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脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是颅内微动脉、毛细血管、小静脉畸形、萎缩等病变总称，随着年龄增长，可致自发性脑叶出血风险升高，局部脑组织缺血缺氧，并在影像学上表现为小动脉闭塞、腔隙性脑梗死、脑白质病变等[1]。CSVD总体负担可直接反映大脑的整体损伤情况，主要包括淀粉样物质沉积、炎症或免疫介导的血管炎等，与血管性痴呆症、认知障碍、排尿障碍、步态异常的发生发展均有密切联系[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA)能有效溶解血管中的血栓，抑制血小板凝聚，调节人体纤溶与凝血机制，降低炎症反应，减少缺血灶坏死面积和神经血管功能性损害[3]。但也有研究[4]指出CSVD缺血性卒中病人采取rt-PA治疗，或会增加出血风险，促进血管周围间隙扩大。基于此，为明确CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的影响，本文选择100例缺血性脑卒中病人进行研究，旨在优化治疗方案，提高临床疗效。
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选择江苏省常州市中医院2017年10月至2019年10月100例缺血性脑卒中病人作为研究对象，男56例，女44例；年龄42~78岁，平均(57.9±6.5)岁。纳入标准：(1)经本院伦理委员会审核批准，病人均知情同意；(2) CT、MRI等检查，可见颅内有高密度阴影、大脑灰质和白质结构改变、小动脉等出血或血管周围间隙扩大等，均确诊为CSVD；(3)近1年内没有接受过溶栓治疗或发生过脑出血；(4)缺血性脑卒中发病时间在4.5 h内，且没有使用抗凝药物，均符合rt-PA溶栓适应证。排除标准：(1)存在陈旧性梗死灶、严重精神疾病者；(2)中毒性脑病、肝性昏迷、肾衰竭、已使用其他溶栓剂治疗等；(3)近3个月内进行过颅脑手术或存在活动性出血者；(4)拒绝溶栓治疗，影像学、随访等临床资料不全。
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所有病人均给予rt-PA溶栓治疗(德国Boehringer lngelheim pharma GmbH & Co.KG，生产批号20170922，规格20毫克/支)，按0.9 mg/kg给药，先将病人所需剂量的10%从静脉推入，再将剩余剂量持续静脉滴注1 h，rt-PA最大剂量不超过90 mg，并在入院后48 h内充分完善影像学资料。
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根据病人发病后3个月的日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)将病人分为预后良好组和预后不良组，比较2组的基本资料、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、CSVD总体负担评分。(1)ADL[5]：包括大便、小便、如厕、进食、穿衣、上下楼梯各10分，洗澡、修饰各5分，活动、转移各15分；总分6020分表示功能严重缺陷，生活完全需要依赖；总分20~40分，绝对大部分生活需要帮助；总分41~60分，部分生活需要帮助，但康复治疗效益大，可获得良好预后；总分>60分，生活基本自理。故以60分为界值，将总分>60分者分为预后良好组，总分≤60分者分为预后不良组。(2)NIHSS[6]：包括意识9分、水平凝视功能4分、面肌2分，言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力各6分。总分0~15分为轻度神经功能缺损，16~30分为中度神经功能缺损，31~45分为重度神经功能缺损。(3)CSVD总体负担[7]：有腔隙性脑梗死，计1分；有脑微出血，计1分；基底节区血管周围间隙无扩大或扩大≤10个不计分，扩大>10个时，计1分；深部脑白质脑无病变或呈点状病变不计分，深部脑白质、不规则脑室周围白质病变开始融合或病变大面积融合，计1分。CSVD总分越高，负担越重。
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采用t检验和多因素logistic回归分析。
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发病后3个月，100例病人中58例预后良好，42例预后不良。预后良好组和预后不良组的性别、酗酒史、吸烟史、高血压、冠心病、梗死位置差异均无统计学意义(P>0.05)；预后良好组年龄>60岁的比例低于预后不良组(P < 0.01)，梗死灶面积、NIHSS总分与CSVD总体负担总分均低于预后不良组(P < 0.01)(见表 1)。
因素 预后良好组
(n=58)预后不良组
