-
人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的基因组由8 000个碱基对的双链环状DNA组成，具有高度嗜上皮特点，特异性感染皮肤、黏膜上皮细胞。到目前为止，被鉴别的HPV病毒种类已超过100种，它们被分为高危型(HR-HPV)和低危型(LR-HPV)两类。HPV基因型的流行与不同的种族、地区和风俗习惯均有关[1-2]，目前普遍认为HPV16是世界上主要的高危基因型，而HPV52和HPV58在亚洲地区较为常见[3]。国际癌症研究机构于1999年联合22个国家开展了一项大规模的流行病学研究，发现99.7%的宫颈癌病人可检出HPV感染[4]。后续多项研究[5-6]表明，持续的HPV感染，尤其是高危型HPV感染可能会显著增加宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)进展为宫颈癌的风险。本研究纳入阜阳地区HPV阳性妇女444例，结合组织学病理诊断结果，探讨不同年龄HPV感染者感染类型特征及其与宫颈病变的关联。现作报道。
-
采集2018-2019年我科收治的宫颈鳞状上皮内病变病人444例临床资料进行回顾性分析。年龄21~75岁，均系在我院或外院因宫颈癌筛查结果异常(高危型HPV均阳性且明确具体分型，部分病人合并宫颈细胞学异常，部分病人宫颈细胞学结果正常，部分病人未做宫颈细胞学检查)进而在我院或外院行阴道镜检查及宫颈活检者，经组织病理学诊断为宫颈高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)和宫颈低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)，收入我科住院行宫颈LEEP锥切或冷刀锥切术，将宫颈点活检病理与锥切术后病理结合，取最高病理级别为最终诊断，最终HSIL 378例，LSIL 66例。
-
采用荧光定量PCR法对宫颈脱落细胞中21种HPV亚型进行检测，其中包括18种高危亚型(16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82)和3种低危亚型(6、11、81)，并进行病毒载量分析。试剂盒为江苏硕世生物技术科技有限公司生产的HPV核酸分型检测试剂盒，仪器为上海宏石SLAN96S型医用PCR扩增仪。外院HPV检测多种方法，均明确具体分型，其中部分病人系当地乡镇卫生院行免费“两癌”筛查发现HR-HPV阳性，电话通知无报告单。
-
采用宫颈液基薄层细胞学检查和宫颈细胞DNA结合的方法进行细胞学检测，按照2001年子宫颈细胞学分类系统(TBS分类系统)结合细胞DNA检测结果进行细胞学诊断。外院多采用宫颈液基薄层细胞学检查进行细胞学检查。
-
我院采用江苏同人电子阴道镜，由有经验的阴道镜医生严格按照阴道镜检查流程操作。阴道镜评估标准：参照2011国际子宫颈病理与阴道镜联盟(IFCPC)的阴道镜术语进行阴道镜图像的描述和诊断。阴道镜评估后用宫颈活检钳在四个象限中的可疑部位进行活检。
-
根据病人的宫颈活检病理结果、阴道镜评估的病灶范围、转化区类型及病人宫颈大小，选择行LEEP锥切或冷刀锥切。切除范围尽量达碘不染区外缘3 mm以上，深度根据转化区类型10~25 mm不等。
-
宫颈活检或宫颈锥切的最高级别病理诊断作为最终的病理诊断。诊断标准参照2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类标准，LSIL包括CINⅠ；HSIL包括CINⅡ、Ⅱ~Ⅲ、Ⅲ。
-
采用χ2检验。
-
444例HPV阳性感染者检出HPV亚型22种，其中阳性率由高到低分别是高危亚型HPV16、HPV58、HPV52、HPV33、HPV18、HPV31，其他亚型检出率0.23%~3.83%。HPV阳性感染者中单一感染325例(73.20%)，多重感染119例(26.80%)，其中HPV58、HPV18、HPV31、HPV33、HPV52阳性率在单一感染和多重感染间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，而HPV16阳性率在单一和多重感染间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
HPV亚型 n HPV单一感染(n=325) HPV多重感染(n=119) χ2 P 16型 248(55.86) 178(54.60) 70(58.82) 0.58 >0.05 18型 31(6.98) 17(5.21) 14(11.76) 5.73 < 0.05 31型 26(5.86) 11(3.37) 15(12.61) 13.43 < 0.01 33型 36(8.11) 17(5.21) 19(15.97) 13.47 < 0.01 52型 61(13.74) 28(8.59) 33(27.73) 26.86 < 0.01 58型 63(14.19) 39(11.96) 24(20.17) 4.77 < 0.05 表 1 HPV阳性人群不同分型组成和感染状态分布[n；百分率(%)]
