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子宫内膜息肉(endometrial polyp，EP)是常见妇科病，是由子宫内膜局部间质过度增生所致，由子宫内膜腺体、间质、血管组成，表现为子宫腔内单个或多个表面较光滑的长短不一的肿块[1-2]。EP可引起不规则阴道流血，若息肉较大或深入子宫颈管，可能引发局部感染和组织细胞坏死，严重者可致恶变[3]。目前，宫腔镜下息肉摘除术是EP首选的治疗方法，但息肉易复发，单一手术治疗往往难以彻底切除病灶。因此，需采取术后措施减少息肉病灶复发。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一种由硅橡胶支架及具有缓释功能的乙烯乙酸乙烯酯纵臂外层[内含左炔诺孕酮(LNG)]组成的避孕系统，具有抑制腔内雌激素合成的作用[4]。为探究LNG-IUS对EP电切术后的作用机制和临床使用价值，本研究分析LNG-IUS对EP电切术病人雌孕激素、炎性因子、IGF-I及受体水平的影响，为LNG-IUS的应用提供一定临床理论依据。现作报道。
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选取我院2019年5月至2021年5月收治的100例EP病人作为研究对象，采用随机数字表分为观察组和对照组，各50例。纳入标准：(1)经阴道彩色多普勒超声等手段确诊，采取EP电切术治疗病人；(2)非绝经期，且均具有完整子宫；(3)近期内无生育需求；(4)无电切术禁忌证；(5)对研究目的及过程知情，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)观察组病人因置入LNG-IUS而出现阴道出血；(2)合并心、肝、肾功能障碍或恶性肿瘤疾病；(3)合并其他宫腔病变；(4)近期(3个月内)服用激素类药物。本研究符合赫尔辛基宣言。
观察组病人年龄27~47岁；孕次1~5次；产次0~3次；病程3~9年；EP最大直径5~14 mm; 单发病灶38例，多发病灶12例。对照组病人年龄28~50岁；孕次1~5次；产次0~4次；病程3~11年；EP最大直径5~12 mm; 单发病灶36例，多发病灶14例。2组病人一般资料具有可比性。
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(1) EP电切术：病人月经结束后2~7 d准备手术，除完善血常规、尿常规、心电图、肝肾功能及阴道超声等常规检查外，分组于术前1 d将0.4 mg米索前列醇(华润紫竹药业有限公司，国药准字H20000668，每片0.2 mg)置于阴道以软化宫颈。膀胱截石位静脉全麻，常规铺消毒巾，扩宫棒扩张宫颈口并用0.9%氯化钠溶液进行膨宫。宫腔镜检查EP所处位置、大小及数目。用垂直电切环切割宫底部，再将电切环推出镜鞘伸至远处，按切除深浅或长短距离要求作平行切割。电切功率设置70~80 W，宫腔压设置85~100 mmHg。切除深度为内膜下2~3 mm浅肌层，将切除内膜肌条送至组织病理学检查。宫腔排空后，放回电切镜，加大宫内压，检查盲区和盲点有无残留内膜，发现残余即再次切除；降低宫内压，检查有无较大出血点，可采取切割环或滚球电极电凝止血。术后所有病人采用抗生素治疗3 d。(2)术后4~7 d，观察组由专业医师按照说明书，在超声仪监测下放置LNG-IUS治疗；对照组于术后2周口服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20041902，每粒50 mg)治疗，100毫克/次，1~2次/天，连续服用10 d。2组病人均治疗6个月，同时术后随访6个月，观察病人不良反应发生情况。
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(1) 子宫内膜厚度及月经量。采用阴道超声检测2组病人治疗前及治疗1、3、6个月后的子宫内膜厚度；采用月经失血图评分法(pictorial blood loss assessment chart, PBAC) 检测2组病人治疗前及治疗1、3、6个月后的月经量评分[5]。(2)雌孕激素。治疗前及治疗后6个月，收集病人子宫内膜组织，石蜡包埋并切片，采用免疫组织化学法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达水平[6]。分级标准以染色强度为准，需与背景着色相对比：不着色，判定为阴性，0级；浅着色(淡黄色)，判定为弱阳性，1级；中等着色(黄棕色)，判定为阳性，2级；强着色(棕色)，判定为强阳性，3级。(3)炎性因子。治疗前及治疗6个月后，抽取病人空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min速率离心10 min，分离上清液，置于-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平，试剂盒均购自美国R&D公司，具体操作严格按试剂盒说明书进行。(4)胰岛素生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及受体。治疗前及治疗6个月后，采用免疫组织化学法定量分析IGF-I、IGF-IR mRNA表达量。分级标准：无阳性细胞，判定为阴性(-)；阳性细胞占比5%~20%，判定为弱阳性；阳性细胞占比>20%~50%，判定为阳性；阳性细胞占比>50%~80%，判定为强阳性；阳性细胞占比80%以上，判定为过强阳性[7]。(5)随访6个月，记录2组病人的不良反应或复发情况。
