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腹腔镜手术由于创伤小、恢复快等特点在妇科手术中广泛应用，已逐渐成为多种妇科疾病手术治疗的首选方案[1]。腹腔镜子宫切除术创伤小，术后清醒快，并发症少，是妇产科腔镜手术的常规类型。但临床观察发现，对比于传统的开腹子宫切除手术，虽然病人术后切口疼痛有所减轻，但手术导致的内脏疼痛并没有降低，若不采取有效镇痛措施，术后早期病人仍要忍受疼痛，甚至可因此而导致术后慢性持续性疼痛，影响病人的康复和生活质量。同时，女性和腹腔镜手术本身也是术后恶心呕吐的高危因素[2]，病人术后恶心呕吐发生率达59%[3], 影响病人术后康复及手术满意度。
静脉自控镇痛(PCIA)是目前临床应用最为广泛的镇痛方法，具有镇痛效果迅速、血药浓度稳定、可自我控制、镇痛药物使用剂量小、不良反应少和满足个体化需求等优点[4]。阿片类药物虽然是术后镇痛的经典药物，但可引起呼吸抑制、循环抑制、苏醒延迟等不良反应，长期或大剂量应用还有成瘾性的可能。
加速康复外科(ERAS)和多模式镇痛的理念逐渐广泛应用在临床中，氟比洛芬酯是环氧化酶抑制剂，通过抑制环氧化酶，抑制外周和中枢前列腺素的生成，从而发挥镇痛和抗炎的作用，在超前镇痛中具有较好的作用[5-7]。布托啡诺是一种新型混合型阿片受体激动-拮抗剂，目前已广泛应用于术后镇痛中[8]。本研究拟评价布托啡诺联合氟比洛芬酯超前镇痛用于腹腔镜子宫切除术后镇痛效果，为临床用药提供参考。
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本临床研究经医院伦理委员会批准(2018-SR-332)，术前充分知情同意并签署知情同意书。选取2019年11月至2020年5月拟行腹腔镜子宫切除术的女性病人200例，年龄30~65岁，体质量50~80 kg，ASA Ⅰ~Ⅱ级，既往无酒精和毒品成瘾史，无抑郁、痴呆等精神系统疾病。排除标准：(1)慢性疼痛病史及长期服用镇痛药物史；(2)药物成瘾史及阿片药物过敏史；(3)合并严重肝、肾功能不全(丙氨酸氨基转移酶>40 U/L或天门冬氨酸氨基转移酶>35 U/L；尿素氮>8.2 μmol/L，肌酐>133 μmol/L)，出凝血功能障碍者(凝血酶原时间>17 s或活化部分凝血活酶时间>47 s)；(4)合并心力衰竭、心肌炎、心肌梗死以及呼吸系统疾病等不能耐受腹腔镜手术者(心功能Ⅲ级及以上者，或者屏气试验 < 20 s者)(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)合并恶性肿瘤者。
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所有病人术前均禁食10 h以上，麻醉前均无术前用药。入室后监测心电图、血压、脉搏血氧饱和度和无创血压(或选桡动脉行动脉测压)。开放静脉通路，输注乳酸林格液。按照随机数字表分为观察组(PB组)和对照组(F组)。2组病人切皮前均静脉注射氟比洛芬酯50 mg，以及芬太尼8~10 μg/kg。PB组手术结束前30 min，静脉注射布托啡诺20 μg/kg，连接PCIA泵(配方：布托啡诺12 mg+盐水格拉司琼注射液6 mg)；F组手术结束前30 min静脉注射芬太尼1 μg/kg，连接PCIA泵(配方：芬太尼0.6 mg+盐水格拉司琼注射液6 mg)。2组均将镇痛泵制药液稀释至总量100 mL，术后病人自觉疼痛可按压PCIA泵。PCIA泵设计背景剂量2 mL/h，病人自控镇痛(PCA)3毫升/次，锁定时间20 min。若术后VAS评分≥7分，则静脉缓慢注射曲马多100 mg，在这之后30 min发生的恶心、呕吐者，不计入恶心、呕吐例数。
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麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼2 μg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，气管插管成功后行机械通气控制呼吸，调整呼吸参数，设定潮气量6~8 mL/kg，呼吸频率10~12次/分，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35~45 mmHg。麻醉维持：以吸入七氟烷1%~2%维持麻醉。切皮前10 min静脉注射氟比洛芬酯50 mg，追加芬太尼总量至8~10 μg/kg。术中输液均为乳酸钠林格液、6%羟乙基淀粉(130/0.4)。根据血压调整输液速度，血压低于麻醉前水平的30%时静脉注射麻黄碱5~10 mg，心率(HR)低于50次/分时静脉注射阿托品0.5 mg。手术结束前10 min停止吸入七氟烷。
