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肝癌是目前临床常见的恶性肿瘤之一，在世界常见肿瘤中发病率位居第5位，病死率位居第3位[1]。目前临床的常规检查方法有影像学、病理学、肿瘤标志物检查等，其中血清甲胎蛋白(AFP)是肝癌最常用的肿瘤标志物，但是单一的肿瘤标志物对肝癌的诊断价值有限，临床上仍有30%~40%的原发性肝癌病人呈阴性或低水平[2]。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)作为机体炎症反应的生物标志物，可直观地反映机体的炎症状态和全身免疫系统状态，越来越受到炎症及肿瘤相关研究的极大重视，并已有相关研究证实PLR和NLR与肝癌的进展和治疗密切相关[3-5]，但是关于二者联合肿瘤标志物对肝癌早期诊断的相关报道较为鲜见。本文旨在研究NLR、PLR联合肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、AFP检测在肝癌早期诊断中的临床应用价值。
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选取2018年本院门诊或住院就诊的95例原发性肝癌病人(肝癌组)、90例肝硬化病人(肝硬化组)及同期100名健康体检者[对照组(近期无感染、无发热、无全身淋巴结肿大者)]进行血常规、血清CEA和AFP检测。3组性别差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1), 具有可比性。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。
分组 n 男 女 年龄/岁 NLR PLR CEA/(μg/L) AFP/(μg/L) 对照组 100 53 47 55.68±5.19 1.66±0.09 104.6±3.50 1.98±0.11 2.76±0.72 肝硬化组 90 46 44 54.31±4.95 3.33±0.29** 114.5±20.59** 7.11±1.99** 23.84±5.82** 肝癌组 95 49 46 56.42±4.54# 5.48±0.53**## 140.0±9.23**## 24.03±12.79**## 588.90±256.70**## F — 0.07△ 4.39 2 924.12 193.34 229.70 478.82 P — >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 24.060 0.122 166.483 55.782 21 975.834 △示χ2值；与对照组比较**P < 0.01；与肝硬化组比较##P < 0.01 表 1 3组间各指标检测结果比较(x±s)
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血常规检测采用日本希斯美康公司XE-5000型自动血常规分析流水线，血清CEA和AFP检测应用罗氏E411型电化学发光仪。分析仪配套试剂、校准品及质控品，所有标本检测均严格按照试剂盒说明书及相应仪器标准操作程序进行操作，并进行实验室质量控制。
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以EDTA-K2抗凝管采集受检者静脉血2 mL用于血常规检测。以促凝管采集受检者静脉血5 mL，3 000 r/min，离心5 min，取上清液，用于CEA和AFP的检测。
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采用χ2检验，单因素方差分析和q检验。利用ROC曲线评价各指标对原发性肝癌的诊断价值。
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肝癌组的NLR、PRL、CEA和AFP水平均高于肝硬化组和对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；肝硬化组的NLR、PRL、CEA和AFP水平也均高于对照组，差异均具有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
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以病理活检结果作为金标准，评价NLR、PRL、CEA和AFP诊断的价值，ROC曲线见图 1，NLR、PRL、CEA和AFP单独及联合用于诊断原发性肝癌的曲线下面积(AUC)、最佳截断界值(cut-off值)、灵敏度、特异度见表 2。
图 1 NLR、PRL、CEA和AFP用于原发性肝癌ROC曲线
指标 AUC cut-off值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI NLR 0.827 1.891 81.2 71.3 0.765~0.888 PLR 0.602 120.5 67.2 64.5 0.519~0.685 CEA 0.816 7.32 μg/L 78.6 73.4 0.757~0.876 AFP 0.942 28.6 μg/L 92.5 82.3 0.911~0.973 NLR+PLR+CEA+AFP 0.983 - 96.7 81.2 0.951~1.000 表 2 各指标对原发性肝癌的诊断价值分析
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NLR、PRL、CEA和AFP单独和联合用于鉴别诊断肝硬化与原发性肝癌的ROC曲线见图 2，其AUC、cut-off值、灵敏度、特异度见表 3。
图 2 NLR、PRL、CEA和AFP用于原发性肝癌鉴别诊断的ROC曲线
指标 AUC cut-off值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI NLR 0.633 3.612 61.3 68.4 0.552~0.712 PLR 0.701 135.6 68.7 72.6 0.625~0.777 CEA 0.505 11.7 μg/L 51.2 56.7 0.420~0.590 AFP 0.717 35.4 μg/L 70.6 68.7 0.644~0.790 NLR+PLR+CEA+AFP 0.761 - 78.3 73.2 0.694~0.829 表 3 各指标对肝癌鉴别诊断价值分析
