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不孕症的临床定义是女性未采取避孕措施，正常性生活状态下≥12个月未孕。我国流行病学调查[1]显示，不孕症的总发病率达5.7%，已成为严重的公共卫生问题，其中20%不孕症夫妇解决生殖问题的唯一途径为辅助生殖技术[2]。近年来随着辅助生殖技术的成熟，病人的需求量与日剧增，临床常见的辅助生殖技术包括促排卵技术、人工授精、试管婴儿等。试管婴儿是指是通过人工方法使卵细胞和精子在体外受精和早期胚胎发育，然后移植到母体子宫内发育而诞生的婴儿，包括常规体外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵细胞质内单精子注射(ICSI)，而胚胎移植技术又分为新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植。目前对试管婴儿的安全性有诸多争议，试管婴儿可能会对母体健康造成损害，如妊娠期高血压疾病等。妊娠期高血压疾病以高血压、蛋白尿、水肿为主要症状，是孕产妇死亡的第二大原因，占10%~16%，早期病人无自觉症状，容易治疗不及时而出现重度子痫，亦间接影响子体健康。既往已有研究[3]报道试管婴儿与妊娠期高血压疾病的相关性，但对于何种试管婴儿技术种类、步骤引起的报道较为少见，本研究选取546例接受试管婴儿技术受孕的不孕症妇女，分析妊娠期高血压疾病的发病情况，探讨其与不同试管婴儿技术的相关性及妊娠结局。现作报道。
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回顾性分析我院辅助生殖中心2017年3月至2020年8月收治的546例接受试管婴儿技术受孕的不孕症病人病例资料，依据受精方式将入选病人分为A组313例(IVF-ET)和B组233例(ICSI)；依据胚胎转移周期分为C组370例(新鲜周期进行胚胎移植)和D组176例(冷冻周期胚胎移植)。
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纳入标准：(1)妊娠结局为单胎或双胎活产；(2)孕周≥25周，新生儿体质量≥700 g；(3)既往无高血压病史；(4)病例资料完整；(5)产妇无严重免疫性疾病及血液性疾病。排除标准：(1)夫妻任一方存在染色体异常、产妇存在甲状腺功能障碍、垂体功能严重减退、肾上腺功能异常、高血压遗传史、子宫内膜异位；(2)存在子宫畸形、内膜息肉、宫腔黏连、子宫肌瘤、输卵管单侧或双侧积水者；(3)使用2种培养基、处于供精或赠卵周期；(4)受精失败进行补救的ICSI者、反复种植失败者；(5)高泌乳素血症、合并有弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染者或其他严重内分泌疾病者。
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根据不孕原因，病人分别进行常规体外受精-胚胎移植和卵细胞质内单精子注射。A组方法：刺激排卵(通常采用控制超排卵方法)-预测排卵-采集卵子(行经阴道超声引导下以针穿刺成熟卵泡，找出卵母细胞)-卵子培养-体外授精(将夫精处理成授精小滴，加入含有卵子的培养基内，通过二性原核融合形成受精卵后继续培养，于取卵后第3天在B超引导下将胚泡以导管注入宫底部，移植胚胎数≤2个，均为筛选的优质胚胎)-移植后处理[卧床24 h，限制活动3~4 d，于取卵当天开始，每天口服6 mg戊酸雌二醇并肌内注射100 mg人绒毛膜促性腺激素(hCG)进行黄体支持]；B组与A组的区别在于受精卵的结合方式，即用显微注射针穿刺透明带与卵细胞膜，人工将单个质量佳的精子注射进入卵细胞的细胞质中，使其受精。C组即在A组和B组受精后，培养2~5 d后行新鲜的胚胎移植，D组为在A组和B组受精一段时间后行冻融胚胎移植。
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移植后30 d检测hCG表达水平，并通过彩超检测是否可见孕囊确认是否妊娠成功。若3胎或以上则与孕妇及家属协商行减胎术。已妊娠者根据临床情况调整用药量和用药周期，对于成功妊娠后存在先兆流产的产妇及时给予黄体酮注射等保胎治疗；怀孕12周：初诊，心电图检查，如果心脏存在疾病，需要去心内科及时治疗；怀孕20周：B超检查；怀孕24周：筛查孕期糖尿病；怀孕30~32周：超声检查，监测胎儿生长发育情况、羊水量、胎位、胎盘的位置等。
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(1) 妊娠期高血压诊断标准：孕周≥20周，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg；尿蛋白阴性；产后12周血压恢复正常。(2)子痫前期诊断标准: 孕周≥20周，收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg；尿蛋白阳性；伴头痛、视物模糊、恶心呕吐等症状。
