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高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。原发性高血压同时合并有高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血症称为H型高血压[1]。在2010版《中国高血压防治指南》将Hcy≥10 μmol/L称为高Hcy血症[2]。在《中国高血压防治指南(2018年修订版)》中将高Hcy血症标准调整为≥15 μmol/L[3]。高血压合并高Hcy血症能明显增加心脑血管事件的发生率，特别是脑卒中的发病率[4-6]。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作为Hcy代谢的重要关键酶，其基因的多态性，特别是C677T位点的基因突变可导致酶的活性发生改变；叶酸作为Hcy代谢的重要原料，其缺乏可导致Hcy代谢出现障碍[7-8]。本研究通过检测高血压病人血浆Hcy水平及MTHFR 677C/T基因类型，分析高血压病人血浆Hcy与MTHFR 677C/T基因多态性的相关性，并评价在不同基因类型间给予不同剂量叶酸的干预效果。
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选取2018年7月至2019年11月在合肥市第一人民医院全科医学科住院的高血压病人359例，高血压诊断符合《中国高血压防治指南》诊断标准，分别进行血浆Hcy检测和MRHFR 677C/T基因类型测定。按照2018版《中国高血压防治指南》将Hcy水平≥15 μmol/L定义为高Hcy血症[3]。根据基因检测类型分为CC型、CT型、TT型，采用分层整群随机抽样，每种基因类型抽取50例高HCY血症病人。入选标准：(1)无严重心脑血管疾病、无重度残疾及精神障碍、非肿瘤晚期者、非孕妇及哺乳期病人；(2)否认叶酸过敏者；(3)预计2个月内不会中断且配合随访者。359例高血压病人，其中男179例，年龄23~85岁；女180例，年龄31~85岁；男性与女性病人年龄差异无统计学意义。同种基因类型随机分为2组，各25例，分别给予叶酸片0.8 mg/d(0.8 mg组)和5 mg/d(5 mg组)干预治疗8周，8周后进行Hcy检测，评价治疗效果。同种基因类型内各组在性别、年龄、干预前Hcy水平具有可比性。
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(1) 血浆Hcy测定：于服用叶酸片前及服用8周后测量血浆Hcy，病人空腹，使用乙二胺四乙酸抗凝管采集5 mL静脉血，送合肥市第一人民医院检验科采用循环酶法，BS-120全自动生化分析仪进行检测。(2)MTHFR 677C/T基因型检测：由合肥金域医学检验实验室采用实时荧光定量PCR法，对MRHFR基因677位点进行检测，严格按照CAP和ISO15189的要求进行项目验证及检测。
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采用t检验、方差分析、q检验和χ2检验。
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共筛查359名高血压病人，合并有高Hcy血症119例，发病率为55.43%。男性病人高Hcy血症发生率及血浆Hcy水平均明显高于女性(P < 0.01)(见表 1)。MTHFR 677C/T基因检测结果显示，359例病人中CC型161, CT型118例, TT型80例，TT型高血压病人发生高Hcy血症的比例及血浆Hcy均高于CC型和CT型(P < 0.01)(见表 1)。
变量 n 高Hcy血症 Hcy/(μmol/L) 性别 男 179 116(64.80) 18.58±7.29 女 180 83(46.11) 15.48±6.61 t — 12.70* 4.22 P — < 0.01 < 0.01 基因 CC型 161 64(39.75) 15.22±6.11 CT型 118 75(63.56) 17.76±6.77 TT型 80 80(80.00) 20.79±7.97 t — 82.03* 18.46 P — < 0.01 < 0.01 *示χ2值 表 1 不同性别与基因类型高血压病人合并高Hcy血症比例及血浆Hcy水平比较(x±s)
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干预前后同种基因型在0.8 mg组和5 mg组血浆Hcy水平差异无统计学意义(P > 0.05)。0.8 mg组和5 mg组不同基因类型干预后的血浆Hcy水平较干预前均明显下降(P < 0.01)；干预后组内不同基因型Hcy水平差异有统计学意义(P < 0.01)，0.8 mg组和5 mg组中CC型Hcy水平低于CT和TT型(P < 0.05)；0.8 mg组CT型Hcy水平低于TT型(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n CC型 CT型 TT型 F P MS组内 干预前 0.8 mg组 25 21.62±6.69 22.92±4.17 24.02±4.39 1.35 > 0.05 27.139 5 mg组 25 21.25±5.31 24.27±7.93 25.99±7.08 3.06 > 0.05 47.069 t — 0.22 0.75 1.18 — — — P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 — — — 干预后 0.8 mg组 25 10.14±3.33** 13.04±2.52**▲ 15.14±3.11**▲■ 17.44 < 0.01 9.037 5 mg组 25 10.28±2.87** 15.27±5.40**▲ 17.14±5.38**▲ 14.22 < 0.01 22.114 t — 0.16 1.87 1.61 — — — P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 — — — 组内比较**P < 0.01；q检验：与CC型比较▲P < 0.05；与CT型比较■P < 0.05 表 2 各基因类型干预前后血浆Hcy水平比较(x±s；μmol/L)