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随着人们生活环境的变化以及长期养成的生活习惯，原发性肝癌的发病率呈逐年升高的趋势。由于肝癌早期的诊断率较低，大多数病人确诊时已进入中晚期，因此预后不良，严重影响病人的生活质量。因此，寻求有效的早期诊断方法，及早发现肝癌的发生并进行干预，对于改善病人预后及提高其生活质量具有重要意义。
越来越多的研究表明，炎症在肿瘤的发展、进展和转移中起着重要作用[6]。NLR和PLR作为全身炎症常用检测指标，具有无创、操作简便、不用额外支出、重复性强、病人有较好依从性等优点，在各种肿瘤等炎症相关性疾病研究中被广泛应用，且在肿瘤的疗效预测、判断预后及复发转移等方面有极好的应用价值[7-11]，但目前关于NLR和PLR在原发性肝癌早期诊断中的临床价值报道较少。
肿瘤标志物已被普遍用于各种恶性肿瘤的诊断和预后预测，其中CEA属于广谱肿瘤标志物，在肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中均有显著升高，因此在肝癌诊断中缺乏特异性[12]。而AFP是主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的糖蛋白，是原发性肝癌早期诊断的有效血清标志物[13]，一般认为AFP 400 μg/L时即可确诊为原发性肝癌, 但灵敏度及特异性较低，在肝细胞癌病人初期有30%~40%的血清AFP浓度没有显著升高，对于进展期的原发性肝癌的AFP值检出率也仅为15%~20%，AFP检测阴性并不能完全排除肝癌的可能性，且肝炎、肝硬化病人也可见AFP的升高[2, 14]。因此，仅凭AFP诊断原发性肝癌易造成漏诊和误诊，临床应用受到一定限制[15]。
鉴于NLR、PLR、CEA和AFP在早期诊断原发性肝癌中的局限性，为了提高原发性肝癌标志物诊断效能，本研究将上述常用几种标志物联合组成检测谱对原发性肝癌进行早期诊断和鉴别诊断。本次研究我们发现，原发性肝癌组病人血清中NLR、PLR、CEA和AFP四项水平均显著高于肝硬化组及对照组(P < 0.05~P < 0.01)，而肝硬化组的四项肿瘤标志物检测项目水平较对照组也有所上升(P < 0.01)。在诊断效能方面，四项检测项目联合检测诊断原发性肝癌的灵敏度均高于四项指标单独检测的诊断结果。另外，NLR、PLR、CEA和AFP四项检测项目联合检测用于原发性肝癌的鉴别诊断也具有一定临床价值。虽然单项肿瘤标志物检测诊断和鉴别诊断原发性肝癌均有一定价值，但单独应用的灵敏度、特异度综合方面有所不足，且在不同种类肿瘤以及其余良性疾病中也可能存在交叉情况，而四项指标联合检测正好能弥补单项肿瘤标志物检测的不足，提高诊断效能。然而本研究仍存在一定的局限性，如本研究样本量相对较少，且方法为回顾性研究，可能会存在选择偏倚，今后还需要进行多中心大样本的研究来进一步验证研究结论。
综上所述，原发性肝癌病人采用NLR、PLR、CEA和AFP四者联合检测能够提高其诊断的灵敏度和准确性，而且对于鉴别诊断也具有较好的临床应用价值。因此，对上述检测指标应联合起来综合分析，可提高原发性肝癌的早期诊断水平，从而指导临床及早采取合理治疗措施，提高病人的生存率及预后生活质量。
外周血中性粒细胞淋巴细胞比值、血小板淋巴细胞比值、CEA和AFP在原发性肝癌辅助诊断中的临床价值
Clinical value of the peripheral blood neutrophilic to lymphocyte ratio, platelet to lymphocyte ratio, CEA and AFP in the auxiliary diagnosis of primary liver cancer
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摘要:
目的探讨中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比值（platelet to lymphpcyte ratio，PLR）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）单独与联合检测在原发性肝癌辅助诊断中的临床应用价值。 方法对95例肝癌病人、90例肝硬化病人及同期100名健康体检者进行血常规、血清CEA和AFP检测，并利用ROC曲线分析NLR、PLR、CEA、AFP单独和联合检测对原发性肝癌的辅助诊断价值。 结果原发性肝癌组NLR、PRL、CEA和AFP水平均高于肝硬化组和对照组，肝硬化组NLR、PRL、CEA和AFP水平也高于对照组，差异均具有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。NLR、PRL、CEA和AFP单独及联合用于原发性肝癌辅助诊断的ROC曲线下面积分别为0.827、0.602、0.816、0.942、0.983；灵敏度分别为81.2%、67.2%、78.6%、92.5%、96.7%；特异度分别为71.3%、64.5%、73.4%、82.3%、81.2%。NLR、PRL、CEA和AFP单独及联合用于原发性肝癌鉴别诊断的ROC曲线下面积分别为0.633、0.701、0.505、0.717、0.761；灵敏度分别为61.3%、68.7%、51.2%、70.6%、78.3%；特异度分别为68.4%、72.6%、56.7%、68.7%、73.2%。 结论NLR、PLR、CEA和AFP联合诊断试验可以提高原发性肝癌辅助诊断的灵敏度，对肝硬化的鉴别诊断也具有一定临床应用价值。 