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肝硬化是一种个体差异较大，由一种或者多种原因引起的可波及全身多脏器的常见病[1]。肝硬化门静脉高压症可以产生严重的并发症，其中以食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding, EGVB)最为常见。EGVB对病人身心健康与生活质量影响极大，40%~84%的病人在首次出现出血症状时就可能死亡[2]。目前内镜治疗被认为是食管胃底静脉曲张(esophageal-gastro varices, EGV)的最常用的治疗方式之一，也是预防EGVB的手段之一。尽管内镜治疗的效果很明显，但仍然存在出血或再出血的风险[3]。因此，本研究旨在分析影响EGV内镜治疗的相关因素，以期为制定预防病人再出血的策略，改善其预后提供参考。
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收集2017年1月至2020年9月于蚌埠医学院第一附属医院住院且诊断为肝硬化失代偿期合并EGV的病例资料。纳入标准：病人随访资料完整，根据相关病史、实验室检查、影像学以及胃镜等检查结果，确诊为肝硬化并发EGV，并且行内镜治疗；或病人有明确的病毒性、酒精性或其他肝硬化病史，在我院首次通过胃镜检查明确诊断EGVB，并成功行内镜治疗。排除标准：病人合并其他严重影响临床指标观测的肿瘤、血液病、自身免疫性疾病等；合并有心肺肾及神经系统等重要器官功能不全，严重影响生存期的疾病; 病人有内镜检查及治疗禁忌证。本研究经医院伦理委员会批准同意。
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内镜下静脉曲张套扎术(EVL)：应用6连发套扎器(美国，COOK公司)，经胃镜于相应位置将套扎环逐一释放，套扎完成后退镜。内镜下静脉曲张组织黏合剂注射术：用采用聚桂醇(陕西天宇制药有限公司)-组织黏合剂(北京康派特医疗器械有限公司)-聚桂醇“三明治”法对曲张静脉进行硬化，在贲门下及胃底的曲张静脉内注射，组织胶凝固之后退针。联合治疗：内镜下静脉曲张套扎术联合静脉曲张组织黏合剂注射术。
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病人在首次入院治疗出院后，通过本院随访系统、病案系统和内镜数据系统，对病人进行电话随访，对病人再次入院的情况、内镜治疗的情况及其他诊治的情况进行随访，本研究的随访终点为首次内镜治疗后1年或1年内发生出血或再出血或死亡。
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根据EGVB病人首次内镜治疗后，是否发生出血或再出血将研究对象分组：内镜治疗后随访1年未出血病人为未出血组；内镜治疗后随访1年内发生出血或再出血病人为出血组。
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(1) 病人基本情况：性别、年龄、肝硬化病因及入院时的肝功能Child-Pugh分级。(2)实验室指标：病人首次内镜治疗前的白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)和凝血酶原时间(PT)。(3)首次内镜下静脉曲张情况：静脉曲张的部位、静脉曲张直径、有无红色征。(4)治疗情况：内镜治疗方式、治疗时机(一级预防：预防首次EGVB；二级预防：预防再出次EGVB；急诊止血：控制急性EGVB[3])、是否规范化随诊(在第1次治疗后，应1~2周复查内镜，根据曲张静脉的情况进一步行内镜治疗，直至静脉曲张消失或基本消失，随后每半年复查一次内镜)及治疗次数。
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采用t检验、χ2检验和多因素非条件logistic回归模型。
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本研究共纳入200例病人，其中男142例，女58例，平均(48.86±10.85)岁。随访1~12个月，其中8例因其他原因死亡，4例后续行经颈静脉肝内门腔静脉分流术排除入组，剩余62例发生再出血为出血组，124例未出现再出血为未出血组。2组病人性别、年龄、肝硬化病因方面差异均无统计学意义(P>0.05)，2组病人入院时肝功能Child-Pugh分级分布差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄(x±s)/岁 男 女 肝硬化原因 肝功能Child-Pugh分级 乙肝 丙肝 其他 A B C 未出血组 124 49.00±9.75 96 28 106 2 16 37 69 18 出血组 62 48.58±12.78 40 22 50 2 10 6 30 26 χ2 — 0.23* 3.50 0.92 20.81 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 *示t值 表 1 2组病人基本情况的比较
