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动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)是由于脑动脉瘤发生破裂后致使血液流入蛛网膜下腔而引起的一种较为严重的临床综合征，多发于中老年人群[1-2]。目前介入栓塞术是治疗颅内动脉瘤的安全有效的方式，但仍有44%~57%的aSAH病人会继发不同程度的认知功能障碍[3-5]，幸存者中将近1/3的病人出现功能障碍，严重降低了该类病人的生存质量[6-7]。因此，早期识别aSAH介入治疗术后发生认知功能障碍的危险因素，并进行针对性的干预，对于改善该类病人预后具有重要的临床价值。为此本研究选取2017年1月至2021年12月本院收治的103例aSAH病人作为研究对象，对颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后认知功能障碍发生的危险因素进行探讨，以期为aSAH病人临床治疗提供参考。现作报道。
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2017年1月至2021年12月本院收治aSAH病人共计220例，选取采用介入栓塞手术治疗的103例病人的临床资料进行回顾性分析。其中男40例，女63例，采取弹簧圈单独栓塞46例，支架或球囊辅助栓塞57例(其中支架辅助54例、球囊辅助3例)。术后3个月复查期内，未见再出血病例，有15例头颅CT提示脑室系统较出院时明显扩大，其中有6例合并神经精神等症状变差而选择脑室腹腔分流手术。病人复查方式包括住院复查30例，门诊复查63例，电话复查10例，复查时采用MoCA量表评估aSAH病人认知功能损害情况并将其分为认知障碍组37例与认知正常组66例。其中认知障碍组男18例，女19例，年龄26~76岁，平均年龄(58.73±12.35)岁；认知正常组男22例，女44例，年龄27~78岁，平均年龄(53.55±10.18)岁。纳入标准：(1)临床资料完整；(2)诊断参照《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》中的相关诊断标准[8]，并通过头颅CT、数字减影血管造影等影像学检查加以确诊；(3)入院后均行颅内动脉瘤介入栓塞术治疗；(4)Hunt-Hess分级≤3级。排除标准：(1)病人认知功能损害由阿尔茨海默病等其他疾病引起；(2)有先天性心脏病；(3)伴有免疫系统、血液系统疾病；(4)伴有严重全身性感染或心肝肾等主要脏器功能障碍；(5)合并脑外伤或脑肿瘤；(6)伴有严重全身性感染或心肝肾等主要脏器功能障碍；(7)继发脑积水、颅内感染、癫痫等并发症。
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收集2组aSAH病人一般资料，记录2组病人入院24 h内血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100钙结合蛋白β(S100β)、胱抑素C(Cys-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平及MoCA评分。双侧A1对称发育指双侧A1走行特点及管径相差较小(≤0.5 mm)。(1)血清学指标：入院急诊手术者接入导管室前(其余次日清晨6时空腹)抽取病人外周肘静脉血5 mL于干燥试管，以转速3 000 r/min离心10 min后分离血清置于-80 ℃冰箱保存，于48 h内完成各项血清学指标检测。其中血清Cys-C与hs-CRP水平采用胶乳免疫比浊法进行测定，血清NSE、S100β、Hcy水平采用酶联免疫吸附剂测定法(ELISA)进行测定。所用URIT-8420型全自动生化分析仪由上海聚慕医疗器械有限公司提供，相关试剂与试剂盒由上海烜雅生物科技有限公司提供。(2)认知功能障碍评估：使用MoCA量表评估aSAH病人术后认知功能损害情况[9]，该评分量表共包括视空间执行能力、语言、记忆等8个维度，总分0~30分，当MoCA评分 < 26分时即判断病人发生认知功能障碍。
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入组的103例介入治疗病人均为破裂动脉瘤，均在全身麻醉下实施介入手术，术后常规给予尼莫地平抗血小板痉挛、控制血压、营养支持治疗。按照能单独弹簧圈填塞动脉瘤绝不使用支架或其他辅助方式原则，从而减少因支架等因素继发血栓等情况发生。对于单独填塞动脉瘤困难必须使用支架病人，术中给予阿司匹林肠溶片300 mg+硫酸氢氯吡格雷片300 mg纳肛，手术后第2天改为阿司匹林肠溶片100 mg+硫酸氢氯吡格雷片75 mg每天1次，若术后查血栓弹力图抗血小板药物不达标或氯吡格雷基因检测为慢代谢型，更换氯吡格雷为替格瑞洛片90 mg每天2次，6周后改为阿司匹林肠溶片100 mg继续服药半年。根据出血特点分布情况，脑室系统积血较多合并脑积水时，介入栓塞术后给予脑室钻孔外引流术，单纯蛛网膜下腔出血病人术后第2天常规给予腰椎穿刺或者腰大池置管引流术。本组病例中有86例病人采用了腰椎穿刺、腰大池持续引流或侧脑室钻孔置管3种置换引流血性脑脊液中一种。余下病例因病人及家属不配合而未做脑脊液引流。对于术后CT提示继发脑梗死的46例病人至少完成10次高压氧治疗才安排出院。
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采用t检验、χ2检验和二元logistic回归分析。
