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急性胰腺炎是临床常见的全身性疾病之一，急性胰腺炎的诱发因素有很多种，其中最多见的病因是胆结石和过量的酒精摄入[1]。大约5%~10%的病人可能会进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，表现为伴有胰腺或胰腺周围组织坏死和或器官功能障碍，死亡率甚至达到20%~40%[2]。SAP可导致全身多个器官功能障碍，其中包括心肌细胞损害，临床症状主要表现为心律失常、心功能改变、心肌梗死、心包炎、中毒性心肌炎和心源性休克。现代医学研究表明，参附注射液在心脏、肾脏、肝脏以及肺等重要脏器的保护方面具有重要作用[3]。乌头类生物碱在体内经肝脏代谢转化，可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，改善缺血心肌的氧供，使心肌收缩力增强、心排出量增加[4]。研究[5-6]显示，参附注射液可减少炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的表达，并能够显著降低脓毒症病人心肌损伤时的血浆脑钠肽水平，从而改善脓毒症病人的心功能。SAP伴发的心血管事件是导致病人生存率较低的重要因素，但是目前还未发现有循证医学依据的有效方案。结合SAP可能的发病机制及参附注射液的药物特性，本研究拟在前期研究[7-8]基础上，将乌司他丁联合参附注射液应用于SAP合并心肌损伤的病人，评价其对SAP病人心肌损害保护作用的临床价值。现作报道。
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选取我科2020年1月至2021年3月接受住院诊疗的90例SAP伴心肌损伤的病人作为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)中有关SAP的诊断要点[9]；(2)发病至就诊时长少于48 h；(3)病人均同意参与本次研究并签署相关知情同意书；(4)本院伦理委员会批准。排除标准：(1)不符合诊断者；(2)妊娠、哺乳期女性或对本实验药物过敏者。遵照随机原则将病人分为乌司他丁联合参附注射液治疗组和乌司他丁对照组，各45例。治疗组男24例，女21例，年龄26~63岁。对照组男25例，女20例，年龄27~66岁。2组病人的年龄、性别具有可比性。
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2组病人均进行SAP基础治疗：包括胃肠减压、抑酸、补液、减少胰酶产生、镇痛等常规治疗。对照组采用基础治疗加用乌司他丁，治疗组采用基础治疗加用乌司他丁联合参附注射液。具体如下：乌司他丁20万u加入到5%葡萄糖溶液20 mL中进行泵入，3次/天，持续使用5 d后改为每次10万u，3次/天，整个疗程共10 d。5%葡萄糖溶液与参附注射液40 mL配比至100 mL后进行静脉滴注，1次/天，整个治疗过程共10 d。
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比较2组病人在接受不同方案治疗后，腹痛、腹胀、排气、排便、肠鸣音等临床症状及表现恢复正常或减轻时间。
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2组在治疗前、治疗5 d和治疗10 d后分别测定血清NT-proBNP、cTnI、CK-MB水平。抽取病人空腹静脉血6 mL分别置于3个离心管内，每管2 mL，室温静置30 min，常规3 500 r/min离心20 min，收集血清，分装后-80 ℃保存。CK-MB采用免疫抑制法检测，NT-proBNP、cTnI均采用酶联免疫吸附法测定，实验步骤均严格按照试剂盒说明书进行。
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分别记录2组病人治疗前后的APACHE Ⅱ评分和BISAP评分。APACHEⅡ评分系统包括以下3项评分：年龄评分、急性生理学评分、慢性健康状况评分。BISAP评分包括以下5项指标：血尿素氮、Glasgow昏迷评分、全身炎症反应综合征、年龄、胸腔积液。APACHE Ⅱ评分和BISAP评分数值与病人病情严重程度呈正相关。
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采用t检验、方差分析、q检验和χ2检验。
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治疗组治疗后腹痛、腹胀、排气、排便、肠鸣音恢复时间均短于对照组(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n 腹痛 腹胀 排气 排便 肠鸣音 治疗组 45 6.18±0.76 4.37±0.35 3.42±1.19 4.58±1.85 2.76±0.59 对照组 45 8.15±1.23 6.56±0.93 5.12±1.01 5.79±1.34 3.75±0.36 t — 9.14 14.78 7.31 3.55 9.61 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表 1 2组病人症状体征恢复时间比较(x±s；d)