(n=42)χ2 P 性别 男 32(55.17) 24(57.14) 0.04 >0.05 女 26(44.83) 18(42.86) 年龄/岁 >60 20(34.48) 27(64.29) 8.69 < 0.01 ≤60 38(65.52) 15(35.71) 酗酒史 是 23(39.66) 16(38.10) 0.03 >0.05 否 35(60.34) 26(61.90) 吸烟史 是 19(32.76) 14(33.33) 0.00 >0.05 否 39(67.24) 28(66.67) 高血压 是 17(29.31) 13(30.95) 0.03 >0.05 否 41(70.69) 29(69.05) 冠心病 是 16(27.59) 12(28.57) 0.01 >0.05 否 42(72.41) 30(71.43) 梗死灶面积/cm2 < 1.5 33(56.90) 10(23.81) 13.01 < 0.01 1.5~3.0 18(31.03) 17(40.48) >3.0 7(12.07) 15(35.71) 梗死位置 前循环 35(60.34) 25(59.52) 0.01 >0.05 后循环 16(27.59) 12(28.57) 双循环 7(12.07) 5(11.90) NIHSS(x±s)/分 13.57±2.46 16.32±3.29 4.78* < 0.01 CSVD总体负担(x±s)/分 1.64±0.39 2.03±0.45 4.63* < 0.01 *示t值 表 1 缺血性脑卒中病人预后影响因素的分析[n；百分率(%)]
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以预后是否良好为因变量(赋值：0=预后良好；1=预后不良)，表 1中差异有统计学意义的项目为自变量，具体赋值情况见表 2，进行多因素logistic回归分析，结果显示年龄>60岁、梗死灶面积>3.0 cm2、NIHSS>15分、CSVD总体负担>2分均为缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后不良的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
自变量 赋值 年龄 ≤60岁=0；>60岁=1 梗死灶面积 < 1.5 cm2=0；1.5~3.0 cm2=1；>3.0 cm2=2 NIHSS ≤15分=0；>15分=1 CSVD总体负担 ≤2分=0；>2分 表 2 自变量赋值表
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄>60岁 1.530 0.39 15.63 < 0.01 4.616(1.859~16.746) 梗死灶面积>3.0 cm2 1.367 0.40 11.40 < 0.01 3.925(1.202~12.112) NIHSS>15分 1.003 0.37 7.51 < 0.05 2.726(1.220~8.183) CSVD总体负担>2分 1.441 0.38 14.08 < 0.01 4.225(1.325~15.426) 表 3 CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的多因素logistic回归分析
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CSVD以血管细小、类型复杂多样为特点，目前的治疗难题是病人常有小血管梗死、脑出血、微出血并存的情况[8]。本研究中，预后良好组的年龄显著低于预后不良组，这是因为随着年龄增长，小动脉硬化、皮质病变，在基底区、脑干、小脑发生的非淀粉样变均会有所增加，致CSVD总体分担升高，缺血性脑卒中溶栓效果下降[9]。且高龄病人多有合并高血压、心血管粥样硬化等，其中部分病人的微出血病灶即使>10个，血小板也可无明显变化，在进行溶栓或抗血小板聚集治疗时，使用rt-PA或双抗治疗方案，或可诱发二次脑出血、加重出血区域的脑梗死面积[10]。同时，脑小血管病变数目越多，脑出血梗死面积越大，从而导致颅内压显著升高、多区域脑组织严重肿胀，往往需通过手术减压、清除血肿才可稳定病情，后续康复治疗所取得的疗效较小面积(1.5 cm2)脑梗死更低，神经功能损害更高[11]。因此，预后良好组的NIHSS总分显著低于预后不良组。有不同的研究[12]指出，CSVD负担程度也取决于炎症与免疫状态，通过调节免疫机制和控制炎症，减轻脑小动脉、静脉、毛细血管的损害，可有效降低脑细胞损伤，提高rt-PA溶栓预后，改善神经功能障碍。
腔隙性脑梗死是CSVD总体负担不断增加的原因之一，可直接加重颅内出血症状，影响溶栓效果。脑微出血数量≤10个时，溶栓后脑出血的风险相对较低，若脑微出血数量>10个，预后结局则较差，对于此类病人，CRAWFORD等[13]认为应尽可能少使用阿司匹林，酌情使用抗血小板药物，积极控制高血压。在血压与血糖正常的情况下，基底节区血管周围间隙均有一定的生理和免疫功能，但间隙扩大数量过多或范围过大时，则提示缺血灶形成、局部组织萎缩[14]。脑白质是神经纤维聚集区域，小血管病变点的增加、大面积融合，不仅能直达白质深部，加重CSVD总体负担，升高rt-PA溶栓后的出血率，也会进一步损害神经功能[15]。但脑白质信号偏高，病变点未融合，并不意味着脑白质功能的正常，因为脑白质区域神经细胞的减少，也会出现脑沟较深、加宽，引起病人步态不稳、夜尿增多等[16]。因此，对于脑白质病变程度较轻的病人，应尽可能地控制CSVD进展，防止脑白质硬化、脑萎缩。预后不良组的CSVD总体负担总分显著高于预后良好组，可见CSVD总体负担与rt-PA溶栓预后呈负相关。但CSVD较难通过单纯的MR、CTA等确诊或观察，所以在缺血性脑卒中的诊疗中，还需结合遗传学、临床症状、影像学、病因对病人的CSVD总体负担进行全面分析。
