作为中枢神经系统中最小的一类胶质细胞，小胶质细胞胞体小且具有很强的可塑性，是神经组织中唯一来源于中胚层的细胞，起到支持和营养中枢神经系统的作用。小胶质细胞发源于卵黄囊，形成于胚胎期并开始不断增殖和自我更新，以保持总体细胞数量的稳定^[6]。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，具有维持脑内环境稳定和正常脑功能、促进脑的发育等作用^[6]。小胶质细胞在正常生理情况下处于静息状态，呈短棒状，伸出数支突起，并由其突起的不断伸缩监测周围环境变化，吞噬脑内凋亡的神经元以维持中枢神经系统内环境的稳定^[7]。

病原体相关分子模式、损伤相关分子模式和各种促炎性介质等可共同激活小胶质细胞，使其释放细胞因子、炎症因子、一氧化氮(NO)等物质，增强小胶质细胞的吞噬功能，有助于清除凋亡的神经元和侵入的微生物^[8]。在手术麻醉的刺激下，小胶质细胞可迅速被激活，并增殖、迁移至病变区域，其胞体变大、突起缩短变粗或消失，从分支状转变成圆形或“阿米巴样”^[9]。不同环境下小胶质细胞可以激活并活化为不同的形式，中枢神经系统内小胶质细胞的活化按其表型和功能主要可分为两种类型：(1)M1型活化，可由干扰素(IFN-γ)和脂多糖等物质诱导产生^[10]。此种形式会过度表达炎症因子和活性氧(ROS)、NO等^[11]；研究^[12]证实M1型小胶质细胞具有神经毒性。(2)M2型活化，由抗炎因子白细胞介素(IL)-4和IL-13等诱导产生，特征是释放抗炎因子、细胞生长因子、神经营养因子，从而起到一定的抗炎与神经保护作用^{[11, 13]}，且上述两型小胶质细胞在一定条件下可相互转化^[14]。故活化的小胶质细胞除了具有保护神经作用外，同时也可能具有一定的神经毒性。近年来有学者认为，小胶质细胞活化的类型可被进一步细分，释放抗炎因子和神经营养因子的M2表型可被视为有M2a、M2b和M2c 3种亚型^[15]。

在手术麻醉的刺激下，小胶质细胞和星形胶质细胞先后被激活，二者的迅速活化及其相互作用在POCD中的影响不可忽视。作为中枢神经系统常驻免疫细胞，星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，占其细胞总数的20%~40%^[16]。在受到感染、创伤、折叠错误的蛋白质积累和神经毒性等损伤后，星形胶质细胞的形态与功能发生改变，形成反应性星形胶质细胞，其不仅能产生IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子，同时可增加ROS的产生，导致神经退化甚至凋亡坏死，启动和促进围术期神经认知紊乱中的炎症反应过程^[17]。同时，过度活化的小胶质细胞能释放促炎症细胞介质，加重炎症反应，进一步损伤组织^[18]。小胶质细胞和星形胶质细胞间具有协同和拮抗两种作用。现有研究^[19-20]表明，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的协同和拮抗作用可以分别产生促炎和抗炎的双重作用，产生神经毒性作用或保护作用，维持突触的可塑性。根据上述研究结果，在POCD的发生发展过程中，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的协同作用大于拮抗作用，也就是说协同作用更占优势。然而，POCD过程中两种细胞的协同作用更占优势的具体机制尚不完全明确，需要我们进一步探讨。

小胶质细胞是中枢神经系统重要的免疫效应细胞，它可释放多种具有促炎、免疫调节等作用的因子和化合物，在神经炎性反应过程中的作用举足轻重。活化的小胶质细胞能够发挥一定的神经保护作用，如吞噬细胞碎片、分泌抗炎因子和神经营养因子^[6]。海马是位于大脑丘脑和内侧颞叶之间的特殊脑区，因形似海马而得名。海马在学习活动和长期记忆的形成过程中有着明确的作用，其内包含多种模式识别受体，因此，容易受到增多的炎症介质的有害影响，导致认知功能障碍。PLX5622是一种高选择性的集落刺激因子-1受体抑制剂，FENG等^[21]使用含PLX5622的饮食喂养成年小鼠，显著消耗了海马区小胶质细胞的数量，进行拟围手术期创伤处理后，PLX5622饮食处理小鼠较正常饮食小鼠海马区的神经炎症反应轻且认知功能恢复更快。提示位于大脑海马区域的小胶质细胞的活化及其介导的炎症反应与POCD发生密切相关。

