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糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病病人发生率较高的并发症，由于近年我国糖尿病病人人数明显增多，DN发病率也呈逐渐升高的趋势[1]。有研究[2-3]发现20%~45%的糖尿病病人肾脏生理功能存在不同程度的损伤，如未采取及时有效的治疗措施予以干预，多数病人最终可发展成为终末期肾病(ESRD)。目前DN的发病机制仍未研究清楚，但较多研究认为炎性反应、氧化应激反应在DN发病过程中占有重要的地位[4-5]。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)是一种非组蛋白染色体结合蛋白，炎症细胞及坏死细胞激活活化后可将其大量分泌和释放至细胞外，在较多疾病及炎症反应发生、发展过程中发挥重要的作用[6]。但目前关于血清HMGB1与DN病人肾功能、炎症因子及氧化应激反应相关性的文献报道较为少见，故本研究拟进行探讨，从而研究HMGB1在DN发病过程中发挥的作用。
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选择我科2017年1月至2019年10月期间住院治疗的117例DN病人作为研究对象，根据24 h尿白蛋白定量(24 h urine protein quantitation, 24hUPQ)分为2组，其中微量白蛋白尿组(30 mg≤24hUPQ < 300 mg) 55例，男30例，女25例，平均年龄(52.3±10.6)岁，DN病程平均(6.3±2.5)年；大量白蛋白尿组(24hUPQ≥300 mg)62例，男35例，女27例，平均年龄(52.5±10.4)岁，DN病程平均(6.5±2.4)年。同期选择50例单纯2型糖尿病病人作为对照组，其中男28例，女22例，平均年龄(52.0±10.9)岁。3组临床资料均具有可比性，本研究方案已通过医院伦理委员会审核和批准。
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纳入标准：(1) 根据病人既往糖尿病病史、实验室检查或病理诊断确诊为2型糖尿病和/或DN[7]；(2) 病人均知晓研究方案并签署同意书。排除标准：(1) 1型糖尿病；(2) 伴随有急性生理代谢紊乱现象的病人；(3) 合并有其他类型急慢性肾脏疾病的病人；(4) 近期口服影响肾脏生理功能的病人；(5) 伴随有自身免疫系统疾病、恶性肿瘤疾病及急慢性炎症感染反应的病人。
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所有病人清晨空腹时均采集5 mL肘部静脉血液，以3000 r/min转速离心处理5 min，吸取上层血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测血清HMGB1表达水平(试剂盒购自德国IBM公司)；采用全自动生化仪检测病人血清肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肾小球滤过率(glomerlar filtration rate, GFR)、胱抑素C(Cystatin C, Cys-C)等肾功能指标(试剂盒购自北京中山生物技术有限公司)；采用ELISA检测血清核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)、白细胞介素-6(interleukin 6, IL-6)等炎症因子表达水平(试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司)；采用放射免疫法检测丙二醛(malondialdehyde, MDA)、晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products, AOPP)，采用黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化醇(superoxide Dismutase, SOD)表达水平，采用ELISA检测血清总抗氧化能力(total antioxygen capability, T-AOC)表达水平(试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司)。所有操作均由本院检验科专职医师根据试剂盒说明书进行检测。其中男性GFR=(140-年龄)×体质量×1.23/SCr，女性GFR=(140-年龄)×体质量×1.03/SCr。
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采用方差分析、q检验和Pearson相关分析。
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大量白蛋白尿组病人血清HMGB1表达水平[(118.13±23.83]μg/L高于微量白蛋白尿组[(91.70±17.06)μg/L]，差异有统计学意义(t=3.74, P < 0.05), 且大量白蛋白尿组和微量白蛋白尿组病人血清HMGB1表达水平均高于单纯2型糖尿病组[(70.34±12.52)μg/L]，差异有统计学意义(t=5.38、4.22, P < 0.05)。
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3组病人SCr、BUN、GFR、Cys-C等肾功能指标比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人SCr、BUN、Cys-C水平依次逐渐升高，而GFR依次逐渐降低，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n SCr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) GFR/(mL·min-1·1.73 m-2) Cys-C/(mg/L) 单纯2型糖尿病组 50 69.04±16.25 4.32±1.87 102.91±17.82 1.12±0.34 微量白蛋白尿组 55 107.46±25.71** 6.41±2.05** 81.26±14.77** 1.61±0.51** 大量白蛋白尿组 62 140.85±34.38**## 9.18±2.54**## 62.73±12.16**## 2.24±0.65**## F — 96.98 69.08 100.80 63.72 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 736.185 4.828 221.708 0.277 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01 表 1 3组病人肾功能指标比较(x ± s)