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采用t检验、χ2检验、方差分析和q检验。
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治疗前，2组病人的子宫内膜厚度、PBAC评分差异均无统计学意义(P>0.05)。采用重复测量分析子宫内膜厚度、PBAC评分变化趋势，2组病人治疗后不同时点差异具有统计学意义(P < 0.01)，随着治疗时间的延长，2组子宫内膜厚度、PBAC评分均下降，且观察组病人治疗后子宫内膜厚度、PBAC评分低于对照组(见表 1)。
分组 子宫内膜厚度/mm PBAC评分/分 治疗前 观察组 9.02±1.37 214.59±33.06 对照组 8.96±1.37 213.05±39.03 t 0.22 0.22 P >0.05 >0.05 治疗1个月后 观察组 6.06±1.29 65.05±16.06 对照组 7.21±1.33 100.00±21.04 t 4.39 9.34 P < 0.01 < 0.01 治疗3个月后 观察组 4.24±0.93 33.24±11.48 对照组 6.01±1.23 58.14±15.77 t 8.12 9.03 P < 0.01 < 0.01 治疗6个月后 观察组 3.28±0.77 37.19±5.24 对照组 4.97±0.83 43.99±10.4 t 10.56 4.13 P < 0.01 < 0.01 表 1 2组病人子宫内膜厚度及PBAC评分比较(n=50；x±s)
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治疗前，2组病人子宫腺皮质、间质内的ER、PR水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，对照组子宫腺皮质、间质内的ER、PR水平与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，观察组ER、PR水平均较治疗前降低(P < 0.05)，且观察组均低于对照组(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 PR/(pmol/L) ER/(nmol/L) 腺皮质 间质 腺皮质 间质 治疗前 观察组 1.87±0.87 1.89±0.90 2.25±0.69 2.15±0.82 对照组 1.85±0.79 1.82±0.83 2.15±0.78 2.22±0.73 t 0.12 0.41 0.68 0.45 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 0.88±0.62* 1.11±0.72* 1.67±0.80* 1.72±0.69* 对照组 1.77±0.90 1.56±0.84 2.03±0.81 2.04±0.71 t 5.76 2.88 2.24 2.29 P < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05 表 2 2组病人PR、ER水平比较(n=50；x±s)
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治疗前，2组病人CRP、IL-6、IL-10水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组病人各项炎症指标均降低，且观察组各指标水平低于同时点的对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 CRP/(mg/L) IL-6/(pg/L) IL-10/(pg/L) 治疗前 观察组 119.59±12.12 66.24±3.63 43.95±1.54 对照组 119.17±11.95 66.31±3.09 43.68±2.03 t 0.17 0.10 0.75 P >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 35.80±3.67* 34.92±3.32* 17.92±3.31* 对照组 52.35±5.31* 38.29±2.62* 20.72±2.56* t 18.13 5.63 4.73 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05 表 3 2组病人炎性因子水平比较(n=50；x±s)
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治疗前，2组病人IGF-I及受体mRNA相对表达量差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，2组病人IGF-I及受体mRNA相对表达量均降低，观察组的IGF-I、IGF-IR水平低于同时点的对照组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 IGF-I IGF-IR 治疗前 观察组 89.54±21.18 124.85±38.92 对照组 87.47±15.50 130.46±44.61 t 0.56 0.67 P >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 24.93±8.74* 35.23±18.2* 对照组 62.86±11.24* 76.86±23.41* t 18.84 9.93 P < 0.01 < 0.01 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05 表 4 2组病人IGF-I及受体mRNA相对表达量比较(n=50；x±s)