综上所述，年龄>60岁、梗死灶面积>3 cm2、NIHSS>15分、CSVD总体负担>2分是缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的独立危险因素。然而，当前对CSVD的治疗仍存在诸多瓶颈，针对高龄病人，建议加强CSVD总体负担的评估，及时排除或控制脑卒中的风险因素，对于已经发生脑卒中的病人，应尽可能地在较短时间内开通梗死脑血管、防止血栓形成，以减少缺血性梗死灶。并加强腔隙性脑梗死、微出血、基底节区血管周围间隙扩大、脑白质病变的防治，以降低CSVD总体负担，提高缺血性脑卒中溶栓预后或优化治疗方案，从而减少病人的神经功能缺损，提高其日常生活能力。
脑小血管病总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的影响
Effect of the overall burden of cerebral small vessel disease on the prognosis of rt-PA thrombolysis in ischemic stroke
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摘要:
目的探究脑小血管病（CSVD）总体负担对缺血性脑卒中重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓预后的影响。 方法选择100例缺血性脑卒中病人作为研究对象，均进行rt-PA溶栓治疗，根据病人发病后3个月的日常生活活动能力（ADL）评分，以60分为界值，将总分>60分者分为预后良好组，≤60分者分为预后不良组。比较2组的基本资料、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、CSVD总体负担评分，并用多因素logistic回归分析CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的影响。 结果2组病人的性别、酗酒史、吸烟史、高血压、冠心病、梗死位置比较差异均无统计学意义（P>0.05）；预后良好组年龄>60岁的比例低于不良组（P < 0.01），梗死灶面积、NIHSS总分、CSVD总体负担总分均低于预后不良组（P < 0.01）。多因素logistic回归分析显示，年龄>60岁、梗死灶面积>3.0 cm2、NIHSS>15分、CSVD总体负担>2分均是缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后不良的独立危险因素（P < 0.05~P < 0.01）。 结论年龄、梗死灶面积、NIHSS、CSVD总体负担越大，缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后越差，临床可据此调整诊疗方案。 -
关键词:
- 缺血性脑卒中 /
- 脑小血管病总体负担 /
- 重组组织型纤溶酶原激活剂
Abstract:ObjectiveTo expore the effects of the overall burden of cerebral small vessel disease(CSVD) on the prognosis of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA) thrombolysis in ischemic stroke. MethodsA total of 100 patients with ischemic stroke were selected as the research object, and treated with rt-PA thrombolysis.According to the daily living activity(ADL) score of 3 months after the onset of disease, the patients with total score>60 points and ≤ 60 points were divided into the good prognosis group and poor prognosis group, respectively.The basic data, National Institutes of Health stroke scale(NIHSS) and total burden score of CSVD were compared between two groups, and the multivariate logistic regression analysis was used to analyze the effects of the overall burden of CSDV on the prognosis of rt-PA thrombolysis in ischemic stroke. ResultsThere was no