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认知障碍组aSAH病人年龄、手术距发病时间、手术持续时间均长于认知正常组、对侧A1正常率低于认知正常组、新发脑梗死率高于认知正常组，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；而2组aSAH病人性别比、烟酒史等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 烟酒史 高血压糖尿病史 支架球囊辅助 手术距发病时间/h 手术持续时间/h 动脉瘤直径 > 5 mm 双侧A1对称发育 脑脊液引流 新发脑梗死 认知障碍组 37 18 19 58.73±12.35 16 18 21 80.37±9.95 178.78±20.45 18 0 34 37 认知正常组 66 22 44 53.55±10.18 26 33 36 49.08±7.76 155.15±18.01 21 10 52 9 χ2 — 2.34 2.29 0.15 0.02 0.05 15.96* 6.08* 2.86 4.60 2.95 71.55 P — > 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.01 < 0.01 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.01 *示t值 表 1 2组aSAH病人一般资料比较(x ± s)
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认知障碍组病人血清NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP、Hcy水平均高于认知正常组，而MoCA评分低于认知正常组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n NSE/(pg/mL) S100β/(pg/mL) Cys-C/(mg/L) hs-CRP/(μmol/L) Hcy/(μmol/L) MoCA评分/分 认知障碍组 37 37.15±5.29 331.63±47.81 1.32±0.25 18.53±2.17 14.67±1.92 20.32±2.25 认知正常组 66 24.77±4.02 213.51±34.67 1.04±0.17 12.38±1.61 9.52±1.38 26.49±3.02 t — 11.92 12.67 5.80 14.49 13.78 10.88 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 2 2组aSAH病人血清学指标及MoCA评分比较(x ± s)
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以aSAH介入栓塞术后认知功能障碍发生为因变量，对单因素分析中aSAH术后认知功能障碍发生的可能影响因素进行多因素logistic回归分析，除双侧A1对称发育(0：否，1：是)，新发脑梗死(0：否，1：是)外，余变量赋值均为原值录入，结果显示手术距发病时间、手术持续时间、入院Hunt-Hess分级>3级、术后并发症、NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP及Hcy为aSAH介入栓塞术后认知功能障碍发生的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)，而对侧A1对称发育为aSAH介入栓塞术后认知功能障碍发生的独立保护因素(P < 0.01)(见表 3)。
自变量 B SE Wald χ2 P OR 95% CI 年龄 0.274 0.618 1.49 > 0.05 0.931 0.895~1.161 手术距发病时间 0.334 0.485 8.02 < 0.01 2.577 1.693~3.869 手术持续时间 0.459 0.372 3.30 < 0.05 1.825 1.345~2.701 双侧A1对称发育 -0.608 -0.441 5.01 < 0.01 0.692 0.232~0.889 新发脑梗死 0.762 0.518 11.60 < 0.01 1.374 1.061~2.335 NSE 0.415 0.623 5.87 < 0.01 1.568 1.145~2.414 S100β 0.264 0.188 6.02 < 0.01 1.741 1.258~3.036 Cys-C 0.583 0.397 5.52 < 0.01 1.922 1.287~2.928 hs-CRP 0.231 0.425 6.94 < 0.01 2.148 1.549~3.283 Hcy 0.347 0.603 6.38 < 0.01 1.659 1.152~2.421 表 3 aSAH介入栓塞术后3个月认知功能障碍发生的多因素logistic回归分析
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女，54岁，急性发病3 h入院，无特殊疾病史。入院时头颅CT见图 1。神志嗜睡，Hunt-Hess分级2级，入院3 h给予急诊造影提示右侧脉络膜前动脉瘤(见图 2)，瘤颈相对较宽，采用双微导管技术单纯弹簧圈栓塞(见图 3)。术后(见图 4)行腰大池引流5 d，病人神志清楚、言语四肢活动正常。术后14 d，病人出现思维错乱、吐字不清，头颅CT(见图 5)提示双侧额顶多发灶性低密度影，考虑脑梗死，给予高压氧治疗一个疗程(10 d)，症状基本改善，出院家中休养。3个月复查时未见明显后遗症，MoCA评分28分，认知功能基本正常。
图 1 头颅CT示蛛网膜下腔出血
图 2 3D成像右脉络膜前动脉瘤
图 3 弹簧圈致密栓塞动脉瘤
图 4 术后5d头颅CT蛛网膜下腔出血明显减少
图 5 术后14d头颅CT提示双侧颞叶多发脑梗死
