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脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)和腔隙性脑梗死、脑白质疏松、脑萎缩及扩大的血管周围腔隙共同称为脑小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)。CMBs是脑内微小血管病变导致血管壁破坏，以微小出血所致的以含铁血黄素沉积为主要特征的一种脑实质亚临床损害。过去认为CMBs一般不引起临床症状[1]，容易被忽视。随着影像学的发展，发现CMBs在脑卒中病人及健康老年人中普遍存在，且CMBs随着年龄增长发病率有上升趋势[2]，老年病人中出现的一些临床症状和体征，如认知、情感、睡眠、步态等障碍均与CMBs有关[2-3]，甚至导致症状性脑卒中，进而加重病情，CMBs是全身微小血管损伤的标志[4]，也是急性缺血性脑卒中溶栓及抗栓治疗伴出血转化的危险因素[5]。CMBs与脑卒中密切相关，伴有CMBs的脑卒中病人在使用抗血小板药物、抗凝药物时出血转化的风险增高，并对认知功能产生损害[6-7]。现有研究表明CMBs对脑实质的损害不再是亚临床损害，而与多种疾病有关，其中对CMBs危险因素及认知功能的临床研究尚不深入，因此深入探讨CMBs的危险因素及CMBs对认知功能的影响很有必要。
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收集2019年10月至2020年9月在我院住院的缺血性脑卒中病人资料70例，根据脑磁敏感成像(SWI)分为脑微出血组(CMBs组)29例和非脑微出血组(N-CMBs组)41例，2组均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。
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缺血性脑卒中病人(NIHSS评分≤3分)，诊断符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[8]；CMBs的诊断参照相关诊断标准[9]；完成一般资料的登记、病史采集、血液指标的检查。
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排除颅内出血、脑积水、感染性疾病及遗传性脑血管病；脑动脉瘤、moyamoya；严重的肝肾功能损害、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病；阿尔茨海默病；情感障碍等精神疾病；不能完成SWI检查者；外周血管血栓史、溶栓治疗手术史；不能完成认知量表评估者；服用影响认知功能的药物者。
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CMBs定义为SWI图像上质地均一，边界清楚，周围无水肿，且在多个层面上无较长的连续性的圆形或者卵圆形脑实质低信号灶，直径一般为2~5 mm，最长不超过10 mm，常规T1、T2序列难以显示。
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按CMBs解剖评定量表[10]分区：(1)幕下区域(脑干、小脑)；(2)深部(内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质基底核区及丘脑)；(3)脑叶(额、顶、颞、枕、岛叶)；按CMBs数目进行程度分级[11]，轻度：1~5个；中度：6~15个；重度>15个。
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由经验丰富的医生测MoCA量表和MMSE量表，采用统一的指导语言、测评工具和测试环境。参照教育水平，MoCA≥26分为正常，初中教育以下将分数加1分；MMSE≥27分为正常。
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采用t检验、秩和检验、χ2检验、logistic回归分析和Spearman相关性分析。
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2组相关指标单因素分析得出CMBs组病人年龄、高血压率、抗血小板药物史、脑白质疏松率、卒中史均高于非CMBs组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄(x±s)/岁 高血压 糖尿病 冠心病 吸烟 饮酒 三酰甘油M(P25, P75)/(mmol/L) CMBs组 29 70.38±8.79 26 15 11 8 14 1.45(1.12, 2.52) N-CMBs组 41 65.83±9.02 23 16 19 20 15 1.67(1.26, 2.11) χ2 — 2.10* 9.11 1.11 0.49 3.18 0.96 0.11# P — < 0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n 总胆固醇(x±s)/ (mmol/L) 高密度脂蛋白M(P25, P75)/(mmol/L) 低密度脂蛋白(x±s)/ (mmol/L) HcyM(P25, P75)/ (μmmol/L) 抗血小板药物史 脑白质疏松 卒中史 CMBs组 29 4.04±1.47 1.39(1.09, 2.11) 2.73±0.94 16.00(10.00, 23.50) 20 15 23 N-CMBs组 41 4.23±1.34 1.49(1.17, 1.98) 2.83±1.12 14.00(10.50, 20.00) 17 11 21 χ2 — 0.57* 0.19# 0.40* 0.78# 5.16 4.51 5.74 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 *示t值；#示zc值 表 1 2组一般资料的比较