-
不同HPV感染类型病人的年龄分布差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 2)。各HPV亚型感染率在不同年龄的HPV阳性总人群、HPV单一感染人群和HPV多重感染人群中差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
HPV感染类型 n ≤40岁 >40岁 χ2 P 单一感染 325 109(67.28) 216(76.60) 4.55 < 0.05 多重感染 119 53(32.72) 66(23.40) 合计 444 162(36.49) 282(63.51) 表 2 不同年龄人群HPV感染类型[n；百分率(%)]
HPV亚型 HPV阳性 χ2 P HPV单一感染 χ2 P HPV多重感染 χ2 P ≤40岁(n=162) >40岁(n=282) ≤40岁(n=109) >40岁(n=216) ≤40岁(n=53) >40岁(n=66) 16型 95(58.64) 153(54.26) 0.80 >0.05 67(60.91) 111(51.39) 2.97 >0.05 28(52.83) 42(63.64) 1.42 >0.05 18型 9(5.56) 22(7.80) 0.80 >0.05 3(2.73) 14(6.48) 2.03 >0.05 6(11.32) 8(12.12) 0.02 >0.05 31型 13(8.02) 13(4.61) 2.18 >0.05 5(4.55) 6(2.78) 0.73 >0.05 8(15.09) 7(10.61) 0.54 >0.05 33型 8(4.94) 28(9.93) 3.44 >0.05 3(2.73) 14(6.48) 2.03 >0.05 5(9.43) 14(21.21) 3.04 >0.05 52型 26(16.05) 35(12.41) 1.15 >0.05 10(9.09) 18(8.33) 0.07 >0.05 16(30.19) 17(25.76) 0.29 >0.05 58型 29(17.90) 34(12.06) 2.89 >0.05 14(12.73) 25(11.57) 0.11 >0.05 15(28.30) 9(13.64) 3.93 >0.05 表 3 不同年龄组HPV不同分型组成和感染状态分布[n；百分率(%)]
-
不同HPV感染类型病人的宫颈病变分级差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
HPV感染类型 n LSIL HSIL χ2 P 单一感染 325 44(66.67) 281(74.34) 1.69 >0.05 多重感染 119 22(33.33) 97(25.66) 合计 444 66(14.86) 378(85.14) 表 4 不同HPV感染类型的宫颈病变分级比较[n；百分率(%)]
-
在HPV阳性总人群和HPV单一感染人群中，不同宫颈病变分级病人的年龄分布差异均有统计学意义(P < 0.01)；HPV多重感染人群中，不同宫颈病变分级的年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。
病变分级 HPV阳性 HPV单一感染 HPV多重感染 ≤40岁(n=162) >40岁(n=282) ≤40岁(n=109) >40岁(n=216) ≤40岁(n=53) >40岁(n=66) LSIL 13(8.02) 53(18.79) 4(3.67) 40(18.52) 9(16.98) 13(19.70) HSIL 149(91.85) 229(81.21) 105(96.33) 176(81.48) 44(83.02) 53(80.30) χ2 9.43 13.65 0.14 P < 0.01 < 0.01 >0.05 表 5 不同宫颈病变分级病人的感染类型和年龄分布[n；百分率(%)]
-
宫颈癌中HPV16的阳性检出率最高，而其他HPV亚型的分布在不同国家具有地域差异[7]。荟萃分析[8-9]结果表明，HPV16和HPV18与全球范围，包括亚洲在内地区范围的侵袭性宫颈癌有关。而在中国，最常见的HPV类型依次为HPV16、HPV58、HPV52、HPV18、HPV33[1, 10-11]。一项纳入51 345名中国女性的大规模流行病学调查[12]显示，HPV52、HPV16和HPV58是中国最常见的3种HPV亚型。而另一项针对中国妇女HPV感染的荟萃分析[1]给出的阳性检出率顺序为HPV16、HPV52、HPV58、HPV33、HPV18。2020年调研[11]结果显示，CIN2/3人群中HPV16感染率最高，随后为HPV58、HPV52、HPV33、HPV31。本项研究结果与以上结果基本一致，HPV阳性人群中，检出率由高到低依次为HPV16(55.86%)、HPV58(14.19%)、HPV52(13.74%)、HPV33(8.11%)、HPV18(6.98%)、HPV31(5.86%)，其中16型检出率高于其他分型。