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近年来，随着颅内动脉瘤血管内治疗技术的不断进步以及栓塞材料的改进，大大降低了aSAH病人的致死致残率，部分病人甚至可以被完全治愈[10]。目前颅内动脉瘤介入栓塞术是临床上治疗aSAH的有效术式，但部分病人术后会伴有不同程度的认知功能障碍，分析其原因可能是aSAH病人颅内动脉瘤破裂出血后会导致病人血管痉挛以及损伤大脑功能区，进而引起aSAH病人术后认知功能障碍[11-12]。本研究中认知障碍组病人MoCA评分明显低于认知正常组，表明aSAH病人介入栓塞术后发生认知功能障碍病人，在视空间执行能力、语言、记忆方面等均明显弱于认知正常病人。分析其原因可能是认知障碍组病人更易出现认知功能退化、血脑屏障及脑组织损伤，并最终导致认知功能损害[13-15]。NSE是参与轴浆运输以及神经塑性途径的烯醇化酶中的一种，主要存在于神经组织以及神经内分泌组织中，当大脑神经元受损时其浓度会迅速升高[16]；通常情况下，在外周血中血清S100β含量较低，当大脑神经元受损时神经元细胞会释放大量的S100β，并通过被破坏的血脑屏障进入外周血，致使血清浓度迅速升高[17]。Cys-C是一种溶酶体蛋白酶的酶抑制剂，临床研究发现Cys-C参与了aSAH的发生发展及炎性反应等多个过程，其水平明显高于体检健康者，且与认知功能障碍发生关系密切[18]。hs-CRP是可反映机体炎性反应的重要标志物之一，在aSAH病人机体损伤和炎性反应发生时其水平会异常升高，并不断变化，可用来反映机体血管内皮功能的损伤程度[19]。Hcy属于人体内的一种含硫氨基酸，aSAH病人体内血清Hcy水平明显升高会促进机体炎性因子的释放，引起血管内皮细胞凋亡与细胞结构和功能损伤，加速aSAH病人病情进展，并导致aSAH病人认知功能损害的发生[20-21]。
本研究中，2组aSAH病人年龄、手术距发病时间、手术持续时间、双侧A1对称发育及新发脑梗死之间均差异明显，认知障碍组病人血清NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP、Hcy水平均明显高于认知正常组，同时发生认知功能障碍病人的平均年龄、手术距发病时间、手术持续时间较长及新发脑梗死比率较高, 且双侧A1对称发育比率相对较低，提示以上指标可能与颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后认知功能障碍发生密切相关。本研究中，认知障碍总体发生率35.9%，发生率略低于早期的相关研究，可能主要与及早的开展脑保护治疗(比如高压氧治疗)有关。病人年龄与认知功能障碍发生亦有密切关联，高龄病人胃肠道功能较差，容易引发泌尿系级肺部感染、发热，从而诱发脑损伤引起认知障碍，早在20年前就有文献报道过，年龄 < 50岁的病人在动脉瘤破裂出血后更容易获得更好的认知功能。笔者发现，及时地介入手术治疗动脉瘤以及快速熟练的术中操作，均能降低认知功能发生率。缩短手术时间，减少术中血管内操作流程，可以减轻脑血管痉挛，从而减轻脑缺血事件发生率。本研究中，脑缺血继发新鲜脑梗死是aSAH病人出现认知功能障碍的危险因素。有研究[4]报道，前交通动脉瘤性蛛网膜下腔出血中，采取介入手术的脑梗死发生率为50%，而且新发脑梗死与对照组比较增加11倍的认知障碍风险。本研究中我们对颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后发生认知功能障碍有意义的影响因素进行多因素logistic回归分析，结果显示手术距发病时间、手术持续时间、新发脑梗死、NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP及Hcy为颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后认知功能障碍发生的独立危险因素，而双侧A1对称发育为aSAH术后认知功能障碍发生的独立保护因素，可为aSAH病人临床治疗提供相应参考。目前关于大脑前动脉A1段发育情况与认知功能关系方面的文献研究不多，本研究发现，双侧A1对称发育的动脉瘤病人，发生认知障碍非常低，可能与该类病人能更好地对抗血管痉挛、杜绝脑缺血发作有关。因而，我们觉得对于一侧A1发育不良或只有一侧A1的病人，有必要启动更早的干预治疗(比如早期常规高压氧治疗)，从而预防脑缺血、最终改善认知功能，使病人能更好的回归家庭社会生活中去。
由于本研究所选取的aSAH病人病例数目偏少，可能会因研究人员之间的差异造成一般资料统计、血清学指标测定及数据处理结果的偏差，因此颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后认知功能障碍发生的影响因素仍有待于继续收集更多的aSAH病人临床资料进行深入探讨。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血介入栓塞术后短期认知功能障碍影响因素分析
Influencing factors analysis of short-term cognitive impairment after interventional embolization in the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
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摘要:
