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帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在年龄≥60岁人群中患病率较高，典型病变为神经元选择性变性、多巴胺减少，其发病机制尚未完全明确，临床认为可能与神经细胞凋亡、年龄、遗传等因素有关，病人的临床表现包括肌强直、静止性震颤、运动迟缓等[1]。研究[2]表明，在PD病人中，约30%进展成痴呆，部分无痴呆的病人则伴有不同程度的非运动症状，如植物神经功能紊乱、情绪异常、感觉神经紊乱等，对日常生活影响较大。通过寻找PD标志物，尽早对病人进行诊疗，积极采取对症干预，可使PD进展延缓，但目前尚未寻求到理想标志物。有学者[3]发现，胱抑素C(cystatin C，CysC)在神经组织内存在丰富表达，其可能参与了神经细胞病理改变过程，对小胶质细胞激活有诱导作用，能诱发神经毒性，损害多巴胺神经元。但也有研究[4]认为，CysC具有保护脑神经功能的作用，具体机制未能明确。这提示临床关于CysC对神经功能的作用还存在争议，仍需进一步探讨。此外，研究[5]发现，尿酸(uric acid，UA)能预防黑质神经元变性，降低神经变性发生风险，但作用机制也尚未明确。既往研究虽然有关于PD病人血清CysC水平与UA变化的报道，但仅局限于探讨其水平变化。而本研究则纳入90例PD病人进行研究，分析其血清CysC、UA与病情分期、认知障碍、运动功能的相关性，为临床诊疗提供依据，现作报道。
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纳入我院2018年4月至2020年4月收治的PD病人90例作为PD组，选取同期于我院体检的健康体检者82名作为健康组。PD诊断[6]：起病缓慢，伴有肌强直、姿势平衡障碍、静止性震颤，三项症状中至少满足两项；起病侧的症状更严重，疾病呈进行性发展；入院后给予左旋多巴治疗有好转；经头颅MRI或CT检查，将其他影响神经功能(如脑卒中、脑损伤等)的因素排除。PD组纳入标准：满足上述关于PD的诊断标准；年龄60~80岁；能配合完成相关检查；病人对研究内容知情同意。健康组纳入标准：体检结果提示身体状况良好，未见重要脏器病变；性别、年龄等一般资料与PD组匹配；能配合完成相关检查；知情同意。排除标准：恶性肿瘤；患脑血管病、甲状腺疾病、糖尿病等基础疾病；心、肝、肾等脏器严重损害；既往有头部创伤史、颅脑手术史；伴有严重的语言障碍；入院前1个月内使用过对UA、CysC有影响的药物，如阿司匹林、莫西沙星、利尿剂等；因动眼危象、脑炎等其他因素所致的神经功能损害；既往有精神病史。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表 1)。本研究方案获伦理委员会批准。
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/年 吸烟史 饮酒史 受教育年/年 PD组 90 47 43 68.49±7.54 23.65±2.23 3.25±0.54 15 17 6.53±2.21 健康组 82 45 37 69.21±6.19 22.96±2.64 — 13 14 5.99±1.42 χ2 — 0.12 0.68* 1.86* — 0.02 0.10 1.89* P — >0.05 >0.05 >0.05 — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 表 1 2组基线资料比较(x±s，n)
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受试者分别在体检或就诊当日检测血清CysC与UA水平。采集4 mL空腹肘静脉血，离心半径8 cm，离心时间25 min，转速3 000 r/min，将血清分离，存放至低温冰箱。(1)血清CysC：经免疫比浊法(试剂盒购自安徽拓特生物工程有限公司)测定，仪器为山东博科BK-400型全自动生化分析仪。使抗人CysC抗体胶乳颗粒悬液与样品内CysC进行反应，生成抗原抗体复合物，产生浊度。针对特定波长吸光度进行检测，根据校准曲线明确CysC水平。(2)血清UA：经过氧化物酶法(试剂盒源自浙江世纪康大医疗科技有限公司)检测，仪器同上。利用尿酸酶对UA行氧化处理，产生过氧化氢、尿囊素，经过氧化氢酶对过氧化氢进行催化，利用4-氨基安替比林、3.5-二氯二羟苯磺酸反应，产生醌类化合物(红色)，对吸光度值进行读取，波长为520 nm。
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(1) 病情分期：根据PD Hoehn-Yahr(H-Y)分期将PD病人分成H-Y≥3期组(n=36)、H-Y < 3期组(n=54)。H-Y分期[7]：无症状体征为0期；单侧患病为1期；单侧患病，并且累及躯干中轴，对侧可能受累为1.5期；双侧均受累，但平衡功能未见异常为2.0期；双侧患病，但姿势反射欠佳，病人能纠正为2.5期；双侧患病，伴有姿势平衡障碍为3.0期；残疾但能独立行走为4.0期；无法起床，对轮椅依赖性强为5.0期。(2)认知功能：根据蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)将PD病人分成认知障碍组(n=49，MoCA < 26分)、非认知障碍组(n=41，MoCA≥26分)。MoCA评分[8]：内容包括命名、抽象思维、语言、注意力、定向力、视空间执行能力、短时记忆7个项目，回答错误为0分，回答正确为1分，总分为30分。MoCA≥26分提示认知正常，否则提示有认知障碍，受教育年限≤12年者需加1分，校正偏倚，该量表总体信度为0.81。(3)运动功能：根据统一帕金森病评估量表第三部分(Unified Par-kinson disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)评估PD病人运动功能，并分成轻度组(n=26)、中度组(n=41)、重度组(n=23)。UPDRS-Ⅲ评分[9]：内容包括面部表情、手部动作、强直、姿势、步态等，共计14个项目，每项计0~4分，0分为无症状，4分为症状最重，总分范围0~56分，分值越高，症状越重。轻度、中度、重度分别计0~15分、16~40分、41~56分，该量表总体信度为0.78。比较不同病情分期、认知障碍、运动功能病人的血清CysC与UA水平。