HPV感染类型取决于不同个体的易感性差异。研究[12-13]表明，HPV单一感染为主要感染类型，但是HPV多重感染在大范围人群中同样普遍存在。研究人员对HPV感染类型与宫颈病变的关系有不同的看法。有研究[14]认为，HPV多重感染并不显著增加CIN进展风险，反而可能由于竞争从而引发机体更有效的免疫应答，降低高级别CIN的发生率。另有其他研究[15-16]认为，HPV多重感染在宫颈癌发展过程中起到协同作用，与单次HPV感染相比，CIN1合并HPV多重感染的病人发展为CIN2+的风险更高。本研究结果显示，不同HPV感染类型(单一或多重)病人的宫颈病变分级差异无统计学意义(P>0.05)，支持HPV多重感染并不显著增加CIN进展风险的结论。
有研究[17-18]报道年龄与HPV感染率相关，年轻女性和年长女性感染率会出现两个峰值。戈文舜等[19]报道，不同年龄段HSIL检出率有所不同，41~50岁人群检出率最高(32.37%)，同时该年龄段HR-HPV检出率最高(14.11%)。本研究结果同样显示，在HPV阳性总人群和HPV单一感染人群中，不同宫颈病变分级的年龄分布差异均有统计学意义(P < 0.01)，同时，本研究中各HPV亚型感染率在不同年龄病人中差异均无统计学意义(P>0.05)，提示年龄与宫颈病变程度有关，且年龄可能是独立于HPV感染类型的影响宫颈病变进展的风险因素，有待于进一步研究。
综上，本研究分析了本地区不同年龄人群HPV感染类型及宫颈上皮病变级别情况，对增进本地区HPV感染特征的理解、促进宫颈癌早期筛查防控具有一定意义。
不同年龄HPV感染者感染类型与宫颈病变的特征分析
-
摘要:
目的探讨不同年龄段人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)阳性妇女感染HPV类型及宫颈病变严重程度的差异。 方法回顾性分析444例宫颈鳞状上皮内病变病人, 包括宫颈高级别鳞状上皮内病变和宫颈低级别鳞状上皮内病变, 其高危型HPV均阳性且明确具体分型, 分析人群年龄、HPV感染类型与宫颈上皮病变的关系。 结果不同HPV感染类型(单一或多重)病人的年龄分布差异有统计学意义(P < 0.05), 宫颈病变分级差异无统计学意义(P>0.05)。各HPV亚型感染率在不同年龄病人间差异均无统计学意义(P>0.05)。在HPV阳性总人群和HPV单一感染人群中, 不同宫颈病变分级病人的年龄分布差异均有统计学意义(P < 0.01);而HPV多重感染人群中, 不同宫颈病变分级的年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)。 结论不同年龄和感染类型的HPV感染者宫颈上皮病变级别存在不同程度差异, 40岁以下且存在HPV单一感染病人的宫颈上皮恶性病变风险更高。 -
表 1 HPV阳性人群不同分型组成和感染状态分布[n；百分率(%)]
HPV亚型 n HPV单一感染(n=325) HPV多重感染(n=119) χ2 P 16型 248(55.86) 178(54.60) 70(58.82) 0.58 >0.05 18型 31(6.98) 17(5.21) 14(11.76) 5.73 < 0.05 31型 26(5.86) 11(3.37) 15(12.61) 13.43 < 0.01 33型 36(8.11) 17(5.21) 19(15.97) 13.47 < 0.01 52型 61(13.74) 28(8.59) 33(27.73) 26.86 < 0.01 58型 63(14.19) 39(11.96) 24(20.17) 4.77 < 0.05 
下载: 导出CSV
表 2 不同年龄人群HPV感染类型[n；百分率(%)]
HPV感染类型 n ≤40岁 >40岁 χ2 P 单一感染 325 109(67.28) 216(76.60) 4.55 < 0.05 多重感染 119 53(32.72) 66(23.40) 合计 444 162(36.49) 282(63.51)
下载: 导出CSV
表 3 不同年龄组HPV不同分型组成和感染状态分布[n；百分率(%)]
HPV亚型 HPV阳性 χ2 P HPV单一感染 χ2 P HPV多重感染 χ2 P ≤40岁(n=162) >40岁(n=282) ≤40岁(n=109) >40岁(n=216) ≤40岁(n=53) >40岁(n=66) 16型 95(58.64) 153(54.26) 0.80 >0.05 67(60.91) 111(51.39) 2.97 >0.05 28(52.83) 42(63.64) 1.42 >0.05 18型 9(5.56) 22(7.80) 0.80 >0.05 3(2.73) 14(6.48) 2.03 >0.05 6(11.32) 8(12.12) 0.02 >0.05 31型 13(8.02) 13(4.61) 2.18 >0.05 