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以是否发生微出血为因变量，对单因素分析有统计学意义的指标进行二元logistic回归分析，logistic回归分析赋值表见表 2，结果显示，年龄是发生CMBs的独立危险因素[OR(95%CI): 1.068(1.003~1.137)(见表 3)。
指标 赋值 因变量 微出血 是否发生微出血 1=是，0=否 年龄 年龄 / 高血压 是否有高血压 1=是，0=否 自变量 卒中史 是否有卒中史 1=是，0=否 抗血小板史 是否有抗血小板史 1=是，0=否 脑白质疏松 是否有脑白质疏松 1=是，0=否 表 2 logistic回归分析赋值表
相关因素 B′ Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.660 4.27 < 0.05 1.068(1.003~1.137) 高血压 2.116 3.24 >0.05 8.295(0.828~83.100) 卒中史 -0.344 0.11 >0.05 0.709(0.094~5.367) 抗血小板药物史 0.820 1.38 >0.05 2.278(0.577~8.988) 脑白质疏松 0.584 0.70 >0.05 1.793(0.458~7.010) 表 3 CMBs病人影响因素的logistic回归分析
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MoCA < 26分者16例(伴CMBs 13例)；MMSE < 27分的15例(伴CMBs 12例)。2组MoCA和MMSE不及格率CMBs组均高于N-CMBs组、MoCA和MMSE得分CMBs组均低于N-CMBs组，差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 4)。
分组 MMSE < 27分 MoCA < 26分 MMSE得分M(P25, P75)/分 MoCA得分M(P25, P75)/分 CMBs组 12 13 20.00(19.25, 21.00) 20.00(19.50, 21.00) N-CMBs组 3 3 25.00±1.00 25.00±1.00 χ2 11.71 13.56 2.63* 2.69* P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示zc值 表 4 CMBs组与N-CMBs组中相关参数的比较
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按CMBS数目把脑微出血分为轻度15例、中度11例、重度3例；按部位分为幕下6例、脑叶3例、深部20例。在CMBs组内，对认知功能(MoCA、MMSE分数)与CMBs的程度进行Spearman相关性分析，结果表明CMBs的严重程度与MoCA分数(rs=-0.889，P < 0.05)和MMSE分数(rs=-0.726，P < 0.05)均呈负相关，说明CMBs数目越多，认知障碍下降越明显。
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目前调查显示，健康人群CMBs患病率随着年龄的增长而增加，尤其40岁以上，年龄增长与CMBs发生的风险增加有关。POLYAKOVA等[12]在研究脑小血管病和神经变性疾病合并CMBs对认知功能的影响时得出：年龄是CMBs的危险因素，随着年龄的增长CMBs数目增多。本研究得出年龄是CMBs的独立危险因素，这与前人研究[13]结果一致，推测可能由于年龄的增长，内皮细胞出现功能障碍，血脑屏障的通透性增加，内皮细胞损伤在CMBs的发生机制中起重要作用。
高血压是脑血管病最常见的危险因素，是CMBs最为稳健的预测因素，无论在脑血管病还是健康人群中，CMBs均与高血压关系密切。本研究得出高血压是CMBs的危险因素，缺血性脑卒中合并CMBs多位于脑深部及幕下，考虑深部及幕下CMBs主要与高血压有关，这与相关研究[14]结论一致。本研究有3例CMBs数目为重度并位于脑叶、且有认知功能下降，这提示CMBs可能起源于大脑淀粉样血管病，可能与阿尔茨海默病(Alzherimer′s disease, AD)有关[15]。本研究还得出卒中史是发生CMBs的危险因素，这与既往报道[16]一致，但未发现卒中史是CMBs的独立危险因素，其原因可能是本研究的样本量偏小且未解决潜在混杂因素。
抗血小板药物与CMBs的关系仍有争议，这给CMBs病人使用抗栓药带来了困难。YAMASHIRO等[17]在调整高血压等混杂因素后，阿司匹林与深部及幕下CMBs无明显相关，仅与高血压程度及持续时间相关。严慎强等[18]指出对CMBs数目≥1个的病人，抗血小板药物不增加溶栓后各种类型的出血转化风险，也不影响其神经功能结局；但抗血小板药物可增加CMBs的数目≥3个的病人出血转化的风险，并不影响其3个月神经功能结局。WILSON等[19]指出CMBs会增加抗血小板药物治疗的出血风险，尤其CMBs数量≥5个时。本研究在单因素分析时得出抗血小板药物是CMBs的危险因素，但在logistic分析未得出有意义的结果，可能是未排除卒中史、脑白质疏松等混杂因素的影响；因此，对伴多发CMBs者，抗血小板药物需斟酌、权衡使用。对需要长期抗栓者，启动治疗前可行SWI评估基线CMBs的数目，对CMBs负荷重者需谨慎抗栓，且需考虑年龄、CMBs的部位及其他危险因素。目前本研究样本量小、未考虑CMBs基线水平、未校正影响CMBs的其他危险因素等缺点，抗血小板药物是否增加CMBs数量，仍有待进一步研究。未来研究需要扩大样本数量，同时对CMBs的数量及部位进行分类研究。