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记录病人年龄、体质量、ASA分级、手术时间、镇痛药总量、出血量、输液量和尿量一般资料。记录麻醉前(t1)、切皮时(t2)、气腹30 min(t3)、术毕(t4)的HR和平均动脉压(MAP)。记录术后1 h(T1)、6 h(T2)、24 h(T3)和48 h(T4)切口疼痛(即腹壁的、表浅的疼痛，疼痛可以“触摸”到)VAS评分, 腹内脏疼痛(即腹腔内部的疼痛，表现为深在的、难以定位的[9])VAS评分和Ramsay镇静评分。记录术后补充镇痛药次数和PCA按压次数。记录术后第1次肛门排气时间、住院时间(均从手术结束时开始记时)。记录术后48 h内的恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制(呼吸频率 < 10次/分或不吸氧 < 90%、吸氧为92%)和心动过缓(HR < 60次/分)的发生情况。
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采用独立样本t检验和χ2检验。
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本研究纳入200例行腹腔镜子宫切除病人；PB组1例病人因不良反应影响正常生活要求主动退出，1例病人术后随访失败；F组2例病人因不良反应主动退出，1例术后随访失败；最终PB组98例，F组97例。2组病人的一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 体质量/kg ASA Ⅰ/Ⅱ级 手术时间/h 镇痛药总量/mL 出血量/mL 输液量/mL 尿量/mL PB组 98 51.8±7.1 61.19±7.7 21/77 136±45 0.50±0.04 122±75 2003±544 201±155 F组 97 51.5±7.4 63.2±9.1 18/79 149±48 0.51±0.05 119±69 2102±587 210±148 t — 0.36 1.01 0.25 1.12 1.25 0.12 1.19 0.62 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 1 2组病人一般资料的比较(x±s)
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2组病人t1、t2、t3及t4时间点的HR和MAP差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n t1 t2 t3 t4 HR/(次/分) PB组 98 76.2±10.3 70.8±9.5 78.7±8.9 69.8±9.9 F组 97 73.5±10.5 69.9±8.8 76.6±9.2 68.3±9.1 t — 1.81 0.69 1.62 0.14 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MAP/(mmHg) PB组 98 92.8±11.2 88.2±11.7 86.2±10.5 87.7±11.3 F组 97 89.2±9.8 85.6±10.5 88.3±9.3 89.3±10.9 t — 0.79 0.70 0.64 0.45 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 2 2组病人术中各时间点HR、MAP的比较(x±s)
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2组病人T1、T2、T3和T4时间点切口疼痛VAS评分差异均无统计学意义(P>0.05)。PB组T1、T2、T3时间点腹内脏疼痛VAS评分均明显低于F组(P < 0.01)。PB组T1、T2、T3和T4时间点Ramsay镇静评分均高于F组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
分组 n T1 T2 T3 T4 切口疼痛评分 PB组 98 0.98±0.97 0.93±0.86 0.87±0.85 0.70±0.72 F组 97 0.94±0.85 0.81±0.82 0.80±0.79 0.67±0.68 t — 0.31 0.99 0.59 0.30 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 内脏疼痛评分 PB组 98 0.95±0.77 1.10±0.66 1.01±0.71 0.96±0.68 F组 97 1.99±1.20 2.51±1.22 1.68±0.82 1.01±0.71 t — 10.26 10.02 6.09 0.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 Ramsay镇静评分 PB组 98 2.92±0.84 2.79±0.77 2.40±0.55 2.27±0.51 F组 97 2.13±0.47 2.29±0.48 2.08±0.26 2.06±0.21 t — 4.76 3.06 2.93 2.10 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.05 表 3 2组病人各时间点的切口疼痛、腹内脏疼痛VAS和镇静评分的比较(x±s；分)
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PB组PCIA按压次数少于F组(P < 0.01)；2组病人术后补充镇痛药次数、肛门排气时间、下床时间和出院时间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