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采用χ2检验、t检验、方差分析、q检验及Pearson线性相关分析。
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PD组血清CysC高于健康组，而血清UA较健康组明显降低，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) PD组 90 0.95±0.19 273.39±67.56 健康组 82 0.82±0.11 320.94±58.34 t — 5.55* 4.92 P — < 0.01 < 0.01 *示t′值 表 2 PD组与健康组的血清CysC、UA水平比较(x±s，n)
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H-Y≥3期组的血清CysC、H-Y分期均高于H-Y < 3期组，血清UA低于H-Y < 3期组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) H-Y分期/期 H-Y≥3期组 36 1.01±0.10 241.75±20.57 4.25±0.34 H-Y < 3期组 54 0.91±0.08 294.48±27.54 2.11±0.26 t — 5.25 9.80 33.78 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 3 不同病情程度PD病人的血清CysC、UA水平及H-Y分期比较(x±s，n)
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认知障碍组的血清CysC高于非认知障碍组，血清UA及MoCA评分均低于非认知障碍组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) MoCA评分/分 认知障碍组 49 1.03±0.07 235.96±25.51 23.34±1.86 非认知障碍组 41 0.85±0.09 318.12±20.43 28.45±1.02 t — 10.67 16.63 16.49* P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示t′值 表 4 不同认知功能PD病人的血清CysC、UA及MoCA评分水平比较(x±s，n)
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重度组血清CysC及UPDRS-Ⅲ评分均高于中度、轻度组，且中度组高于轻度组，而重度组血清UA低于中度、轻度组，且中度组低于轻度组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 5)。
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) UPDRS-Ⅲ评分/分 轻度组 26 0.83±0.05 304.14±25.65 10.32±3.31 中度组 41 0.95±0.07** 281.43±20.51** 31.59±5.42** 重度组 23 1.08±0.04**## 224.30±29.54**## 48.93±5.39**## F — 113.00 68.53 383.61 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 0.003 603.126 24.001 q检验：与轻度组比较**P < 0.01；与中度组比较##P < 0.01 表 5 不同运动功能PD病人的血清CysC、UA及UPDRS-Ⅲ评分比较(x±s，n)
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PD病人的血清CysC与H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分呈正相关，与MoCA评分呈负相关(P < 0.05~P < 0.01)。PD病人的血清UA与H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分呈负相关，与MoCA评分呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)(见表 6)。
指标 CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) r P r P H-Y分期 0.499 < 0.05 -0.485 < 0.05 MoCA评分/分 -0.628 < 0.01 0.532 < 0.01 UPDRS-Ⅲ评分/分 0.635 < 0.01 -0.694 < 0.01 表 6 PD病人血清CysC、UA与H-Y分期、MoCA、UPDRS-Ⅲ评分的相关性
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PD症状具有进行性加重的特点，若病人出现典型症状，则提示病情进展成中晚期，且现阶段并无特效药物能将其治愈，仅能给予对症治疗。研究[10]认为，去甲肾上腺素、多巴胺能神经元减少可能与PD病人神经功能受损有关，一旦皮质以下功能受损，则会引起视空间、注意力、记忆力、执行能力等功能损害，严重影响病人运动功能与日常生活。尽早对PD进行诊断，并评估病情进展程度，对改善预后有重要意义。既往有学者单纯通过炎症因子对PD病情予以评估，具有一定价值，但特异度欠佳[11]。近年来，研究发现，CysC在脑血管病病人的血管壁中呈异常表达，可能引起神经功能变性，表明CysC可能参与了神经功能损害过程[12]。此外，研究[13]表明，UA与心血管、神经退行性病变的进展有关，但具体机制尚不可知。临床可以考虑通过测定血清CysC、UA水平，尝试进一步对PD病情进展分析。