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中国高血压防治指南将高血压与高Hcy血症均列为心血管独立危险因素，特别是对脑卒中的发生，具有显著协同作用。Hcy水平的增高增加了高血压病人的血压变异性，使得心脑血管事件发生率增加，控制高血压的同时对高Hcy血症进行干预，能有效减少脑卒中的发病[9-10]。也有研究[11-13]表明，Hcy与脑萎缩和认知功能障碍存在相关性。所以在控制血压的同时，需同时进行降Hcy治疗。我国高血压人群中普遍存在高Hcy血症，即所谓的H型高血压病人，《2018年高血压防治指南修订版》推荐高血压病人常规进行血Hcy检测[3]。本研究通过对高血压人群进行血Hcy筛查，发现H型高血压在高血压人群中占比达55.43%，故在高血压人群中进行血Hcy筛查并进行干预治疗对减少脑卒中的发病有重要意义。
Hcy是一种含硫基非蛋白形式的氨基酸，属于蛋氨酸代谢循环的中间产物。MTHFR作为该代谢循环的限速酶起到至关重要的作用。MTHFR基因突变，特别是C677T位点基因突变，可导致该酶的活性降低。根据位点基因突变情况其基因类型分为C/C天然型，C/T杂合型，T/T突变型。杂合子酶的活性约为正常人的65%，而突变型酶的活性仅为约30%[14-18]。本研究通过对高血压人群进行MTHFR C677T位点基因检测发现，TT基因型高血压病人发生高Hcy血症的风险较CC型和CT型病人明显增高，其发病率高达80%，且其血Hcy总体水平较CT型、CC型明显增高。
叶酸参与Hcy的代谢过程，叶酸缺乏，使得Hcy重甲基化发生障碍，不能有效地循环利用，在血液中蓄积。补充叶酸可降低血液中Hcy的含量。中国高血压防治指南建议高血压伴同型半胱氨酸升高的病人适当补充新鲜蔬菜水果, 必要时补充叶酸。并将依那普利叶酸片(叶酸含量0.8 mg)作为高血压治疗的常用药物进行推荐。我国的CSPPT大规模临床病例研究表明, 补充叶酸可降低首发脑卒中事件的风险[4]。本研究通过使用不同剂量叶酸进行干预治疗不同基因类型的高Hcy血症的病人后发现，不同剂量叶酸均能有效降低血浆Hcy水平，但不同基因类型其降低程度有所差异，CC型基因病人对叶酸治疗效果更敏感。本研究叶酸剂量选用0.8 mg与5 mg进行比较，疗程为8周，发现短时间内给予大剂量叶酸并未能增加降Hcy的疗效。如果疗程延长，大剂量叶酸可能会增加不良反应的发生率，如导致锌代谢障碍等[19-21]。故临床推荐小剂量叶酸(0.8 mg/d)进行降Hcy治疗。
高血压病人同型半胱氨酸与MTHFR 677C/T基因多态性相关性研究及不同剂量叶酸干预效果评价
Study on the relationship between homocysteine and MTHFR 677C/T gene polymorphism in patients with hypertension and evaluation on the effect of different doses of folic acid intervention
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摘要:
目的探讨高血压病人同型半胱氨酸(Hcy)水平与MTHFR 677C/T基因多态性的相关性，评价不同剂量叶酸治疗不同基因型高Hcy血症效果。 方法筛选高血压病人359例，进行Hcy筛查及MTHFR 677C/T基因检测，根据基因类型分为CC型、CT型和TT型，每种基因类型筛选50例病人，随机分为2组，各25例，给予0.8 mg和5 mg叶酸治疗8周，评价治疗效果。 结果359例高血压病人中合并有高Hcy血症119例，发病率为55.43%。男性病人高Hcy血症发生率及血浆Hcy水平均明显高于女性(P < 0.01)。MTHFR 677C/T基因检测结果显示，359例病人中CC型161例，CT型118例，TT型80例，TT型高血压病人发生高Hcy血症的比例及血浆Hcy均高于CC型和CT型(P < 0.01)。干预前后同种基因型在0.8 mg组和5 mg组血浆Hcy水平差异无统计学意义(P > 0.05)。0.8 mg组和5 mg组不同基因类型干预后的血浆Hcy水平较干预前均明显下降(P < 0.01)；干预后组内不同基因型Hcy水平差异有统计学意义(P < 0.01)，0.8 mg组和5 mg组中CC型Hcy水平低于CT和TT型(P < 0.05)；0.8 mg组CT型Hcy水平低于TT型(P < 0.05)。 结论Hcy水平与MTHFR 677C/T基因多态性存在相关性，叶酸能有效降低Hcy水平，大剂量叶酸与较小剂量叶酸干预效果无明显差异。基因类型不同，叶酸干预效果存在差异。 -
关键词:
- 高血压 /
- 同型半胱氨酸 /
- MTHFR 677C/T基因多态性 /
- 叶酸
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between homocysteine(Hcy) level and MTHFR 677C/T gene polymorphism in patients with hypertension, and evaluate the effect of different doses of folic acid on different genotypes of hyperhomocysteinemia. MethodsThree hundred and fifty-nine patients with hypertension were screened for Hcy screening and MTHFR 677C/T gene detection. The gene type was divided into type CC, CT and TT, and 50 patients in each gene type were randomly divided into two groups(25 cases in each