目的探讨动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)介入栓塞术后认知功能障碍发生的影响因素。 方法选取103例采用介入栓塞治疗的aSAH病人的临床资料进行回顾性分析，使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估aSAH病人术后3个月认知功能损害情况并将其分为认知障碍组37例与认知正常组66例。检测2组病人入院24 h内血清学指标[血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100钙结合蛋白β(S100β)、胱抑素C(Cys-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平]并进行比较，并采用多因素logistic回归分析探讨颅内动脉瘤介入栓塞术治疗aSAH术后3个月认知功能障碍发生的危险因素。 结果2组aSAH病人年龄、手术距发病时间、手术持续时间、双侧A1对称发育以及新发脑梗死之间比较差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；而2组SAH病人性别比、烟酒史等其余一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。认知障碍组病人血清NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP、Hcy水平均分别明显高于认知正常组，而MoCA评分明显低于认知正常组(P < 0.01)。多因素logistic回归分析结果显示手术距发病时间、手术持续时间、新发脑梗死、NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP、Hcy为aSAH介入治疗术后3个月认知功能障碍发生的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)，而存在双侧A1对称发育为aSAH术后3个月认知功能障碍发生的独立保护因素(P < 0.01)。 结论aSAH介入栓塞术后3个月发生认知功能障碍病人的入院时血清NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP、Hcy水平均分别明显高于认知正常病人，且手术距发病时间、手术持续时间、新发脑梗死、NSE、S100β、Cys-C、hs-CRP及Hcy为aSAH术后3个月认知功能障碍发生的独立危险因素，而存在双侧A1对称发育为aSAH术后认知功能障碍发生的独立保护因素。 -
关键词:
- 动脉瘤性蛛网膜下腔出血 /
- 颅内动脉瘤介入栓塞术 /
- 认知功能
Abstract:ObjectiveTo discuss the influencing factors of cognitive impairment after interventional embolization in the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH). MethodsThe clinical data of 103 patients with aSAH were selected for retrospective analysis.All patients were divided into cognitive impairment group(37 cases) and cognitive normal group(66 cases) by using Montreal cognitive assessment(MoCA) scale to evaluate postoperative cognitive impairment 3 months after operation.The serological indexes[serum neuron specific enolase(NSE), S100β, cystatin C(Cys-C), hypersensitive C reactive protein(hs-CRP), homocysteine(Hcy)] within 24 hours after admission were detected and compared.Multivariate logistic regression analysis was used to explore the risk factors of cognitive impairment 3 months after interventional embolization of intracranial aneurysms in patients with aSAH. ResultsThe age, operation time from onset, operation duration, bilateral A1 symmetrical development and new cerebral infarction in the two groups were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01), while sex ratio, smoking and alcohol history and other general data between the two groups was not statistically significant(P>0.05).The serum NSE, S100β, Cys-C, hs-CRP, Hcy levels of the patients in the cognitive impairment group were significantly higher than those in the cognitive normal group, while the MoCA