POLYAKOVA等[12]指出脑白质疏松对神经变性疾病合并脑卒中的病人有重要意义，CMBs是脑白质疏松严重程度的一个标志，脑白质疏松症是CMBs的独立危险因素。此结论与本研究稍有偏差，本文虽得出脑白质疏松是CMBs的危险因素，但logistic分析未得出脑白质疏松是CMBs的独立危险因素，这可能与本研究对象是小卒中且脑白质疏松程度较轻及伴脑白质疏松者合并CMBs数目也是以轻度为主(≤5个)有关。POLYAKOVA等[12]指出在AD中CMBs的发病率可达70%，脑卒中合并CMBs者的MoCA值明显低于无CMBs者。本研究中伴CMBs的卒中病人MMSE值及MoCA值均低于N-CMBs组，且P < 0.05，结论与上述研究一致。
本文对认知功能与CMBs的程度进行Spearman相关性分析显示MoCA与CMBs分级呈负相关关系(rs=-0.889，P < 0.05)，MMSE与CMBs分级呈负相关关系(rs=-0.726，P < 0.05)，说明CMBs数目越多，认知障碍下降越明显，其可能与较重的微血管病变负荷有关，机制可能是深部CMBs损害了基底核和丘脑，从而损害了额叶-皮质下通路，终导致神经网络受损并干扰认知。额叶-皮质下回路是连接额叶皮质与脑深部的基底核区及丘脑的重要结构，控制着人类的许多高级行为，包括认知、情感和运动等。AKOUDA等[20]在研究中对脑白质损伤进行调整后，CMBs和认知损害之间的联系减少了，表明CMBs可能只对认知损害有部分不利影响。因此，CMBs组病人中更严重的认知损害可能是由于AD。然而，这个问题超出了本研究的范围，特别是CMBs对AD认知损害的贡献仍不清楚时[21]。因此，在探索CMBs与认知障碍之间的联系时需要排除其他脑小血管病(脑白质疏松、腔隙性脑梗死、脑萎缩)的影响，这提示着CMBs病人的认知功能损害可能与神经退行性变及血管性损伤导致的周围神经损伤有关。后续的研究中也需要从分子生物学及神经病理学的角度去验证CMBs对认知的损害。我们应重视CMBs对认知功能的影响，在临床工作中应当运用好功能磁共振成像及神经心理学量表及早评估，尽早防治，延缓认知障碍的发生。
缺血性脑卒中脑微出血的危险因素及其与认知功能的相关性研究
Risk factors of cerebral microbleeds in ischemic stroke and the correlation between cerebral microbleeds and cognitive function
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摘要:
目的探讨缺血性脑卒中脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的危险因素及CMBs与认知功能的相关性。 方法收集缺血性脑卒中病人70例，根据脑磁敏感成像（SWI）分为脑微出血组（CMBs组）29例和非脑微出血组（N-CMBs组）41例，收集2组资料，分析CMBs的危险因素，同时用MoCA和MMSE量表对2组进行认知功能评估，分析CMBs与认知功能的相关性。 结果年龄、高血压、抗血小板药物史、脑白质疏松、卒中史均是CMBs的危险因素（P < 0.05~P < 0.01）；CMBs组与N-CMBs组之间MoCA、MMSE评分及认知障碍病例数差异有统计学意义（P < 0.01）；对认知功能与CMBs的程度进行Spearman相关性分析：MoCA评分与CMBs分级呈负相关关系（rs=-0.889，P < 0.05）；MMSE评分与CMBs分级呈负相关关系（rs=-0.726，P < 0.05）。 结论CMBs可以导致认知功能下降，CMBs数目越多认知损害越重；年龄、高血压、抗血小板药物史、脑白质疏松、卒中史是CMBs的危险因素，其中年龄是CMBs的独立危险因素。 Abstract:ObjectiveTo explore the risk factors of cerebral microbleeds(CMBs) and the correlation between CMBs and cognitive function in patients with ischemic stroke. MethodsThe data of 70 patients with ischemic stroke were collected. According to SWI, they were divided into cerebral microbleeds group(CMBs group, n=29) and non-cerebral microbleeds group(N-CMBs group, n=41). The data of the two groups were collected and the risk factors of CMBs were analyzed. MoCA and MMSE scale were used to evaluate the cognitive function of the two groups, and the correlation between CMBs and cognitive function was analyzed. ResultsAge, hypertension, history of antiplatelet drugs, leukoaraiosis and history of stroke were the risk factors