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统计并比较各组基本资料，包括年龄、不孕病程、孕周、体质量指数(BMI)、移植当日子宫内膜厚度、分娩胎数、新生儿体质量。记录并比较各组妊娠期高血压疾病发病情况，包括妊娠期高血压和子痫前期。观察并比较各组不孕症者合并妊娠期高血压的logistic回归分析。分别比较各组早期流产率、晚期流产率、早产率、低体质量儿比例、畸形率。
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采用χ2检验和t检验。
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年龄、不孕病程、孕周、分娩胎数及新生儿体质量等基本资料在A组与B组、C组与D组之间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 BMI/(kg/m2) 子宫内膜厚度/mm 不孕病程/年 孕周/周 分娩胎数 新生儿体质量/g 单胎 双胎 A组 313 32.3±3.7 21.37±2.88 11.26±2.10 4.2±2.9 33.4±3.1 216 97 2 789±702 B组 233 32.8±3.9 21.56±2.68 10.97±2.21 4.6±3.3 33.8±3.6 165 68 2 831±689 t — 1.26 0.34 0.71 1.50 1.39 0.21* 0.70 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 C组 370 32.5±3.7 22.41±1.88 10.97±2.11 4.4±3.0 33.6±3.5 254 116 2 818±675 D组 176 32.2±3.5 22.12±1.95 10.62±1.92 4.6±3.1 33.7±2.9 126 50 2 749±714 t — 0.90 0.23 0.71 0.72 0.33 0.49* 1.10 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 表 1 各组病人的一般资料比较(x ±s)
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546例病人中，妊娠期高血压24例(4.40%)，子痫前期28例(5.13%)，子痫0例。A组与B组比较，A组的妊娠期高血压发病率明显低于B组(P < 0.05)，但2组的子痫前期发病率差异无统计学意义(P>0.05)。C组与D组的妊娠期高血压及子痫前期的发病率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n 妊娠期高血压 子痫前期 A组 313 8(2.66) 16(5.12) B组 233 16(6.87) 12(5.15) χ2 — 5.95 0.00 P — < 0.05 >0.05 C组 370 15(4.05) 19(5.14) D组 176 7(3.98) 11(6.25) χ2 — 0.00 0.29 P — >0.05 >0.05 表 2 各组妊娠期高血压发病情况比较[n; 百分率(%)]
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A组与B组、C组与D组的不良妊娠结局总发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 早期流产 晚期流产 早产 低体质量儿 畸形 合计[n; 百分率(%)] χ2 P A组 313 5 3 9 7 1 25(7.99) 0.88 >0.05 B组 233 4 3 11 5 1 24(10.30) 合计 546 9 6 20 12 2 49(8.97) C组 370 6 3 10 5 2 26(7.03) 2.24 >0.05 D组 176 3 2 9 5 0 19(10.80) 合计 546 9 5 19 10 2 45(8.24) 表 3 各组不良妊娠结局比较
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近年来由于环境、社会等综合因素影响，不孕症逐年增多，而辅助生殖技术的不断完善，试管婴儿的出生率也逐渐增加，从20%~25%增加到60%左右，但在为不孕症病人解决生育问题的同时，也带来诸多风险，如子代健康风险、先天缺陷风险、胚胎筛选争议、多胚胎概率增加、伦理争议等，此外，试管婴儿受孕产妇的流产率也明显高于自然妊娠产妇，对母体的损害相对更大，同时妊娠期并发症问题也成为危害母体健康的重要因素[4-7]。试管婴儿技术是目前最常见的辅助生殖技术之一，按受精方式不同可分为IVF-ET和和ICSI注射，后者是通过显微镜，在外力的作用下刺破透明带与卵细胞膜，将正常的单一精子注射到一枚卵子中，完成受精，可明显提高受精率，显著降低多精受精率，但可能会对精子和卵细胞产生一定程度的损伤，还有可能会对受精卵后期着床的浸润性造成不良影响等，直接或间接影响子代的健康[8-9]。依据胚胎移植周期的差异又可将试管婴儿技术分为新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植，后者是将早期的胚胎放置于冷冻保护剂内，进行程序化冷冻，在需要时可将胚胎复苏，既能提高单次促排卵取卵的累积妊娠率，还可降低卵巢刺激症等并发症的发生风险，为病人提供再一次选择胚胎的机会，降低出生缺陷及早产风险，但相对会对胚胎造成损害，影响试管婴儿成功率[10-11]。