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3组病人血清NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6等炎症因子表达水平比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人血清NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6水平依次逐渐升高，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n NF-κB/(ng/L) TNF-α/(μg/L) ICAM-1/(μg/L) IL-6/(μg/L) 单纯2型糖尿病组 50 4.51±0.82 35.12±5.16 21.04±2.39 9.15±2.78 微量白蛋白尿组 55 6.27±1.16** 43.87±7.05** 27.61±3.44** 15.77±3.71** 大量白蛋白尿组 62 8.32±1.50**## 58.32±8.94**## 32.07±4.09**## 26.83±5.35**## F — 137.18 143.53 142.72 257.95 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.481 54.048 11.825 17.487 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01 表 2 3组病人血清炎症因子表达水平比较(x ± s)
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3组病人血清MDA、T-AOC、SOD、AOPP等氧化应激指标比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人血清MDA、AOPP水平依次逐渐升高，而血清T-AOC、SOD水平依次逐渐降低，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n MDA(μmol/L) T-AOC(U/mL) SOD(U/mL) AOPP(μmol/L) 单纯2型糖尿病组 50 4.73±0.82 15.07±1.85 81.35±18.23 2.92±0.54 微量白蛋白尿组 55 8.35±1.95** 12.38±1.52** 60.17±15.09** 4.67±1.08** 大量白蛋白尿组 62 13.51±2.74**## 8.93±1.16**## 45.65±12.28**## 6.54±1.73**## F — 257.98 232.51 76.73 115.21 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 4.245 2.284 230.361 1.584 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01 表 3 3组病人血清氧化应激指标比较(x ± s)
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血清HMGB1与SCr、BUN、Cys-C等肾功能指标呈正相关关系(r=0.352、0.327、0.385, P < 0.05)，而与GFR呈负相关关系(r=-0.371, P < 0.05)；与NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6等炎症因子呈正相关关系(r=0.403、0.391、0.363、0.378, P < 0.05)；与MDA、AOPP等氧化应激指标呈正相关关系(r=0.336、0.348, P < 0.05)，而与T-AOC、SOD等氧化应激指标呈负相关关系(r=-0.412、-0.431, P < 0.05)。
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DN是目前导致ESRD发生的常见病因，也是2型糖尿病病人最终死亡的主要原因，对病人生活质量及生存时间均造成严重威胁，而DN的发病机制仍未研究清楚，但较多研究认为炎性反应、氧化应激反应可能发挥重要的作用[8-9]。HMGB1不但是具有多种生物学功能作用的蛋白分子，而且还是一种重要的促炎细胞因子，与脓毒血症、急性肺损伤、类风湿性关节炎等疾病有着密切的联系。近些年研究文献[10-12]报道认为，HMGB1可能是导致肾脏生理功能受到严重损害的潜在因素，随着DN病人病情的持续进展，定植在肾小球、肾小管上皮细胞核中的HMGB1可主动分泌和释放至细胞外液，加重炎症反应的严重程度。其可通过与晚期糖基化终末产物受体(RAGE)和toll样受体(TLRs)等细胞表面受体相互结合而发挥作用，从而在机体内炎症反应发生、发展过程中起到调控功能[13-14]。本研究发现，DN病人血清HMGB1表达水平均明显高于单纯2型糖尿病病人，且随着病情加重，病人血清HMGB1表达水平明显升高，提示DN病人血清存在HMGB1的异常高表达，可能是导致DN发生的重要因素，与上述研究相符。但目前尚缺少其与DN病人肾功能、炎症因子及氧化应激指标的相关性研究。
血糖长期处于较高水平时DN病人肾小球血流动力学相关指标可出现明显异常，表现为肾小球高灌注、高滤过等病理状态，尿白蛋白表达水平显著性升高，使得病人肾小球生理功能进一步损伤，最终导致DN分期逐渐进展[15]。本研究结果显示，随着DN病人的病情加重，SCr、BUN、Cys-C明显升高，而GFR明显降低，提示病人肾脏生理功能受损程度逐渐加重，相关性研究发现血清HMGB1与SCr、BUN、Cys-C等肾功能指标呈正相关性关系，而与GFR呈负相关性关系，提示血清HMGB1可诱导DN病人肾脏生理功能损伤明显加重。分析原因可能是肾小球、肾小管上皮细胞核中的HMGB1大量合成和分泌，加重肾脏炎症反应，从而导致肾脏功能受到进一步损伤。
炎症反应在DN发病过程中起着关键性的作用，且2型糖尿病病人肾脏生理功能的衰退，尿白蛋白含量的升高与肾小管间质出现炎症反应之间存在着密切的联系[16]。NF-κB是机体内调控炎症反应、自身免疫系统反应、细胞增殖等重要生理功能的关键性细胞因子，其激活活化后可使得ICAM-1、促炎症细胞因子(TNF-α、IL-6)及血管生成因子等表达水平升高，从而导致炎症反应的发生[17]，此外还可诱导HMGB1的合成和分泌明显增多，HMGB1反之又可加重炎症反应的严重程度[18]。本研究显示，随着DN病人的病情加重，血清NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6水平明显升高，提示DN病人机体内存在明显的炎症反应，与上述研究相符，相关性研究发现血清HMGB1与这些炎症因子均呈正相关关系，提示血清HMGB1可加重DN病人机体内的炎症反应，分析原因可能是HMGB1可激活活化较多炎症信号通路及一系列免疫反应因子。
