Notch信号通路是在进化过程中高度保守的一个信号转导通路，由跨膜受体、配体和核内结合蛋白及靶基因组成。目前，在哺乳动物体内有Notch 1~4共4种受体，其结构包括胞外结构域、跨膜区以及胞内结构域三个部分。胞外部分是由多个表皮生长因子样重复序列和近膜重复序列组成，胞内部分主要由近膜RBP-J相关分子结构域、锚蛋白结构域、羟基末端反式激活结构域，以及脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸富集结构域组成^[2]。

研究^[3]发现，在哺乳动物体内，Jagged家族(Jagged1、Jagged2)和Delta家族(DLL1、DDL3、DLL4)为Notch蛋白配体的两个家族。对于哺乳动物来说，Notch信号途径的激活是一系列蛋白水解的过程，Notch受体合成后进入高尔基体^[4]，由furin样蛋白酶在其S1裂解部位裂解为异二聚体^[5]并结合于胞膜，当受体和配体结合时，金属蛋白酶(ADAM)作用于S2裂解部位使Notch受体再次裂解^[6]，此时，Notch受体胞内部分发生泛素化而引起其内吞，而后γ-分泌酶作用于S3裂解部位，最终裂解形成Notch蛋白的活化形式胞内域(Notch intracellular domain, NICD)，NICD形成后即可转位进入核内，与CSL(鼠类为RBP-J)结合，使共抑制蛋白脱离，从而可有效促进靶基因的转录^[7]。反之，如果NICD未形成，结合于DNA上的反式作用因子CSL则与共抑制蛋白结合，从而抑制下游靶基因的转录。

胸腺是T细胞发育分化的起始部位，在早期T细胞发育的各个阶段，Notch信号起着重要的调控作用^[8]，Notch信号通路可以阻滞淋巴样祖细胞向B细胞谱系分化而使其分化为T细胞谱系。淋巴样前体细胞进入胸腺后，其Notch1分子可以和胸腺上皮细胞中的Notch配体相互作用，促使Notch信号通路活化，淋巴样前体细胞发育为具有免疫功能的成熟T细胞，否则发育为B细胞^[9]。

胸腺为T细胞的发育提供了合适的微环境，在T淋巴细胞发育早期，祖细胞集落刺激因子刺激CD4^-CD8^-T淋巴细胞分化为CD4⁺CD8⁺T细胞。CD4⁺CD8⁺T细胞经历阳性选择和阴性选择阶段，获得MHC限制性识别能力和对自身抗原的耐受性，发育成CD4⁺或CD8⁺的T细胞，并迁移至外周淋巴器官定居。此过程中，胸腺中高水平的Notch信号有利于T淋巴祖细胞向αβT细胞发育，抑制其向γδT细胞发育^[10]。Notch信号还参与调节CD4⁺CD8⁺T细胞的阳性选择过程^[11]。研究^[12]表明，Notch1信号可促进DP胸腺细胞向CD4^-CD8⁺T细胞的发育，并抑制其向CD4⁺CD8^-T细胞的发育。

CD4⁺T细胞在机体的免疫平衡过程中发挥重要的调控作用。初始CD4⁺T细胞在受到抗原刺激后可分化为多种功能性的效应细胞。CD4⁺T细胞可以分化为Th1和Th2细胞^[13]，Th1参与细胞免疫的调节，Th2参与体液免疫的调节，两者相互平衡来调节机体免疫系统的平衡。Notch信号在T细胞中的重要作用，不仅体现在发育方面，而且影响了T细胞的分化和效应功能，在T细胞活化的过程中也发挥着重要的调控作用^[14]。

研究^[15]发现，Notch分子在CD4⁺T细胞的表面广泛表达，而且不同的Notch配体对CD4⁺T细胞的分化会产生不同的影响，即DLLl诱导CD4⁺T细胞向Thl细胞分化，而Jagged诱导CD4⁺T细胞向Th2细胞分化。ADLER等^[16]报道致敏CD4⁺T细胞受到特异性抗原刺激后，Notch1~4受体的mRNA水平显著升高。另有研究^[17]发现，DLL4诱导的Notch信号增强了CD28下游磷脂酰肌醇3-激酶依赖性信号，使初始CD4⁺T细胞对较低剂量的抗原刺激即能作出反应，表明DLL4是CD4⁺T细胞在体内和体外启动生理反应的相关调节因子。在骨髓祖细胞中，Notch信号的过度表达导致T细胞-急性淋巴细胞白血病^[18]。

另外，Notch信号在不同位置传递以及信号强度的空间调节对效应T细胞的产生至关重要。早期过表达的体外实验^[19]表明，Notch信号在成熟T细胞的激活中具有耐受性，暴露于抗原提呈细胞中的CD4⁺T细胞构成性表达Jagged1，并获得抗原耐受性。激活CD4⁺T细胞是通过抗原与抗原提呈细胞上的MHCⅡ类分子所提呈的TCR结合来实现的，TCR介导的外周T细胞活化是适应性免疫应答的基本过程，但Notch信号是否能影响外周CD4⁺T细胞中TCR的信号强度，目前尚不清楚^[20]。