5(4.55) 6(2.78) 0.73 >0.05 8(15.09) 7(10.61) 0.54 >0.05 33型 8(4.94) 28(9.93) 3.44 >0.05 3(2.73) 14(6.48) 2.03 >0.05 5(9.43) 14(21.21) 3.04 >0.05 52型 26(16.05) 35(12.41) 1.15 >0.05 10(9.09) 18(8.33) 0.07 >0.05 16(30.19) 17(25.76) 0.29 >0.05 58型 29(17.90) 34(12.06) 2.89 >0.05 14(12.73) 25(11.57) 0.11 >0.05 15(28.30) 9(13.64) 3.93 >0.05
下载: 导出CSV
表 4 不同HPV感染类型的宫颈病变分级比较[n；百分率(%)]
HPV感染类型 n LSIL HSIL χ2 P 单一感染 325 44(66.67) 281(74.34) 1.69 >0.05 多重感染 119 22(33.33) 97(25.66) 合计 444 66(14.86) 378(85.14)
下载: 导出CSV
表 5 不同宫颈病变分级病人的感染类型和年龄分布[n；百分率(%)]
病变分级 HPV阳性 HPV单一感染 HPV多重感染 ≤40岁(n=162) >40岁(n=282) ≤40岁(n=109) >40岁(n=216) ≤40岁(n=53) >40岁(n=66) LSIL 13(8.02) 53(18.79) 4(3.67) 40(18.52) 9(16.98) 13(19.70) HSIL 149(91.85) 229(81.21) 105(96.33) 176(81.48) 44(83.02) 53(80.30) χ2 9.43 13.65 0.14 P < 0.01 < 0.01 >0.05
下载: 导出CSV
-
[1] LI K, LI QL, SONG L, et al. The distribution and prevalence of human papillomavirus in women in mainland China[J]. Cancer, 2019, 125(7): 1030. doi: 10.1002/cncr.32003 [2] GUAN P, HOWELL-JONES R, LI N, et al. Human papillomavirus types in 115, 789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical infection to cancer[J]. Int J Cancer, 2012, 131(10): 2349. doi: 10.1002/ijc.27485 [3] BOSCH FX, BURCHELL AN, SCHIFFMAN M, et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia[J]. Vaccine, 2008, 26(suppl 10): K1. [4] WALBOOMERS J, JACOBS MV, MANOS MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J]. J Pathol, 1999, 189(1): 12. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F [5] ZUR HAUSEN H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application[J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2(5): 342. doi: 10.1038/nrc798 [6] LI H, WANG XB, GENG JX, et al. Clinical study of styping detection of human papillomavirus(HPV) infection with microarray from paraffinembedded specimens of cervical cancer and precursor lesions[J]. J Nanosci Nanotechnol, 2015, 15(9): 6423. doi: 10.1166/jnn.2015.10336 [7] LI N, FRANCESCHI S, HOWELL-JONES R, et al. Human papillomavirus type distribution in 30, 848 invasive cervical cancers worldwide: variation by geographical region, histological type and year of