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治疗前2组病人NT-proBNP、cTnI、CK-MB差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后10 d 2组各指标均低于治疗前(P < 0.05)，且治疗组病人的血清NT-proBNP和cTnI水平均低于对照组(P < 0.05)。治疗组病人接受治疗5 d后血清cTnI和CK-MB水平均低于对照组(P < 0.01和P < 0.05)(见表 2)。
分组 治疗前 治疗5 d 治疗10 d F P MS组内 NT-proBNP/(pg/mL) 治疗组 531.89±313.51 489.96±219.30 215.44±187.35*# 21.98 < 0.01 60 493.678 对照组 556.71±332.06 499.84±214.15 307.47±178.41*# 12.25 < 0.01 62 651.398 t 0.36 0.22 2.39 — — — P >0.05 >0.05 < 0.05 — — — CTnI/(μg/mL) 治疗组 3.28±2.32 1.56±0.75* 0.30±0.19*# 50.51 < 0.01 1.994 对照组 3.68±2.21 2.17±1.22* 0.39±0.20*# 57.10 < 0.01 2.138 t 0.84 2.86 2.19 — — — P >0.05 < 0.01 < 0.05 — — — CK-MB/(U/L) 治疗组 20.17±28.92 12.06±11.17* 7.69±6.72* 5.38 < 0.01 335.431 对照组 21.63 ±26.21 18.73±17.43 8.32±7.12*# 6.35 < 0.01 347.154 t 0.25 2.16 0.43 — — — P >0.05 < 0.05 >0.05 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05；与治疗5 d比较#P < 0.05 表 2 2组病人血清中NT-proBNP、cTnI、CK-MB水平比较(ni=45;x±s)
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治疗前2组病人的BISAP评分和APACHEⅡ评分差异均无统计学意义(P>0.05)。2组病人治疗前后相比，BISAP评分和APACHEⅡ评分均下降(P < 0.05)；治疗组治疗后BISAP评分和APACHEⅡ评分均低于对照组(P < 0.05和P < 0.0)(见表 3)。
分组 n APACHEⅡ评分 BISAP评分 治疗前 治疗组 45 12.57±4.25 1.97±0.96 对照组 45 12.59±4.67 1.98±0.94 t — 0.02 0.05 P — >0.05 >0.05 治疗后 治疗组 45 6.42±2.74* 1.02±0.72* 对照组 45 8.49±2.86* 1.35±0.83* t — 3.51 2.01 P — < 0.01 < 0.05 组内比较*P < 0.05 表 3 2组病人治疗前后APACHEⅡ评分、BISAP评分比较(x±s; 分)
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AP特征主要为胰腺腺泡细胞被其内的消化酶过早活化进而引起胰腺的自我损伤，这种过程也被称之为胰腺自消化[1]。这种“胰腺自消化”易诱发炎症因子风暴的出现，甚至导致全身炎症反应综合征的发生及多脏器功能障碍和衰竭，各种炎性因子在心肌损伤过程中也扮演重要作用，可导致心功能下降、心律失常甚至心源性猝死。SAP主要通过各类炎性细胞因子、微循环障碍、自噬作用、自主神经系统紊乱等几种途径促使心肌损伤。在胰腺受损过程中，局部炎症会激活粒细胞以及巨噬细胞，释放炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-33和TNF-α等，促使了AP并发症的发生及发展[10-11]。自噬作用在AP和心肌炎的病理机制中也起着至关重要的作用[12-13]。各因素之间相互作用，最终导致了心脏功能受损。本研究也发现，SAP可导致NT-proBNP、cTnI、CK-MB水平升高，也证明了SAP可导致心肌损伤。
乌司他丁是一种能够抑制多种蛋白水解酶的糖蛋白，对胰酶活性具有很强的抑制作用。乌司他丁同时也能阻断白细胞与炎症介质之间联系从而减少炎症介质的产生，改善组织及微循环缺血缺氧，防止SAP病情恶化，达到有效抗炎及抗组织缺血的目的。一项荟萃分析[14]结果显示，用乌司他丁治疗SAP后，血清CRP、TNF-α和IL-6水平明显降低。乌司他丁可抑制黏附分子的表达，减弱单核细胞-内皮黏附，其机制与其抑制Cx43介导的相邻血管内皮细胞之间的ROS转移有关[15]。动物试验[16-17]证明，乌司他丁可通过调控T细胞占比减轻SAP大鼠的组织损伤和炎症反应。乌司他丁还能稳定溶酶体膜，降低多种蛋白酶以及多种水解酶的活性。乌头类生物碱以及人参皂苷是参附注射液中主要成分。近来有研究[18]显示，参附注射液主要通过调节炎症反应来治疗心肌损伤、心律失常、心功能不全等[19]。本研究发现，治疗10 d后治疗组病人的血清NT-proBNP水平低于对照组。治疗组病人接受治疗5、10 d后的血清cTnI水平和治疗5 d后的CK-MB水平均低于对照组。2组治疗后BISAP评分和APACHEⅡ评分均下降。