除了炎症反应的作用以外，氧化应激反应也是导致DN发病的重要作用机制。有研究[19]证实，DN病人肾脏组织内氧化代谢产物的合成明显过量，而抗氧化物质则消耗过度，氧化应激可能是导致DN病人肾脏生理功能受到严重损伤的重要因素。MDA、AOPP是机体氧化反应过程中蛋白质、氧自由基代谢产生的物质，可对脏器组织和细胞的解剖结构及功能造成明显影响，最终对脏器组织造成严重损伤[20]。T-AOC、SOD则主要反映机体的抗氧化能力，其可有效清除体内存在的有害氧自由基分子，从而起到保护细胞膜免受损伤的作用[21]。本研究显示，随着DN病人的病情加重，血清MDA、AOPP水平逐渐升高，而血清T-AOC、SOD水平逐渐降低，提示DN病人机体内存在明显的氧化应激反应，与上述研究相符，相关性研究发现血清HMGB1与MDA、AOPP呈正相关关系，而与T-AOC、SOD呈负相关关系，提示血清HMGB1可加重DN病人机体内的氧化应激反应，分析原因可能是HMGB1通过激活某些信号通路及炎症细胞因子而增强氧化应激反应。
综上所述，DN病人血清HMGB1表达水平随病情严重程度加重而明显升高，且与肾功能损伤、炎症及氧化应激反应严重程度存在一定相关性。
血清高迁移率族蛋白B1与糖尿病肾病病人肾功能、炎症因子及氧化应激指标的相关性研究
Correlation of serum high mobility group protein B1 with renal function, inflammatory factors and oxidative stress in patients with diabetic nephropathy
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摘要:
目的探讨血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)与糖尿病肾病(DN)病人肾功能、炎症因子及氧化应激指标的相关性。 方法117例DN病人根据24 h尿白蛋白定量(24hUPQ)分为微量白蛋白尿组(n=55例)和大量白蛋白尿组(n=62例)，同期选择50例单纯2型糖尿病病人作为对照组。检测各组肾功能指标[血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肾小球滤过率(GFR)、胱抑素C(Cys-C)]、炎症因子[血清核因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、白细胞介素-6(IL-6)]及氧化应激指标[丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、超氧化物歧化醇(SOD) 总抗氧化能力(T-AOC)], 并分析血清HMGB1与肾功能、炎症因子及氧化应激指标的相关性。 结果大量白蛋白尿组和微量白蛋白尿组病人血清HMGB1表达水平均高于单纯2型糖尿病组，差异有统计学意义(P < 0.05)，而大量白蛋白尿组病人血清HMGB1表达水平高于微量白蛋白尿组，差异有统计学意义(P < 0.05)；各组病人SCr、BUN、GFR、Cys-C等肾功能指标比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人SCr、BUN、Cys-C依次逐渐升高，而GFR依次逐渐降低(P < 0.01)；各组病人血清NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6等炎症因子表达水平比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人血清NF-κB、TNF-α、ICAM-1、IL-6水平依次逐渐升高(P < 0.01)；各组病人血清MDA、T-AOC、SOD、AOPP等氧化应激指标比较差异均有统计学意义(P < 0.01)，单纯2型糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组病人血清MDA、AOPP水平依次逐渐升高，而血清T-AOC、SOD水平依次逐渐降低(P < 0.01)；血清HMGB1与肾功能、炎症因子及氧化应激指标呈明显的相关性关系(P < 0.05)。 结论DN病人血清HMGB1表达水平随病情严重程度加重而明显升高，与肾功能损伤、炎症及氧化应激反应严重程度存在一定相关性。 Abstract:ObjectiveTo observe the correlation of serum high mobility group protein B1(HMGB1) with renal function, inflammatory factors, oxidative stress of patients with diabetic nephropathy(DN). MethodsOne hundred and seventeen patients with DN were divided into the microalbuminuria group(n=55) and the large albuminuria group(n=62) according to the 24hUPQ, and 50 patients with simple type 2 diabetes mellitus were selected as the control group during the same period.Renal function indexes [serum creatinine(SCr), blood urea nitrogen(BUN), glomerlar filtration rate(GFR), cystatin C(Cys-C)], inflammatory factors[nuclear factor-κB(NF-κB), tumor necrosis factor-α(TNF-α), intercellular cell adhesion molecule-1(ICAM-1), interleukin 6(IL-6)] and oxidative stress indicators[malondialdehyde(MDA), total antioxygen capability(T-AOC), superoxide dismutase(SOD), advanced oxidation protein products(AOPP)] in each group were measured, and the correlation of serum HMGB1 with renal function, inflammatory factors, oxidative stress indexes were analyzed. ResultsThe serum HMGB1 level in the large albuminuria group and the microalbuminuria group were higher