虽然试管婴儿的成功率明显增加，但在妊娠过程中产妇容易出现合并疾病，如妊娠期高血压等，而妊娠期高血压疾病是导致极低出生体质量和超低出生体质量婴儿的首要高危风险因素。既往也有研究[12]指出娠期高血压母亲试管婴儿出现并发症或出生缺陷的概率远高于自然妊娠者。妊娠期高血压疾病与试管婴儿技术存在明显关联[13-14]，但是与母体自身因素相关，还是体外受精胚胎移植技术操作干预本身相关，又具体与哪些技术种类、步骤相关仍不明确。
本研究546例病人中，妊娠期高血压24例，子痫前期28例，子痫0例，子痫前期的发病率与其他研究略有差异，这可能与纳入样本量、人群及病情严重程度有关。IVF-ET与ICSI注射相比，前者的妊娠期高血压发病率显低于后者，但2组的子痫前期发病率无明显差异，这可能是由于卵细胞质内单精子注射使用细针受精，可能会带来的胚胎损伤等，导致受精卵着床后滋养层浸润障碍，影响内膜血流，但具体机制仍需进一步明确。新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植相比，妊娠期高血压及子痫前期的发病率差异均无统计学意义，说明胚胎新鲜周期时病人体内的高雌激素等非生理状态不会增加产妇发生妊娠期高血压疾病的风险。
综上所述，ICSI注射技术会增加试管婴儿产妇发生妊娠期高血压的风险，因此应对此类产妇加强妊娠期高血压疾病的宣教及血压监测，必要时进行干预。但有研究[15]表明双胎妊娠在一定程度上会增加产妇发生妊娠期高血压疾病的风险，本文未对单、双胎产妇使用不同试管婴儿技术下妊娠期高血压疾病发生情况进行研究，可能会对结果造成偏倚，这是本文的局限性，也是下一步研究的方向。
妊娠期高血压疾病与不同试管婴儿技术的相关性研究及妊娠结局
Study on the correlation between hypertensive disorder complicating pregnancy and different in vitro fertilization techniques, and pregnancy outcomes
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摘要:
目的 分析妊娠期高血压疾病与不同试管婴儿技术的相关性及妊娠结局。 方法 回顾性分析接受试管婴儿技术受孕的546例不孕症病人的研究资料，依据受精方式将入选病人分为A组313例(常规体外受精-胚胎移植)和B组233例(卵细胞质内单精子注射)；依据胚胎转移周期分为C组370例(新鲜周期胚胎移植)和D组176例(冷冻周期胚胎移植)；比较各组之间妊娠期高血压疾病的发生情况。 结果 546例中，妊娠期高血压24例，子痫前期28例，子痫0例。A组的妊娠期高血压发病率为2.66%，低于B组的6.87%(P < 0.05)，2组子痫前期发病率差异无统计学意义(P>0.05)。C组与D组的妊娠期高血压及子痫前期的发病率差异均无统计学意义(P>0.05)。不良妊娠结局总发生率在A组与B组间、C组与D组间差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论 在不孕症病人中，卵细胞质内单精子注射技术会增加产妇发生妊娠期高血压的风险，与常规体外受精-胚胎移植及移植胚胎是否新鲜无关。 -
关键词:
- 妊娠期高血压疾病 /
- 体外受精-胚胎移植 /
- 卵细胞质内单精子注射
Abstract:Objective To analyze the correlation between hypertensive disorder complicating pregnancy and different in vitro fertilization techniques, and its pregnancy outcomes. Methods The data of 546 infertility patients with in vitro fertilization were analyzed retrospectively. According to the method of fertilization, the patients were divided into the group A(313 cases with conventional in vitro fertilization-embryo transfer) and group B(233 cases with intracytoplasmic sperm injection). According to the embryo transfer cycle, the patients were divided into the