for CMBs(P < 0.05 to P < 0.01). There were significant differences in the scores in MoCA, MMSE and the number of cases of cognitive impairment between CMBs group and N-CMBs group(P < 0.01). Spearman correlation analysis was carried out between cognitive function and the degree of CMBs, the results showed that MoCA score was negtively correlated with CMBs degree(rs=-0.889, P < 0.05). MMSE score was negtively correlated, and with CMBs degree(rs=-0.726, P < 0.05). ConclusionsCMBs can lead to the decline of cognitive function, and more numbers of CMBs can induce the more severe cognitive impairment. Age, hypertension, history of antiplatelet drugs, leukoaraiosis and history of stroke are the risk factors of CMBs, and age is the independent risk factor of CMBs. -
Key words:
- ischemic stroke /
- cerebral microbleeds /
- leukoaraiosis /
- cognitive function
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表 1 2组一般资料的比较
分组 n 年龄(x±s)/岁 高血压 糖尿病 冠心病 吸烟 饮酒 三酰甘油M(P25, P75)/(mmol/L) CMBs组 29 70.38±8.79 26 15 11 8 14 1.45(1.12, 2.52) N-CMBs组 41 65.83±9.02 23 16 19 20 15 1.67(1.26, 2.11) χ2 — 2.10* 9.11 1.11 0.49 3.18 0.96 0.11# P — < 0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n 总胆固醇(x±s)/ (mmol/L) 高密度脂蛋白M(P25, P75)/(mmol/L) 低密度脂蛋白(x±s)/ (mmol/L) HcyM(P25, P75)/ (μmmol/L) 抗血小板药物史 脑白质疏松 卒中史 CMBs组 29 4.04±1.47 1.39(1.09, 2.11) 2.73±0.94 16.00(10.00, 23.50) 20 15 23 N-CMBs组 41 4.23±1.34 1.49(1.17, 1.98) 2.83±1.12 14.00(10.50, 20.00) 17 11 21 χ2 — 0.57* 0.19# 0.40* 0.78# 5.16 4.51 5.74 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 *示t值；#示zc值 
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表 2 logistic回归分析赋值表
指标 赋值 因变量 微出血 是否发生微出血 1=是，0=否 年龄 年龄 / 高血压 是否有高血压 1=是，0=否 自变量 卒中史 是否有卒中史 1=是，0=否 抗血小板史 是否有抗血小板史 1=是，0=否 脑白质疏松 是否有脑白质疏松 1=是，0=否
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表 3 CMBs病人影响因素的logistic回归分析
相关因素 B′ Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.660 4.27 < 0.05 1.068(1.003~1.137) 高血压 2.116 3.24 >0.05 8.295(0.828~83.100) 卒中史 -0.344 0.11 >0.05 0.709(0.094~5.367) 抗血小板药物史 0.820 1.38 >0.05 2.278(0.577~8.988) 脑白质疏松 0.584 0.70 >0.05 1.793(0.458~7.010)
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表 4 CMBs组与N-CMBs组中相关参数的比较
分组 MMSE < 27分 MoCA < 26分 MMSE得分M(P25, P75)/分 MoCA得分M(P25, P75)/分 CMBs组 12 13 20.00(19.25, 21.00) 20.00(19.50, 21.00) N-CMBs组 3 3 25.00±1.00 25.00±1.00 χ2 11.71 13.56 2.63* 2.69* P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示zc值
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