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2组病人不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。
分组 n 阴道出血 经期延长 宫腔感染 情绪波动 其他 不良反应 χ2 P 观察组 50 2(4.00) 0(0.00) 0(0.00) 2(4.00) 3(6.00) 7(14.00) 对照组 50 4(8.00) 5(10.00) 1(2.00) 2(4.00) 2(4.00) 14(28.00) 2.95 >0.05 合计 100 6(6.00) 5(5.00) 1(1.00) 4(4.00) 5(5.00) 21(21.00) 表 5 2组病人不良反应比较[n；百分率(%)]
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EP是子宫壁在刺激下由内膜局部血管和结缔组织增生的异变组织，一般无特异性表征，可在超声影像中发现。EP易突出子宫内膜，从子宫腔内移至子宫口，伴有子宫不规则出血、月经量增多等症状，严重者可致恶变[8-9]。受到生活习惯和社会环境改变的影响，EP发病率呈上升趋势。就目前的研究结果来看，虽然EP的确切致病因素尚不完全明确，但大量研究发现EP月经量异常增多与雌激素、孕激素关系密切。董欢等[10]研究中，EP病人ER表达异常，病人息肉组织中的血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子也与正常群体存在明显差异。由于常规采取的EP电切术存在较高的息肉复发率，针对临床上一系列相关实验室指标的研究结果，采取控制机体雌孕激素的方法，以削弱息肉生长环境，降低术后息肉复发率。
LNG-IUS最初由芬兰赫尔辛基大学甾类性激素实验室和美国人口理事会国际避孕研究委员会联合研发，设计有体型较小的软质“T”型支架，纵臂上的圆柱体为储药库，内含52 mg LNG，以平均20 μg/d的速率在子宫腔内释放[11]。从药物设计上看，LNG-IUS具有抗雌激素活性作用；从时效上看，LNG-IUS以较稳定的速率释放抗雌性激素药物，直接在子宫腔内发生作用，避免血液循环的消耗，可以提高药物利用率。
在本研究中，2组病人经过治疗后的子宫内膜厚度、月经量明显减少，而2组病人在不同时点和组间差异显著，提示LNG-IUS可以在更大程度上控制子宫内膜组织的异常增生和不规则出血异常。探究其作用机制，LNG-IUS释放的抗雌性激素药物可以使子宫局部药物浓度高于血液浓度1 000倍作用，药物作用时间长达5年左右[12-13]。子宫内雌孕激素合成受阻，腔内血管生成速度降低，不仅阻碍腺体继续生长，还能降低宫腔炎症的发生。本研究结果中，对照组子宫腺皮质、间质内的ER、PR水平虽然有所降低，但从时间和降低程度看，与治疗前的差异并不大。在观察组中，病人子宫内ER、PR水平降低，且各项炎症指标CRP、IL-6、IL-10均明显降低。初步推断，LNG-IUS不仅可以抑制雌孕激素合成，延缓内膜组织增生，同时还能减少该局部区域内炎症反应，有助于病人术后加快康复。
深入探究ER、PR的作用机制，薛勤梅等[14]在研究中发现其与IGF表达水平有关。IGF是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质，是生长激素产生生理作用过程中必需的代谢物质，维持人体内持续的合成代谢活动。目前认为ER促进EP增生是通过调节IGF系统实现的，由子宫内膜间质细胞分泌IGF-I，IGF-I诱发腺上皮细胞有丝分裂，促进子宫内膜细胞生长代谢[15]。在本研究结果中，2组病人治疗后的IGF-I及受体mRNA相对表达量均明显降低，且观察组降低程度明显高于对照组。从该结果来看，LNG-IUS可能通过阻断ER合成途径降低IGF表达水平，进而降低子宫内膜细胞的过度生长。本研究分析2组病人随访6个月的不良反应。虽然2组不良反应无统计学意义上的差异，但对照组总发生率是LNG-IUS病人的2倍，可能受限于研究样本量，还需进一步探究。
综上所述，LNG-IUS可以有效降低电切术术后EP病人的雌孕激素水平，缓解子宫内局部炎症状态，并降低IGF-I水平，有效预防术后息肉复发和不良反应，值得临床推广。
LNG-IUS对子宫内膜息肉电切术病人雌孕激素、炎性因子及子宫内膜组织中IGF-I及受体的影响
Effect of LNG-IUS on serum estrogen, progesterone, inflammatory factors, IGF-Ⅰ and the related receptors in endometrial tissue of patients with endometrial polyp electrotomy
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摘要:
目的探究左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)对子宫内膜息肉(EP)电切术病人血清雌激素、孕激素、炎性因子、子宫内膜组织胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及受体(IGF-ⅠR)的影响。 方法选取100例子宫内膜息肉病人作为研究对象, 采用随机数字表分为观察组和对照组, 各50例。对照组在子宫内膜息肉电切术后采取常规口服黄体酮药物治疗, 观察组联合放置LNG-IUS治疗。检测2组病人治疗前及治疗6个月雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、IGF-I及IGF-IR表达水平, 并分别进行组间比较。 结果随着治疗时间的延长, 2组子宫内膜厚度、月经失血图评分法评分均下降, 且观察组病人治疗后子宫内膜厚度、月经失血图评分低于对照组(P < 0.01)。6个月后, 观察组病人的子宫腺皮质、间质内的ER、PR水平降低, 且均低于同时点的对照组(P < 0.05~P < 0.01)。经过治疗, 2组病人各项炎症指标、IGF-I及受体mRNA相对表达量均降低, 且观察组低于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。随访6个月, 2组并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。 结论采用电切术切除子宫内膜息肉后, 置入LNG-IUS可以有效降低病人雌孕激素水平, 且能缓解术后炎症状态, 并降低IGF-I水平, 值得临床推广。 -
关键词:
- 子宫内膜息肉 /
- 左炔诺孕酮宫内缓释系统 /
- 胰岛素样生长因子
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS) on serum estrogen, progesterone, inflammatory factors, and on endometrial tissue insulin-like growth factor Ⅰ(IGF-Ⅰ) and the related receptor(IGF-IR) in patients undergoing endometrial polyp(EP) electrotomy. MethodsA total of 100 EP patients were selected as the research objects, a random number table was used to divide them into observation group and control group, 50 cases in each group.The patients in control group were treated with conventional oral progesterone drugs after EP resection, and the patients in observation group were combined with LNG-IUS treatment after EP resection.The expression levels of serum estrogen receptor(ER), progesterone receptor(PR), C reactive protein(CRP), interleukin-6(IL-6), interleukin-10(IL-10) were examined, IGF-Ⅰ and IGF-ⅠR in endometrial tissue were detected and compared between the groups. ResultsWith the prolongation of treatment, the endometrial thickness and pictorial blood loss assessment chart score in the two groups were significantly reduced, and there were statistically significant differences between the groups at different time points(P < 0.01).After 6 months, the levels of ER and PR in the uterine gland cortex and interstitium in the observation group were lower than those in the control group at the same point(P < 0.05 to P < 0.01).After treatment, the relative expressions of various inflammatory indexes, IGF-Ⅰ and IGF-ⅠR mRNA in the two groups were significantly reduced, and they were significantly lower in the observation group than those in the control group(P < 0.05 to P < 0.01).After 6 months