本研究还显示，治疗组病人治疗后腹痛、腹胀、排气、排便、肠鸣音恢复时间均短于对照组，表明在乌司他丁联合参附注射液的方案中，病人心肌损伤得到有效控制的同时，还能促进SAP临床症状和体征的改善。
综上所述，乌司他丁联合参附注射液治疗SAP对心肌损伤具有一定的保护作用，其临床治疗效果优于单独使用乌司他丁，但相关的药理机制还未清楚，有待继续深入研究。
乌司他丁联合参附注射液对重症急性胰腺炎心肌损伤的保护作用
Study on the protective effects of ulinastatin combined with Shenfu injection on the myocardial injury in severe acute pancreatitis
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摘要:
目的研究乌司他丁联合参附注射液在治疗重症急性胰腺炎过程中对心肌损伤的保护作用。 方法选取重症急性胰腺炎伴心肌损伤病人90例，随机将病人分为治疗组和对照组，每组45例。对照组在常规治疗基础上加用乌司他丁，治疗组在常规治疗基础上加用乌司他丁及参附注射液，整个疗程共10 d。观察2组的临床症状恢复时间、急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ)和急性胰腺炎严重程度床边指数(BISAP)。抽取病人空腹静脉血，在治疗前、治疗5 d和治疗10 d后分别测定血清N-末端前体脑钠肽(NT-proBNP)、血清肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，比较2组生化指标差异。 结果治疗组治疗后腹痛、腹胀、排气、排便、肠鸣音恢复时间均短于对照组(P < 0.05)。治疗后10 d 2组NT-proBNP、cTnI、CK-MB水平均低于治疗前(P < 0.01)，且治疗组血清NT-proBNP和cTnI水平均低于对照组(P < 0.05)。治疗组治疗5 d后血清cTnI和CK-MB水平均低于对照组(P < 0.05)。2组病人治疗前后相比，BISAP评分和APACHEⅡ评分均下降(P < 0.05)；治疗组治疗后BISAP评分和APACHEⅡ评分均低于对照组(P < 0.05和P < 0.01)。 结论乌司他丁联合参附注射液对重症急性胰腺炎病人心肌损伤有一定的保护作用，能改善病人临床症状，调节cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平，具有临床推广的应用价值。 Abstract:ObjectiveTo investigate the protective effects of ulinastatin combined with Shenfu injection on the myocardial injury in patients with severe acute pancreatitis. MethodsNinety patients with severe acute pancreatitis complicated with myocardial injury were randomly divided into the treatment group and control group(45 cases in each group).The control group was treated with conventional therapy combined with ulinastatin, the treatment group was additionally treated with ulinastatin and shenfu injection on the basis of conventional treatment, and the whole course of treatment was 10 days.The clinical symptom recovery time, acute physiology and chronic health score(APACHE Ⅱ) and bedside index of severity in acute pancreatitis(BISAP) in two groups were observed.The fasting venous blood was extracted from the patients, and the serum levels of N-terminal pro-B type brain natriuretic peptide(NT-proBNP), troponin I(cTnI) and creatine kinase MB isoenzyme(CK-MB) in two groups were determined before treatment.After 5 d and 10 d of treatment, the differences of biochemical indexes between two groups were compared. ResultsThe recovery time of abdominal pain, abdominal distention, exhaust, defecation