publication[J]. Int J Cancer, 2011, 128(4): 927. doi: 10.1002/ijc.25396 [8] CLIFFORD GM, SMITH JS, PLUMMER M, et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis[J]. Br J Cancer, 2003, 88(1): 63. doi: 10.1038/sj.bjc.6600688 [9] SMITH JS, LINDSAY L, HOOTS B, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. [J]. Int J Cancer, 2010, 121(3): 621. [10] ZENG Z, YANG H, LI Z, et al. Prevalence and genotype distribution of HPV infection in China: analysis of 51, 345 HPV genotyping results from China′s largest CAP certified laboratory[J]. J Cancer, 2016, 7(9): 1037. doi: 10.7150/jca.14971 [11] ZHANG J, CHENG K, WANG Z. Prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia in China: a meta-analysis[J]. Arch Gynecol Obstet, 2020, 302(6): 1329. doi: 10.1007/s00404-020-05787-w [12] HAJIA M, SOHRABI A. Possible synergistic interactions among multiple HPV genotypes in women suffering from genital neoplasia[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2018, 19(3): 785. [13] SOHRABI A, HAJIA M, JAMALI F, et al. Is incidence of multiple HPV genotypes rising in genital infections[J]. J Infect Public Health, 2017, 10(6): 730. doi: 10.1016/j.jiph.2016.10.006 [14] SALAZAR KL, ZHOU HS, XU J, et al. Multiple human papilloma virus infections and their impact on the development of high-risk cervical lesions[J]. Acta Cytologica, 2015, 59(5): 391. doi: 10.1159/000442512 [15] TROTTIER H, MAHMUD S, COSTA MC, et al. Human papillomavirus infections with multiple types and risk of cervical neoplasia[J]. Obstet Gynecol, 2006, 61(11): 706. [16] CHATURVEDI AK, KATKI HA, HILDESHEIM A, et al. Human papillomavirus infection with multiple types: pattern of coinfection and risk of cervical disease[J]. J Infect Dis, 2011, 203(7): 910. doi: 10.1093/infdis/jiq139 [17] 田凌君, 吴素慧, 胡龙华, 等. 12 691例妇科门诊患者HPV感染的状况分析[J]. 医学综述, 2018, 24(10): 1952. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2018.10.017 [18] 刘宁, 张立丽, 赵艳明, 等. 北京部分地区女性人群HPV感染情况与基因型分布特征[J]. 海南医学, 2018, 29(18): 2561. doi: 10.3969/j.issn.1003-6350.2018.18.014 [19] 戈文舜, 钱洁芳, 任丽芳, 等. 不同年龄HR-HPV病检结果在宫颈癌筛查中的价值[J]. 中国妇幼健康研究, 2019, 30(11): 1368. doi: 10.3969/j.issn.1673-5293.2019.11.008 -