of follow-up, there was no significant difference in the complication occurrence rate between the two groups(P>0.05). ConclusionsAfter the resection of endometrial polyps, electrotomy, the LNG-IUS implantation can effectively reduce the levels of estrogen and progesterone in patients, relieve postoperative inflammation, and reduce IGF-Ⅰ level.It is worthy of clinical promotion. -
表 1 2组病人子宫内膜厚度及PBAC评分比较(n=50；x±s)
分组 子宫内膜厚度/mm PBAC评分/分 治疗前 观察组 9.02±1.37 214.59±33.06 对照组 8.96±1.37 213.05±39.03 t 0.22 0.22 P >0.05 >0.05 治疗1个月后 观察组 6.06±1.29 65.05±16.06 对照组 7.21±1.33 100.00±21.04 t 4.39 9.34 P < 0.01 < 0.01 治疗3个月后 观察组 4.24±0.93 33.24±11.48 对照组 6.01±1.23 58.14±15.77 t 8.12 9.03 P < 0.01 < 0.01 治疗6个月后 观察组 3.28±0.77 37.19±5.24 对照组 4.97±0.83 43.99±10.4 t 10.56 4.13 P < 0.01 < 0.01 
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表 2 2组病人PR、ER水平比较(n=50；x±s)
分组 PR/(pmol/L) ER/(nmol/L) 腺皮质 间质 腺皮质 间质 治疗前 观察组 1.87±0.87 1.89±0.90 2.25±0.69 2.15±0.82 对照组 1.85±0.79 1.82±0.83 2.15±0.78 2.22±0.73 t 0.12 0.41 0.68 0.45 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 0.88±0.62* 1.11±0.72* 1.67±0.80* 1.72±0.69* 对照组 1.77±0.90 1.56±0.84 2.03±0.81 2.04±0.71 t 5.76 2.88 2.24 2.29 P < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05
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表 3 2组病人炎性因子水平比较(n=50；x±s)
分组 CRP/(mg/L) IL-6/(pg/L) IL-10/(pg/L) 治疗前 观察组 119.59±12.12 66.24±3.63 43.95±1.54 对照组 119.17±11.95 66.31±3.09 43.68±2.03 t 0.17 0.10 0.75 P >0.05 >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 35.80±3.67* 34.92±3.32* 17.92±3.31* 对照组 52.35±5.31* 38.29±2.62* 20.72±2.56* t 18.13 5.63 4.73 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05
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表 4 2组病人IGF-I及受体mRNA相对表达量比较(n=50；x±s)
分组 IGF-I IGF-IR 治疗前 观察组 89.54±21.18 124.85±38.92 对照组 87.47±15.50 130.46±44.61 t 0.56 0.67 P >0.05 >0.05 治疗6个月后 观察组 24.93±8.74* 35.23±18.2* 对照组 62.86±11.24* 76.86±23.41* t 18.84 9.93 P < 0.01 < 0.01 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05
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表 5 2组病人不良反应比较[n；百分率(%)]
分组 n 阴道出血 经期延长 宫腔感染 情绪波动 其他 不良反应 χ2 P 观察组 50 2(4.00) 0(0.00) 0(0.00) 2(4.00) 3(6.00) 7(14.00) 对照组 50 4(8.00) 5(10.00) 1(2.00) 2(4.00) 2(4.00) 14(28.00) 2.95 >0.05 合计 100 6(6.00) 5(5.00) 1(1.00) 4(4.00) 5(5.00) 21(21.00)
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