than that in the simple type 2 diabetes mellitus group(P < 0.05), while the serum HMGB1 level of patients in the large albuminuria group was higher than that in the microalbuminuria group(P < 0.05).There was a statistically significant difference in three groups between the renal indicators such as SCr, BUN, GFR, Cys-C(P < 0.01), and the SCr, BUN, Cys-C in the simple type 2 diabetes mellitus group, the microalbuminuria group and the large albuminuria group gradually increased, but the GFR gradually decrease(P < 0.01).There was a statistically significant difference in the levels of serum NF-κB, TNF-α, ICAM-1, IL-6 in three groups (P < 0.01).The levels of NF-κB, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 in the simple type 2 diabetes mellitus group, the microalbuminuria group and the large albuminuria group gradually increased(P < 0.01).There was a statistically significant difference in three groups between the oxidative stress indicators such as MDA, T-AOC, SOD, AOPP(P < 0.01).The serum MDA and AOPP levels in simple type 2 diabetes mellitus group, microalbuminuria group and the large albuminuria group gradually increased, but the serum T-AOC and SOD levels gradually decreased(P < 0.01).Serum HMGB1 was significantly correlated with renal function, inflammatory factors and oxidative stress indicators(P < 0.05). ConclusionsThe level of serum HMGB1 in DN patients is increased significantly with the aggravation of disease severity, which is related to the injury of renal function, inflammation and the severity of oxidative stress reaction. -
表 1 3组病人肾功能指标比较(x ± s)
分组 n SCr/(μmol/L) BUN/(mmol/L) GFR/(mL·min-1·1.73 m-2) Cys-C/(mg/L) 单纯2型糖尿病组 50 69.04±16.25 4.32±1.87 102.91±17.82 1.12±0.34 微量白蛋白尿组 55 107.46±25.71** 6.41±2.05** 81.26±14.77** 1.61±0.51** 大量白蛋白尿组 62 140.85±34.38**## 9.18±2.54**## 62.73±12.16**## 2.24±0.65**## F — 96.98 69.08 100.80 63.72 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 736.185 4.828 221.708 0.277 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01 
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表 2 3组病人血清炎症因子表达水平比较(x ± s)
分组 n NF-κB/(ng/L) TNF-α/(μg/L) ICAM-1/(μg/L) IL-6/(μg/L) 单纯2型糖尿病组 50 4.51±0.82 35.12±5.16 21.04±2.39 9.15±2.78 微量白蛋白尿组 55 6.27±1.16** 43.87±7.05** 27.61±3.44** 15.77±3.71** 大量白蛋白尿组 62 8.32±1.50**## 58.32±8.94**## 32.07±4.09**## 26.83±5.35**## F — 137.18 143.53 142.72 257.95 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.481 54.048 11.825 17.487 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01
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表 3 3组病人血清氧化应激指标比较(x ± s)
分组 n MDA(μmol/L) T-AOC(U/mL) SOD(U/mL) AOPP(μmol/L) 单纯2型糖尿病组 50 4.73±0.82 15.07±1.85 81.35±18.23 2.92±0.54 微量白蛋白尿组 55 8.35±1.95** 12.38±1.52** 60.17±15.09** 4.67±1.08** 大量白蛋白尿组 62 13.51±2.74**## 8.93±1.16**## 45.65±12.28**## 6.54±1.73**## F — 257.98 232.51 76.73 115.21 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 4.245 2.284 230.361 1.584 q检验：与单纯2型糖尿病组比较** P < 0.01；与微量白蛋白尿组比较## P < 0.01
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