score was significantly lower than that in the cognitive normal group(P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis showed that the time between operation and onset, operation duration, new cerebral infarction, NSE, S100β, Cys-C, hs-CRP and Hcy were the independent risk factors of cognitive impairment after interventional embolization for aSAH(P < 0.05 to P < 0.01), while bilateral A1 symmetrical development was the independent protective factor(P < 0.01). ConclusionsThe serum NSE, S100β, Cys-C, hs-CRP and Hcy levels of patients with cognitive impairment after interventional embolization for aSAH are significantly higher than the patients with normal cognition, and the operation time from onset, operation duration, new cerebral infarction, NSE, S100β, Cys-C Hs-CRP, Hcy are the independent risk factors for cognitive impairment after interventional embolization for aSAH, while bilateral A1 symmetrical development is the independent protective factor. -
表 1 2组aSAH病人一般资料比较(x ± s)
分组 n 男 女 年龄/岁 烟酒史 高血压糖尿病史 支架球囊辅助 手术距发病时间/h 手术持续时间/h 动脉瘤直径 > 5 mm 双侧A1对称发育 脑脊液引流 新发脑梗死 认知障碍组 37 18 19 58.73±12.35 16 18 21 80.37±9.95 178.78±20.45 18 0 34 37 认知正常组 66 22 44 53.55±10.18 26 33 36 49.08±7.76 155.15±18.01 21 10 52 9 χ2 — 2.34 2.29 0.15 0.02 0.05 15.96* 6.08* 2.86 4.60 2.95 71.55 P — > 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.01 < 0.01 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.01 *示t值 
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表 2 2组aSAH病人血清学指标及MoCA评分比较(x ± s)
分组 n NSE/(pg/mL) S100β/(pg/mL) Cys-C/(mg/L) hs-CRP/(μmol/L) Hcy/(μmol/L) MoCA评分/分 认知障碍组 37 37.15±5.29 331.63±47.81 1.32±0.25 18.53±2.17 14.67±1.92 20.32±2.25 认知正常组 66 24.77±4.02 213.51±34.67 1.04±0.17 12.38±1.61 9.52±1.38 26.49±3.02 t — 11.92 12.67 5.80 14.49 13.78 10.88 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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表 3 aSAH介入栓塞术后3个月认知功能障碍发生的多因素logistic回归分析
自变量 B SE Wald χ2 P OR 95% CI 年龄 0.274 0.618 1.49 > 0.05 0.931 0.895~1.161 手术距发病时间 0.334 0.485 8.02 < 0.01 2.577 1.693~3.869 手术持续时间 0.459 0.372 3.30 < 0.05 1.825 1.345~2.701 双侧A1对称发育 -0.608 -0.441 5.01 < 0.01 0.692 0.232~0.889 新发脑梗死 0.762 0.518 11.60 < 0.01 1.374 1.061~2.335 NSE 0.415 0.623 5.87 < 0.01 1.568 1.145~2.414 S100β 0.264 0.188 6.02 < 0.01 1.741 1.258~3.036 Cys-C 0.583 0.397 5.52 < 0.01 1.922 1.287~2.928 hs-CRP 0.231 0.425 6.94 < 0.01 2.148 1.549~3.283 Hcy 0.347 0.603 6.38 < 0.01 1.659 1.152~2.421
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