statistical significance in the gender, alcohol history, smoking history, hypertension, coronary heart disease and infarct location between two groups(P>0.05).The proportion of patients with age >60 years old in good prognosis group was lower than that in poor prognosis group(P < 0.01), and the infarct area, total NIHSS score and total burden score of CSVD in good prognosis group were lower than those in poor prognosis group(P < 0.01).The results of multivariate logistic regression analysis showed that the age >60 years old, infarct area >3.0 cm2, NIHSS>15 points, overall burden of CSVD >2 points were the independent risk factors of poor prognosis of rt-PA thrombolysis in ischemic stroke(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsThe greater the age, infarct size, NIHSS, and overall burden of CSVD are, the worse the prognosis of ischemic stroke rt-PA thrombolysis is, and the clinical diagnosis and treatment plan can be adjusted accordingly. -
表 1 缺血性脑卒中病人预后影响因素的分析[n；百分率(%)]
因素 预后良好组
(n=58)预后不良组
(n=42)χ2 P 性别 男 32(55.17) 24(57.14) 0.04 >0.05 女 26(44.83) 18(42.86) 年龄/岁 >60 20(34.48) 27(64.29) 8.69 < 0.01 ≤60 38(65.52) 15(35.71) 酗酒史 是 23(39.66) 16(38.10) 0.03 >0.05 否 35(60.34) 26(61.90) 吸烟史 是 19(32.76) 14(33.33) 0.00 >0.05 否 39(67.24) 28(66.67) 高血压 是 17(29.31) 13(30.95) 0.03 >0.05 否 41(70.69) 29(69.05) 冠心病 是 16(27.59) 12(28.57) 0.01 >0.05 否 42(72.41) 30(71.43) 梗死灶面积/cm2 < 1.5 33(56.90) 10(23.81) 13.01 < 0.01 1.5~3.0 18(31.03) 17(40.48) >3.0 7(12.07) 15(35.71) 梗死位置 前循环 35(60.34) 25(59.52) 0.01 >0.05 后循环 16(27.59) 12(28.57) 双循环 7(12.07) 5(11.90) NIHSS(x±s)/分 13.57±2.46 16.32±3.29 4.78* < 0.01 CSVD总体负担(x±s)/分 1.64±0.39 2.03±0.45 4.63* < 0.01 *示t值 
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表 2 自变量赋值表
自变量 赋值 年龄 ≤60岁=0；>60岁=1 梗死灶面积 < 1.5 cm2=0；1.5~3.0 cm2=1；>3.0 cm2=2 NIHSS ≤15分=0；>15分=1 CSVD总体负担 ≤2分=0；>2分
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表 3 CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的多因素logistic回归分析
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄>60岁 1.530 0.39 15.63 < 0.01 4.616(1.859~16.746) 梗死灶面积>3.0 cm2 1.367 0.40 11.40 < 0.01 3.925(1.202~12.112) NIHSS>15分 1.003 0.37 7.51 < 0.05 2.726(1.220~8.183) CSVD总体负担>2分 1.441 0.38 14.08 < 0.01 4.225(1.325~15.426)
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