此外，干预Notch信号通路会导致T细胞分化受阻，如研究^[21]表明γ-分泌酶抑制剂阻断Notch信号通路，可导致T细胞的增殖能力和分泌IL-2的能力显著下降。但Notch信号在T细胞活化信号中的作用仍需进一步的研究。另外，Notch受体与DLL家族和Jagged家族的不同配体之间相互结合从而发挥多种生物学效应，对CD4⁺T细胞亚群的分化及功能的发挥起着促进或抑制作用，从而维持机体的免疫平衡。但配体诱导的Notch信号通路是否影响以及如何影响CD4⁺T细胞的初始启动尚有待深入研究。

CD8⁺T细胞是具有多种功能的异质性T淋巴细胞亚群，在清除病原菌感染、抗肿瘤和介导器官移植排斥反应等方面发挥重要的调控作用^[22]。但在不同的细胞类型中，对于Notch信号通路与肿瘤发生之间的相互作用仍存在争议^[23]。重要的是，Notch信号通路受到抑制时，CD8⁺T细胞PD-1的表达受到抑制，揭示Notch信号在慢性病毒感染和癌症中具有潜在的免疫抑制特性^[24-25]。此外，效应CD8⁺T细胞在组织内抗原前体激活后迅速表达高水平的IFN-γ和TNF-α^[26]。Notch信号通路以多种方式调节CD8⁺T细胞，例如直接上调颗粒酶B和穿孔素的mRNA表达，增强向短寿命效应细胞的分化，并维持向记忆T细胞分化。Notch信号通路还控制效应CD8⁺T细胞的产生、分化和功能^[27-28]。研究^[29]表明，Notch2缺乏可改变CD8⁺T细胞的效应功能，功能性CD8⁺T细胞反应是对许多细菌和病毒病原体适应性免疫反应的重要组成部分^[30]。抑制CD8⁺T细胞中Notch信号可降低活化CD8⁺T细胞中PD-1的表达，对自身免疫性疾病的治疗具有重要的指导意义^[31]。研究^[32]表明，Notch信号介导活化的CD8⁺T细胞转化为干细胞样记忆T细胞，从而失去PD-1和CTLA-4的表达。通过TCR信号可以诱导Notch1和Notch2的表达，γ-分泌酶抑制剂或表达Jagged1/DLL1的抗原递呈细胞可抑制外周CD8⁺T细胞的增殖^[33]，同时CD8⁺T细胞中通过TCR的信号诱导Notch1的激活^[34]。虽然Notch信号通路在调节CD8⁺T细胞分化和功能方面仍有争议，但仍可知Notch信号通路参与了CD8⁺T细胞活化和增殖的调节，相应的分子机制和信号通路之间的相互作用尚不清楚。

研究^[35]发现，在许多免疫性疾病中，Treg是Notch 1介导的免疫反应所必需的，Notch 1信号对Treg的增殖和功能具有潜在的影响，阻断Notch 1可以刺激效应T细胞减少，而Treg的比例和功能增加。Notch 3在T细胞上的过度表达导致Treg在胸腺和外周积累^[36]。在另一项研究^[37]显示，Jagged 2在造血祖细胞上的过度表达导致Treg的功能增强以及对自身免疫性糖尿病具有保护作用。Notch配体DLL4增加了Foxp3位点周围的H3K4甲基化，该过程依赖于上调的SET和含有蛋白质3(SMYD3)的MYDN结构域，DLL4通过经典Notch途径促进了SMYD3在Treg分化中的作用^[38]。通过γ-分泌酶抑制剂抑制Notch信号通路，可诱导炎症性关节炎中Treg的聚集并抑制其活性^[39]。总之，Notch信号通路参与调节Treg的多种细胞过程，包括发育、分化、增殖等多个方面，但其具体的调控机制尚需进一步研究。

综上，Notch信号通路对免疫细胞的发育具有重要的调控作用。Notch信号通路如果发生异常，可能会导致各种类型的免疫系统疾病甚至肿瘤的发生。其与多种系统疾病以及各种恶性肿瘤的产生及发展有着密不可分的联系。尽管研究者对Notch信号通路的研究逐渐深入，但Notch信号通路调节T细胞发育分化与功能的机制方面仍相对薄弱，尚需深入研究。目前，Notch信号通路对于T细胞分化及调控发挥重要调控作用虽然存在部分争议，但越来越多的报道表明T细胞的稳态和激活需要Notch信号通路的参与，而Notch信号通路作用的分子机制以及作用方式仍有待于进一步研究，此方面的深入探索将有助于免疫系统疾病的治疗。