本研究结果显示，与健康者相比，PD病人的血清CysC增高，而血清UA下降。CysC的生物作用较广，具有抗微生物活性、促进生长等作用，其可引起海马神经元病变或死亡，且该毒性能致多巴胺能神经元受损，大量CysC释放后，可促使中枢神经毒性加重[14]。而PD病人因黑质多巴胺神经元性质发生改变，促进炎症介质释放，引起胶质细胞大量聚集，致更多炎症介质产生，在这种恶性循环下，胶质细胞聚集量越来越多，一旦小胶质细胞激活，则能对多巴胺细胞凋亡进行诱导，在这种有害刺激下，脑组织中蛋白酶水平增高，可导致机体神经细胞出现器质性损害，从而致血清CysC应激性增高[15]。由此可见，CysC大量释放能促进神经变性，而神经变性后也可导致血清CysC上调加剧。UA作为天然抗氧化剂，对神经元有良好的抗氧化功能，一旦其含量减少，则会促进氧化应激环境形成，增加神经变性疾病发生风险。氧化应激与PD进展密切相关，原因在于多巴胺产生过程中会促进大量自由基释放，使多巴胺神经能元发生氧化应激，而UA能将多余氧自由基清除，达到保护神经元的目的，反之则会促进神经元变性[16]。因此，血清UA水平下降会增加PD发生风险。程淑华等[17]也发现，PD病人血清UA低于健康者，与本次结论一致。
本研究显示，H-Y≥3期、认知障碍、重度PD病人的血清CysC水平高于H-Y < 3期、非认知障碍以及轻/中度PD病人，提示PD病人病情进展可能与血清CysC上调、UA下调有关。有学者认为，CysC参与PD进展的机制可能在于，其能促进促炎症因子释放，血清CysC表达与促炎因子表达趋势一致，可通过介导这类因子参与PD进展[18]。PD病人血清CysC表达越高，则意味着炎症也相应加重，导致PD病人H-Y分期增高及认知障碍、运动障碍风险增加, 未来还需增加相关炎症因子探讨，对CysC作用机制进行更深入探讨。UA参与PD进展的机制可能如下：(1)UA能将氧自由基清除，对氧化应激进行抑制，阻断过氧化损伤路径，保护多巴胺神经元；(2)UA具备铁螯合性质，若黑质内铁积累过多，则会致α-突触核蛋白聚集，加重神经功能损害[19]。本研究证实，PD病人的血清CysC、UA与H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分、MoCA评分均有相关性，随着血清CysC表达越高、UA表达越低，病人的H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分越高，而MoCA评分越低。通过之前的分析可推测，血清CysC可能利用介导炎症促进PD进展，加重神经功能损害，致病人H-Y分期增高，认知障碍、运动障碍加重，而血清UA对神经元功能有保护作用，其含量越低，则会促使该保护作用削弱，导致PD进展。顾翠等[20]也认为，PD病人存在血清CysC上调与血清UA下调，但该研究仅分析了二者与认知障碍的关系，本研究则分析了二者与PD病人病情分期、认知障碍、运动功能的关系，更加证实血清CysC、UA对评估PD进展有重要价值。
综上所述，血清CysC、UA参与了PD进展，二者与病人的H-Y分期以及UPDRS-Ⅲ、MoCA评分密切相关，临床有望通过检测血清CysC、UA水平的变化，预测PD进展情况，为治疗提供依据。
帕金森病人血清胱抑素C水平、尿酸变化与病情分期、认知障碍、运动功能的相关性研究
Correlation study of serum cystatin C level, uric acid change with disease stage, cognitive impairment, motor function in Parkinson′s disease patients
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摘要:
目的探讨帕金森病(PD)病人血清胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)水平变化与病情分期、认知障碍、运动功能的相关性。 方法纳入PD病人90例作为PD组，选取同期健康体检者82名作为健康组。比较2组血清CysC与UA水平，根据帕金森Hoehn-Yahr(H-Y)分期将PD病人分成H-Y≥3期组(n=36)、H-Y < 3期组(n=54)。根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)将PD病人分成认知障碍组(n=49，MoCA < 26分)、非认知障碍组(n=41，MoCA≥26分)。根据统一帕金森病评估量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)评估PD病人运动障碍程度，并分成轻度组(n=26，0~15分)、中度组(n=41，16~40分)、重度组(n=23，41~56分)。比较不同病情分期、认知障碍、运动功能病人的血清CysC与UA水平，经Pearson线性相关分析血清CysC、UA水平与H-Y分期、MoCA评分、UPDRS-Ⅲ评分的相关性。 结果PD组血清CysC高于健康组，但血清UA水平低于健康组(P < 0.01)。H-Y≥3期组血清CysC、H-Y分期较H-Y < 3期组增高，血清UA较H-Y < 3期组降低(P < 0.01)。认知障碍组血清CysC较非认知障碍组增高，血清UA、MoCA评分较非认知障碍组降低(P < 0.01)。重度组血清CysC及UPDRS-Ⅲ评分较中、轻度组增高，且中度组高于轻度组，但重度组血清UA较中、轻度组降低，且中度组低于轻度组(P < 0.01)。