Abstract:ObjectiveTo explore the clinical value of single and combined detection of neutrophil to lymphocyte ratio(NLR), platelet to lymphpcyte ratio(PLR), carcinoembryonic antigen(CEA) and alpha fetal protein(AFP) in the early diagnosis of primary hepatocellular carcinoma(HCC). MethodsThe routine blood, CEA and AFP in 95 patients with primary HCC, 90 cases with liver cirrhosis and 100 healthy people in the same period were detected.The clinical value of single and combined detection of NLR, PLR, CEA and AFP in the auxiliary diagnosis of primary HCC were analyzed using the receiver operating characteristic(ROC) curve. ResultsThe levels of NLR, PLR, CEA and AFP in primary HCC group were higher than those in cirrhosis group and control group, and the levels of NLR, PLR, CEA and AFP in cirrhosis group were also higher than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).The areas under the ROC curve, sensitivities and specificities of the single and combined detection of NLR, PLR, CEA and AFP in the auxiliary diagnosis of primary liver cancer were(0.827, 0.602, 0.816, 0.942 and 0.983), (81.2%, 67.2%, 78.6%, 92.5% and 96.7%) and(71.3%, 64.5%, 73.4%, 82.3% and 81.2%), respectively.The areas under the ROC curve, sensitivities and specificities of the single and combined detection of NLR, PLR, CEA and AFP in the differential diagnosis of primary liver cancer were(0.633, 0.701, 0.505, 0.717 and 0.761), (61.3%, 68.7%, 51.2%, 70.6% and 78.3%) and(68.4%, 72.6%, 56.7%, 68.7% and 73.2%), respectively. ConclusionsThe combined diagnostic tests of NLR, PLR, CEA and AFP can improve the sensitivity of auxiliary diagnosis of primary HCC, and have certain clinical application value in the differential diagnosis of liver cirrhosis. -
表 1 3组间各指标检测结果比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 NLR PLR CEA/(μg/L) AFP/(μg/L) 对照组 100 53 47 55.68±5.19 1.66±0.09 104.6±3.50 1.98±0.11 2.76±0.72 肝硬化组 90 46 44 54.31±4.95 3.33±0.29** 114.5±20.59** 7.11±1.99** 23.84±5.82** 肝癌组 95 49 46 56.42±4.54# 5.48±0.53**## 140.0±9.23**## 24.03±12.79**## 588.90±256.70**## F — 0.07△ 4.39 2 924.12 193.34 229.70 478.82 P — >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — — 24.060 0.122 166.483 55.782 21 975.834 △示χ2值；与对照组比较**P < 0.01；与肝硬化组比较##P < 0.01 
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表 2 各指标对原发性肝癌的诊断价值分析
指标 AUC cut-off值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI NLR 0.827 1.891 81.2 71.3 0.765~0.888 PLR 0.602 120.5 67.2 64.5 0.519~0.685 CEA 0.816 7.32 μg/L 78.6 73.4 0.757~0.876 AFP 0.942 28.6 μg/L 92.5 82.3 0.911~0.973 NLR+PLR+CEA+AFP 0.983 - 96.7 81.2 0.951~1.000
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表 3 各指标对肝癌鉴别诊断价值分析
指标 AUC cut-off值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI NLR 0.633 3.612 61.3 68.4 0.552~0.712 PLR 0.701 135.6 68.7 72.6 0.625~0.777 CEA 0.505 11.7 μg/L 51.2 56.7 0.420~0.590 AFP 0.717 35.4 μg/L 70.6 68.7 0.644~0.790 NLR+PLR+CEA+AFP 0.761 - 78.3 73.2 0.694~0.829
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