分组 n PCIA按压次数 术后补充镇痛药次数 肛门排气时间/h 下床时间/h 出院时间/d PB组 98 2.98±0.67 2.01±0.65 36.92±7.70 16.56±2.37 6.81±2.29 F组 97 4.21±0.72 2.12±0.58 35.32±7.18 16.85±2.67 7.12±2.86 t — 12.35 1.25 0.84 0.25 0.54 P — < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 4 2组术后相关指标的比较(x±s)
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PB组病人不良反应的总发生率为9.18%低于F组的28.88%(P < 0.01)(见表 5)。
分组 n 呼吸抑制 恶心呕吐 皮肤瘙痒 心动过缓 总发生 χ2 P PB组 98 1(1.02) 6(6.12) 0(0.00) 2(2.04) 9(9.18) F组 97 6(6.12) 15(1.02) 1(1.02) 6(6.19) 28(28.88) 12.28 < 0.01 合计 195 7(3.59) 21(3.59) 1(1.02) 8(4.10) 37(18.97) 表 5 2组病人术后不良反应的比较[n；百分率(%)]
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近年来，随着ERAS理念的快速发展，多模式术后镇痛再次成为临床关注的热点。ERAS指南中多次提出联合应用不同作用机制的镇痛药物或不同的镇痛方法的多模式术后镇痛，以获得更好的镇痛效果并使不良反应减少，从而加速病人的康复[9-10]。依据这一理念，本研究设计酒石酸布托啡诺复合氟比洛芬酯在用于腹腔镜子宫切除病人术后镇痛的效果。
腹腔镜子宫切除术病人术后切口疼痛有所减轻，但手术导致的内脏疼痛并没有因此而降低[11]。由于手术因素对子宫的机械牵拉、血流阻断引起的缺血和损伤引起的炎症反应等刺激所致的内脏痛，定位不明确，疼痛范围广泛且分散，特别易引起烦躁等不愉快的情绪活动[12]。阿片类受体激动剂是镇痛的主要药物，广泛应用临床，对中重度疼痛有良好效果。目前证实阿片受体主要存在μ、κ、δ三种亚型受体。μ受体激动后产生良好的镇痛效果，但有呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒、成瘾等不良反应。κ受体除了介导镇痛外，还与内脏化学性刺激有关，κ受体在内脏痛中起着尤为重要的作用，κ受体激动剂激动内脏传入纤维κ受体后抑制疼痛传入大脑途径从而产生镇痛效应[13]。δ受体的镇痛强度弱于μ受体，但增强μ受体的镇痛效果。芬太尼是μ型阿片受体激动剂，通过激活μ受体介导产生镇痛效果，同时可抑制牵拉反应、减轻内脏痛，但效果不确切理想。且芬太尼有恶心呕吐、呼吸抑制皮肤瘙痒以及躯体依赖性等不良反应。布托啡诺是一种新型混合型阿片受体激动-拮抗剂，代谢产物主要分布于大脑、脑干和脊髓，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，对δ受体作用不明显，对μ受体具有激动拮抗的双重作用。由于κ受体在内脏痛中起着尤为重要的作用，κ受体激动可产生镇痛作用和减轻内脏疼痛的作用，且有较好的镇静效果。其独特的作用机制使其具有较少的恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒以及躯体依赖性等不良反应[5, 14-15]。本结果显示：PB组T1、T2、T3时间点腹内脏疼痛VAS评分明显低于F，T1、T2、T3和T4时间点Ramsay镇静评分高于F组，术后不良反应的发生率低于F组(P < 0.05~P < 0.01)。这与上述理论结果一致。而2组T4时内脏痛差异无统计学意义可能于已过疼痛急性期有关。
综上所述, 酒石酸布托啡诺复合氟比洛芬酯能明显减轻腹腔镜子宫切除病人的内脏痛，有较好的镇静作用，且不良反应的发生率低，值得临床推广。
酒石酸布托啡诺复合氟比洛芬酯用于腹腔镜子宫切除病人术后镇痛的效果
Effect of butorphanol tartrate combined with flurbiprofen ester on the postoperative analgesia in patients treated with laparoscopic hysterectomy
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摘要:
目的观察酒石酸布托啡诺复合氟比洛芬酯用于腹腔镜子宫切除病人术后镇痛效果的研究。 方法将行腹腔镜子宫切除的200例女性病人，按照随机数字表分为2组：观察组(PB组)，手术结束前30 min静脉注射布托啡诺20 μg/kg，连接PCIA泵(配方：布托啡诺12 mg+盐水格拉司琼注射液6 mg)；对照组(F组)，手术结束前30 min静脉注射芬太尼1 μg/kg，连接PCIA泵(配方：芬太尼0.6 mg+盐水格拉司琼注射液6 mg)。2组均将镇痛泵制药业稀释至总量100 mL。2组病人切片前均静脉注射氟比洛芬酯50 mg。记录术中血流动力学的变化。记录术后1 h(T1)、术后6 h(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)的切口疼痛评分、内脏疼痛评分及镇静评分。记录术后补充镇痛药次数和PCIA按压次数。同时记录术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制和心动过缓的不良反应情况。 结果2组术中血流动力学变化差异无统计学意义(P>0.05)。PB组T1、T2、T3腹内脏疼痛VAS评分均明显低于F组(P < 0.01)，术后T1、T2、T3和T4 Ramsay镇静评分均高于F组(P < 0.05~P < 0.01)；PB组术后PCIA按压次数少于F组，不良反应低于F组(P < 0.01)。 结论酒石酸布托啡诺复合氟比洛芬酯能明显减轻腹腔镜子宫切除病人的内脏痛，有较好的镇静作用，且不良反应发生率低。 Abstract:ObjectiveTo observe the effects of butorphanol tartrate combined with flurbiprofen ester on the postoperative analgesia in patients treated with laparoscopic hysterectomy. MethodsTwo hundred female patients treated with laparoscopic hysterectomy were divided into the experimental group(group PB) and control group(group F) according to the random table method.Before 30 min of the end of surgery, the group PB was intravenously injected with 20 μg/kg of butorphanol, and connected with PCIA pump(formula: 12 mg butorphanol+6 mg granisetron injection), and the group F were intravenously injected with 1 μg/kg of fentanyl, and connected with PCIA pump(formula: 0.6 mg fentanyl + 6 mg granisetron injection).The volume of analgesia pump was diluted to 100 mL in two groups.Two groups were intravenously injected with 50 mg flurbiprofen ester before surgical incision.The intraoperative hemodynamic changes in two groups were recorded.The incision pain score, visceral pain score and sedation score in two groups after 1 h(T1), 6 h(T2), 24 h(T3) and 48 h(T4) of operation were recorded.The times of adding analgesics and pressing PCIA were recorded after operation.The postoperative nausea, vomiting, skin pruritus, respiratory depression and bradycardia were also recorded in two groups. ResultsThere was no statistical significance in hemodynamic changes between two groups(P>0.05).The visceral pain scores in group PB at T1, T2 and T3 were significantly lower than those in group F(P < 0.01), and the Ramsay scores in group PB at T1, T2, T3 and T4 were higher than those in group F(P < 0.05 to P < 0.01).The times of pressing PCIA and postoperative adverse reactions in PB group were lower than those in group F(P < 0.01). ConclusionsButorphanol tartrate combined with flurbiprofen ester can significantly relieve visceral pain in patients treated with laparoscopic hysterectomy, and has a good sedative effect with a low incidence of adverse reactions. -