Pearson线性相关分析结果显示，PD病人血清CysC与H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分呈正相关，与MoCA评分呈负相关(P < 0.05~P < 0.01)，而血清UA与H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分呈负相关，与MoCA评分呈正相关(P < 0.05~P < 0.01)。 结论PD病人血清CysC水平增高，而血清UA降低，且二者均与病人的病情分期、认知障碍、运动功能存在相关性，临床可将血清CysC、UA作为评估PD进展的指标。 Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between the changes in serum cystatin C(CysC) and uric acid(UA) in Parkinson′s disease(PD) patients with disease stage, cognitive impairment, and motor function. MethodsA total of 90 PD patients were selected as the PD group, and 82 healthy people who received physical examination during the same period were selected as the healthy group.Levels of serum CysC and UA were compared between the two groups.PD patients were divided into H-Y≥3 stage group(n=36) and H-Y < 3 stage group(n=54) according to Parkinson′s Hoehn-Yahr(H-Y) staging.According to the Montreal cognitive assessment scale(MoCA), PD patients were divided into cognitive impairment group(n=49, MoCA < 26 points) and non-cognitive impairment group(n=41, MoCA≥26 points).According to the third part of the unified parkinson′s disease assessment scale(UPDRS-Ⅲ), the degree of dyskinesia of PD patients was evaluated, and they were divided into the mild group(n=26, 0-15 points), moderate group(n=41, 16-40 Points), and severe group(n=23, 41-56 points).The serum CysC and UA in patients with different disease stages, cognitive impairment, and motor function were compared.The correlation among the serum CysC and UA levels, H-Y staging, MoCA score and UPDRS-Ⅲ score was analyzed by Pearson linear correlation. ResultsThe serum CysC in PD group was higher than that in healthy group, but the level of serum UA was lower than that in healthy group(P < 0.01).Serum CysC and H-Y staging of H-Y≥3 stage group were higher than H-Y < 3 stage group, and serum UA was lower than H-Y < 3 stage group(P < 0.01).The serum CysC of the cognitive impairment group was higher than that in the non-cognitive impairment group, and the serum UA and MoCA score were lower than that in the non-cognitive impairment group(P < 0.01).Serum CysC and UPDRS-Ⅲ scores of the severe group were higher than those in the moderate and mild groups, and the moderate group was higher than the mild group, but the severe group had a lower serum UA than the moderate and mild groups, and the moderate group was lower than the mild group(P < 0.01).The results of Pearson linear correlation analysis showed that serum CysC in PD patients was positively correlated with HY staging and UPDRS-Ⅲ score, and negatively correlated with MoCA score(P < 0.05 