group), who were treated with 0.8 mg and 5 mg folic acid for 8 weeks to evaluate the therapeutic effect. ResultsAmong 359 hypertensive patients, 119 cases were combined with hyperhomocysteinemia, and the incidence rate was 55.43%. The incidence of hyperhomocysteinemia and plasma Hcy level in male patients were significantly higher than those in female patients(P < 0.01). The results of MTHFR 677C/T gene detection showed that among 359 patients, 161 cases were with type CC, 118 cases were with type CT, and 80 cases were with type TT. The incidence of hyperhomocysteinemia and plasma Hcy level in type TT hypertensive patients were higher than those in type CC and type CT patients(P < 0.01). There was no significant difference in plasma Hcy level between 0.8 mg group and 5 mg group of the same gene type before and after intervention(P > 0.05). The plasma Hcy level in 0.8 mg group and 5 mg group of different gene type was significantly lower than those before intervention(P < 0.01). The difference of Hcy level in different gene type in the same group after intervention was statistically significant(P < 0.01), the Hcy level of type CC in 0.8 mg group and 5 mg group was lower than that of type CT and TT(P < 0.05), and Hcy level of type CT in 0.8 mg group was lower than that of type TT(P < 0.05). ConclusionsThe Hcy level is correlated with MTHFR 677C/T gene polymorphism.Folic acid can effectively reduce hyperhomocysteinemia. There is no significant difference between high-dose folic acid and low-dose folic acid. The effect of folic acid intervention was different with different gene types. -
Key words:
- hypertension /
- homocysteine /
- MTHFR 677C/T gene polymorphism /
- folic acid
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表 1 不同性别与基因类型高血压病人合并高Hcy血症比例及血浆Hcy水平比较(x±s)
变量 n 高Hcy血症 Hcy/(μmol/L) 性别 男 179 116(64.80) 18.58±7.29 女 180 83(46.11) 15.48±6.61 t — 12.70* 4.22 P — < 0.01 < 0.01 基因 CC型 161 64(39.75) 15.22±6.11 CT型 118 75(63.56) 17.76±6.77 TT型 80 80(80.00) 20.79±7.97 t — 82.03* 18.46 P — < 0.01 < 0.01 *示χ2值 
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表 2 各基因类型干预前后血浆Hcy水平比较(x±s；μmol/L)
分组 n CC型 CT型 TT型 F P MS组内 干预前 0.8 mg组 25 21.62±6.69 22.92±4.17 24.02±4.39 1.35 > 0.05 27.139 5 mg组 25 21.25±5.31 24.27±7.93 25.99±7.08 3.06 > 0.05 47.069 t — 0.22 0.75 1.18 — — — P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 — — — 干预后 0.8 mg组 25 10.14±3.33** 13.04±2.52**▲ 15.14±3.11**▲■ 17.44 < 0.01 9.037 5 mg组 25 10.28±2.87** 15.27±5.40**▲ 17.14±5.38**▲ 14.22 < 0.01 22.114 t — 0.16 1.87 1.61 — — — P — > 0.05 > 0.05 > 0.05 — — — 组内比较**P < 0.01；q检验：与CC型比较▲P < 0.05；与CT型比较■P < 0.05
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