group C(370 cases with embryo transfer in fresh cycle) and group D(176 cases with embryo transfer in frozen cycle). The incidence rates of hypertensive diseases during pregnancy were compared among four groups. Results Among 546 cases, 24 cases with gestational hypertension, 28 cases with preeclampsia and no eclampsia case were identified.The incidence rate of gestational hypertension in group A(2.66%) was lower than that in B group(6.87%)(P < 0.05), and there was no statistical significance in the incidence of preeclampsia between two groups(P>0.05). There was no statistical significance in the incidence rates of gestational hypertension and preeclampsia between group C and group D(P>0.05). The differences of the total incidence rates of adverse pregnancy outcomes between group A and group B, and between group C and group D were not statistically significant(P>0.05). Conclusions In infertile women, the intracytoplasmic sperm injection increases the risk of gestational hypertension, regardless of conventional in vitro fertilization-embryo transfer or freshness of embryo transfer. -
表 1 各组病人的一般资料比较(x ±s)
分组 n 年龄/岁 BMI/(kg/m2) 子宫内膜厚度/mm 不孕病程/年 孕周/周 分娩胎数 新生儿体质量/g 单胎 双胎 A组 313 32.3±3.7 21.37±2.88 11.26±2.10 4.2±2.9 33.4±3.1 216 97 2 789±702 B组 233 32.8±3.9 21.56±2.68 10.97±2.21 4.6±3.3 33.8±3.6 165 68 2 831±689 t — 1.26 0.34 0.71 1.50 1.39 0.21* 0.70 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 C组 370 32.5±3.7 22.41±1.88 10.97±2.11 4.4±3.0 33.6±3.5 254 116 2 818±675 D组 176 32.2±3.5 22.12±1.95 10.62±1.92 4.6±3.1 33.7±2.9 126 50 2 749±714 t — 0.90 0.23 0.71 0.72 0.33 0.49* 1.10 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 各组妊娠期高血压发病情况比较[n; 百分率(%)]
分组 n 妊娠期高血压 子痫前期 A组 313 8(2.66) 16(5.12) B组 233 16(6.87) 12(5.15) χ2 — 5.95 0.00 P — < 0.05 >0.05 C组 370 15(4.05) 19(5.14) D组 176 7(3.98) 11(6.25) χ2 — 0.00 0.29 P — >0.05 >0.05
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表 3 各组不良妊娠结局比较
分组 n 早期流产 晚期流产 早产 低体质量儿 畸形 合计[n; 百分率(%)] χ2 P A组 313 5 3 9 7 1 25(7.99) 0.88 >0.05 B组 233 4 3 11 5 1 24(10.30) 合计 546 9 6 20 12 2 49(8.97) C组 370 6 3 10 5 2 26(7.03) 2.24 >0.05 D组 176 3 2 9 5 0 19(10.80) 合计 546 9 5 19 10 2 45(8.24)
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