to P < 0.01), while serum UA was negatively correlated with HY staging and UPDRS-Ⅲ score, and positively correlated with MoCA score(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsSerum CysC level in PD patients is increased, while serum UA is decreased, and both of them are related to the patient′s disease stage, cognitive impairment and motor function.Serum CysC and UA can be used clinically as indicators to evaluate the PD progression. -
Key words:
- Parkinson′s disease /
- cystatin C /
- uric acid /
- Hoehn-Yahr staging /
- motor function /
- cognitive impairment
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表 1 2组基线资料比较(x±s，n)
分组 n 男 女 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/年 吸烟史 饮酒史 受教育年/年 PD组 90 47 43 68.49±7.54 23.65±2.23 3.25±0.54 15 17 6.53±2.21 健康组 82 45 37 69.21±6.19 22.96±2.64 — 13 14 5.99±1.42 χ2 — 0.12 0.68* 1.86* — 0.02 0.10 1.89* P — >0.05 >0.05 >0.05 — >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 
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表 2 PD组与健康组的血清CysC、UA水平比较(x±s，n)
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) PD组 90 0.95±0.19 273.39±67.56 健康组 82 0.82±0.11 320.94±58.34 t — 5.55* 4.92 P — < 0.01 < 0.01 *示t′值
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表 3 不同病情程度PD病人的血清CysC、UA水平及H-Y分期比较(x±s，n)
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) H-Y分期/期 H-Y≥3期组 36 1.01±0.10 241.75±20.57 4.25±0.34 H-Y < 3期组 54 0.91±0.08 294.48±27.54 2.11±0.26 t — 5.25 9.80 33.78 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01
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表 4 不同认知功能PD病人的血清CysC、UA及MoCA评分水平比较(x±s，n)
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) MoCA评分/分 认知障碍组 49 1.03±0.07 235.96±25.51 23.34±1.86 非认知障碍组 41 0.85±0.09 318.12±20.43 28.45±1.02 t — 10.67 16.63 16.49* P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 *示t′值
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表 5 不同运动功能PD病人的血清CysC、UA及UPDRS-Ⅲ评分比较(x±s，n)
分组 n CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) UPDRS-Ⅲ评分/分 轻度组 26 0.83±0.05 304.14±25.65 10.32±3.31 中度组 41 0.95±0.07** 281.43±20.51** 31.59±5.42** 重度组 23 1.08±0.04**## 224.30±29.54**## 48.93±5.39**## F — 113.00 68.53 383.61 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 0.003 603.126 24.001 q检验：与轻度组比较**P < 0.01；与中度组比较##P < 0.01
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表 6 PD病人血清CysC、UA与H-Y分期、MoCA、UPDRS-Ⅲ评分的相关性
指标 CysC/(mg/L) UA/(μmol/L) r P r P H-Y分期 0.499 < 0.05 -0.485 < 0.05 MoCA评分/分 -0.628 < 0.01 0.532 < 0.01 UPDRS-Ⅲ评分/分 0.635 < 0.01 -0.694 < 0.01
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