Key words:
- laparoscopic hysterectomy /
- butorphanol tartrate /
- flurbiprofen ester /
- visceral pain
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表 1 2组病人一般资料的比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 体质量/kg ASA Ⅰ/Ⅱ级 手术时间/h 镇痛药总量/mL 出血量/mL 输液量/mL 尿量/mL PB组 98 51.8±7.1 61.19±7.7 21/77 136±45 0.50±0.04 122±75 2003±544 201±155 F组 97 51.5±7.4 63.2±9.1 18/79 149±48 0.51±0.05 119±69 2102±587 210±148 t — 0.36 1.01 0.25 1.12 1.25 0.12 1.19 0.62 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 
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表 2 2组病人术中各时间点HR、MAP的比较(x±s)
分组 n t1 t2 t3 t4 HR/(次/分) PB组 98 76.2±10.3 70.8±9.5 78.7±8.9 69.8±9.9 F组 97 73.5±10.5 69.9±8.8 76.6±9.2 68.3±9.1 t — 1.81 0.69 1.62 0.14 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MAP/(mmHg) PB组 98 92.8±11.2 88.2±11.7 86.2±10.5 87.7±11.3 F组 97 89.2±9.8 85.6±10.5 88.3±9.3 89.3±10.9 t — 0.79 0.70 0.64 0.45 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 3 2组病人各时间点的切口疼痛、腹内脏疼痛VAS和镇静评分的比较(x±s；分)
分组 n T1 T2 T3 T4 切口疼痛评分 PB组 98 0.98±0.97 0.93±0.86 0.87±0.85 0.70±0.72 F组 97 0.94±0.85 0.81±0.82 0.80±0.79 0.67±0.68 t — 0.31 0.99 0.59 0.30 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 内脏疼痛评分 PB组 98 0.95±0.77 1.10±0.66 1.01±0.71 0.96±0.68 F组 97 1.99±1.20 2.51±1.22 1.68±0.82 1.01±0.71 t — 10.26 10.02 6.09 0.50 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 Ramsay镇静评分 PB组 98 2.92±0.84 2.79±0.77 2.40±0.55 2.27±0.51 F组 97 2.13±0.47 2.29±0.48 2.08±0.26 2.06±0.21 t — 4.76 3.06 2.93 2.10 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.05
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表 4 2组术后相关指标的比较(x±s)
分组 n PCIA按压次数 术后补充镇痛药次数 肛门排气时间/h 下床时间/h 出院时间/d PB组 98 2.98±0.67 2.01±0.65 36.92±7.70 16.56±2.37 6.81±2.29 F组 97 4.21±0.72 2.12±0.58 35.32±7.18 16.85±2.67 7.12±2.86 t — 12.35 1.25 0.84 0.25 0.54 P — < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 5 2组病人术后不良反应的比较[n；百分率(%)]
分组 n 呼吸抑制 恶心呕吐 皮肤瘙痒 心动过缓 总发生 χ2 P PB组 98 1(1.02) 6(6.12) 0(0.00) 2(2.04) 9(9.18) F组 97 6(6.12) 15(1.02) 1(1.02) 6(6.19) 28(28.88) 12.28 < 0.01 合计 195 7(3.59) 21(3.59) 1(1.02) 8(4.10) 37(18.97)
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