and bowel sounds in treatment group were shorter than those in control group after treatment(P < 0.05).On day 10 after treatment, all indexes in two groups were lower than those before treatment(P < 0.01), and the serum levels of NT-proBNP and cTnI in treatment group were lower than those in control group(P < 0.05).The serum levels of cTnI in treatment group was lower than that in control group after 5 and 10 days of treatment(P < 0.05).The serum level of CK-MB in treatment group was lower than that in control group after 5 days of treatment(P < 0.05).Compared with before treatment, the BISAP score and APACHE Ⅱ score in two groups decreased after treatment(P < 0.05). ConclusionsThe ulinastatin combined with Shenfu injection has a good protective effect on myocardial injury in patients with severe acute pancreatitis, can improve the clinical symptoms of patients, regulate the levels of cTnI, CK-MB and NT-proBNP, and has clinical application value. -
表 1 2组病人症状体征恢复时间比较(x±s；d)
分组 n 腹痛 腹胀 排气 排便 肠鸣音 治疗组 45 6.18±0.76 4.37±0.35 3.42±1.19 4.58±1.85 2.76±0.59 对照组 45 8.15±1.23 6.56±0.93 5.12±1.01 5.79±1.34 3.75±0.36 t — 9.14 14.78 7.31 3.55 9.61 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 
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表 2 2组病人血清中NT-proBNP、cTnI、CK-MB水平比较(ni=45;x±s)
分组 治疗前 治疗5 d 治疗10 d F P MS组内 NT-proBNP/(pg/mL) 治疗组 531.89±313.51 489.96±219.30 215.44±187.35*# 21.98 < 0.01 60 493.678 对照组 556.71±332.06 499.84±214.15 307.47±178.41*# 12.25 < 0.01 62 651.398 t 0.36 0.22 2.39 — — — P >0.05 >0.05 < 0.05 — — — CTnI/(μg/mL) 治疗组 3.28±2.32 1.56±0.75* 0.30±0.19*# 50.51 < 0.01 1.994 对照组 3.68±2.21 2.17±1.22* 0.39±0.20*# 57.10 < 0.01 2.138 t 0.84 2.86 2.19 — — — P >0.05 < 0.01 < 0.05 — — — CK-MB/(U/L) 治疗组 20.17±28.92 12.06±11.17* 7.69±6.72* 5.38 < 0.01 335.431 对照组 21.63 ±26.21 18.73±17.43 8.32±7.12*# 6.35 < 0.01 347.154 t 0.25 2.16 0.43 — — — P >0.05 < 0.05 >0.05 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05；与治疗5 d比较#P < 0.05
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表 3 2组病人治疗前后APACHEⅡ评分、BISAP评分比较(x±s; 分)
分组 n APACHEⅡ评分 BISAP评分 治疗前 治疗组 45 12.57±4.25 1.97±0.96 对照组 45 12.59±4.67 1.98±0.94 t — 0.02 0.05 P — >0.05 >0.05 治疗后 治疗组 45 6.42±2.74* 1.02±0.72* 对照组 45 8.49±2.86* 1.35±0.83* t — 3.51 2.01 P — < 0.01 < 0.05 组内比较*P < 0.05
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