, 2018, 51(5): 375. doi: 10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.05.013 [8] 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 白癜风诊疗共识(2014版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2014, 47(1): 69. doi: 10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.01.024 [9] 刘艳, 温广东, 马晓蕾, 等. 他克莫司软膏外涂联合308 nm准分子激光照射治疗白癜风的效果观察[J]. 蚌埠医学院学报, 2019, 44(8): 1048 [10] 于越, 冯玉康. 他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的疗效及对血清IL-18和IFN-γ的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2016, 25(3): 293. [11] 李佳, 吴珺, 杨东亮. CXCR3-CXCL9/10/11参与疾病发病机制的研究进展[J]. 中国免疫学杂志, 2020, 36(10): 1266. doi: 10.3969/j.issn.1000-484X.2020.10.022 [12] 李博为, 李舒丽, 杨钰琪, 等. 白癜风免疫微环境对黑素细胞CX-CL10表达的影响[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2017, 33(1): 8. [13] 张少光, 王晶晶, 雷勇, 等. 钙调神经磷酸酶抑制剂在性器官部位白癜风中的临床疗效及对TNF-α的影响[J]. 中国性科学, 2017, 26(8): 73. [14] 郑松, 高兴华. 皮肤的免疫功能[J]. 实用医院临床杂志, 2015, 12(2): 3. [15] 韩宪伟, 李铁男, 张涛, 等. 中药联合他克莫司软膏治疗儿童白癜风脾胃虚弱证35例临床研究[J]. 中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2018, 17(6): 512. doi: 10.3969/j.issn.1672-0709.2018.06.010 -