手术麻醉对机体带来的伤害性刺激可导致周围组织炎性因子水平升高，小胶质细胞发生形态改变，产生中枢神经系统内TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子，以及其他信号分子和某些氧化物^[22]。CIBELLI等^[23]研究发现，手术及麻醉引起的小鼠海马认知功能损伤与炎症因子(IL-1)含量增加及小胶质细胞的活化密切相关，在敲除小鼠的IL-1受体基因后，其神经炎性反应明显减轻，认知功能也明显得到改善。另有文献^[24-26]提示，核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、Toll样受体(TLR)-4等介导的炎症通路也有参与小胶质细胞介导的炎症反应。单核-巨噬细胞表面的A类清道夫受体(SR-A)可激活NF-κB促进小胶质细胞向M1表型极化，使M1型小胶质细胞的含量迅速增加，加重神经炎性反应和脑损伤，被敲除SR-A受体基因的小鼠炎症反应明显减轻，脑损伤的预后好于没有敲除该受体的小鼠^[27-28]。围手术期损伤组织和凋亡细胞可释放大量细胞内物质，引起小胶质细胞内TLR-4激活，从而促进小胶质细胞的活化，其中，血红素可促进TLR-4表达上调并大量激活，作用于下游髓样分化因子/TIR结构域衔接蛋白(MyD 88/TRIF)信号通路，诱导核因子活化，促进小胶质细胞分泌IL-6等促炎因子，引发炎性损伤^[29-30]。

手术对POCD的影响主要在于手术类型等方面，心脏手术后POCD发生率居高不下，作为心脏手术中的高级生命支持手段，体外循环术后POCD的发生率高达60%以上。杞春佚等^[31]在研究中发现，体外循环过程中微血栓所致的海马CA3区缺血缺氧可诱导该部位小胶质细胞的活化及神经炎症的进展，导致CA3区神经元的损伤，最终出现POCD的相关症状。β-淀粉样蛋白(Aβ)是体内β-淀粉样前体蛋白的一种正常代谢产物，沉积于小胶质细胞内的Aβ激活炎症小体NLRP3，增加炎性细胞因子的释放，如TNF-α、IL-1β和IL-6等^[32-33]。李智等^[34]在120例老年脊柱手术病人的随机对照试验中发现，围术期使用中、大剂量右美托咪定(DEX)干预可显著减少Aβ分泌，调节手术创伤应激产生的相关神经炎症，显著减少老年病人POCD的发生率。另有研究^[35]发现，瑞芬太尼可在宫颈癌根治术后早期唤醒病人，其导致的应激反应和炎症反应较芬太尼小，病人POCD发生率较低。

在手术及麻醉的刺激下，M1型和M2型活化的小胶质细胞平衡被打破，因此，调控其极化平衡、抑制其毒性、增强其神经保护功能，是改善POCD治疗的新策略^[36]。法舒地尔、米诺环素等化学药物具有较强的穿越血脑屏障的能力，可作用于去甲基化酶JMJD3，促进小胶质细胞向具有抗炎作用的M2型极化态转变。陈晓燕等^[38]发现白藜芦醇(RSV)能通过调节海马中小胶质细胞的极化状态来改善APP/PS1小鼠的认知功能，海马促炎因子IL-1β和IL-6表达明显降低，其机制可能与其促使海马小胶质细胞向M2型极化进而减轻炎性损伤有关。有研究^[39]发现，栝楼桂枝汤可抑制小胶质细胞的过度活化，减少炎症因子的释放，减轻大鼠脑缺血再灌注损伤后的炎症反应，具有抗缺血后神经元的凋亡，减轻脑组织损伤的作用。同时，近年来研究^[40]证实，采用干预手段，比如壳多糖酶处理，可通过使小胶质细胞向M2型转化改善对阿尔兹海默病大鼠的认知功能障碍。以上研究也进一步证实了通过调节小胶质细胞的极化水平可在调节炎症反应、改善认知功能和减轻脑组织损伤中起重要作用，从而为POCD的治疗策略提供新靶点。

综上，目前认为，小胶质细胞的活化在POCD的发生发展中发挥关键作用。小胶质细胞在不同的刺激下活化为不同的表型(M1型、M2型)，且两种表型间可以相互转化。M1与M2型小胶质细胞之间的转化失衡、功能失调及其所导致的机体促炎和抗炎状态的平衡被打破有助于解释POCD的发生机制。调节并干预小胶质细胞活化表型的数量和功能及其介导的有关炎症反应通路可成为临床上防治POCD的新思路。