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病人首次内镜治疗前，出血组实验室检查中Hb和凝血PT水平均高于未出血组(P < 0.05和P < 0.01), PLT水平低于未出血组(P < 0.05), WBC、ALT、AST和Alb在2组间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n WBC/(×109/L) Hb/(g/L) PLT/(×109/L) ALT/(U/L) AST/(U/L) Alb/(g/L) PT/s 未出血组 124 4.12±3.57 0.18±24.66 102.97±87.68 36.45±27.07 38.13±25.60 33.86±5.70 14.04±1.75 出血组 62 3.82±2.99 82.42±20.35 78.19±47.55 35.42±27.37 40.93±29.26 33.38±4.99 15.37±2.63 t — 0.61 2.28 2.08 0.24 0.64 0.51 3.61 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 表 2 2组病人实验室指标的比较(x±s，n)
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病人首次内镜治疗时出血组曲张静脉直径、有红色征的比例均大于无出血组(P < 0.01和P < 0.05)，2组间EGV的部位分布差异无统计学意义(P>0.05)；出血组内镜治疗次数和规范化随诊比例均高于未出血组(P < 0.01), 治疗的时机在2组间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
指标 未出血组
(n=124)出血组
(n=62)χ2 P 曲张静脉直径(x±s)/cm 1.22±0.40 1.54±0.40 5.13* < 0.01 治疗次数(x±s) 4.19±1.83 1.29±0.73 15.38* < 0.01 静脉曲张部位 食管 44 18 0.79 >0.05 胃底 4 2 食管+胃底 76 42 红色征 有 92 55 5.26 < 0.05 无 32 7 内镜治疗方式 套扎 48 22 8.19 < 0.05 组织黏合剂注射术 0 4 套扎+组织黏合剂注射术 76 36 治疗时机 一级预防 12 2 2.75 >0.05 二级预防 102 56 急诊止血 10 4 规范化随诊 是 110 10 95.11 < 0.01 否 14 52 *示t值 表 3 2组病人内镜下静脉曲张情况及治疗情况的比较
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以肝硬化EGV病人随访结果是否出血为因变量(0=出血，1=未出血)，以单因素分析结果显示存在差异的因素为自变量进行赋值(见表 4)，通过非条件多因素logistic回归分析，结果显示肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉直径、是否有红色征、PT、是否规律随访及治疗次数均是影响内镜治疗效果的相关独立因素(P < 0.05~ P < 0.01)(见表 5)。
变量 量化赋值 PT X1 0=≤12.1s，1=>12.1s 治疗次数 X2 0=1次，1=2次及以上 规律随访 X3 0=否，1=是 Child-Pugh分级 X4 0=A/B级，1= C级 曲张静脉直径 X5 0= < 0.3 cm，1=≥0.3 cm 红色征 X6 0=无，1=有 再出血 Y 0=是，1=否 表 4 量化赋值表
变量 B SE Waldχ2 P OR 95%CI PT 6.770 2.870 5.565 < 0.05 871.184 3.142~241 525.244 治疗次数 -4.368 1.850 5.573 < 0.05 0.013 0.000~0.476 规律随访 -5.285 1.796 8.662 < 0.01 197.267 5.844~6 659.033 Child-Pugh分级 6.782 2.903 5.457 < 0.05 881.677 2.979~260 941.870 曲张静脉直径 4.499 2.036 4.883 < 0.05 89.921 1.663~4 861.513 红色征 4.972 2.045 5.910 < 0.05 144.248 2.621~7 939.675 表 5 多因素logistic回归分析结果
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EGV是反映门静脉高压最可靠的指标，在失代偿期肝硬化的病人中发病率最高可达85%[4]。EGVB是最常见的上消化道出血的原因之一，每年约30%~40%的肝硬化病人首次出现EGVB[5]，在未接受二级预防治疗的病人中，1~2年内再出血率高达70%，病死率高达40%[6-7]。由此可见，对于肝硬化并发EGV病人预防出血或再出血是十分至关重要。有研究[8]表明EGVB病人首次内镜治疗后1年的再出血率约40%~60%。因此探究影响肝硬化并发EGVB病人内镜治疗效果的相关因素，对促进病人临床预后的改善是非常必要的[9]。
本研究通过对186例肝硬化并发EGV病人进行回顾性分析显示肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉直径、是否有红色征、是否规律随访及治疗次数、PT均是影响内镜治疗效果的相关独立因素。目前Child-Pugh评分是评价肝功能情况和预测肝硬化病人预后的最经典的方法。有研究[10]发现Child-Pugh评分越高，提示再出血甚至死亡风险就越高。本研究中Child-Pugh分级是EGVB病人内镜治疗后出现再出血的独立危险因素，其原因：一方面是Child-Pugh评分越高的病人其肝脏储备功能和凝血功能越低下，内镜治疗后易形成浅表溃疡，创面难以愈合，易引发再出血[11]，另一方面是当肝功能Child-Pugh C级时，血液回流门静脉时受到的阻力更大，曲张的食管胃底静脉在较高的压力下更易发生破裂出血[12]，而本研究同样也显示PT延长是肝硬化合并EGV病人内镜治疗术后发生再出血独立危险因素，因此，在临床的治疗过程中，对于肝功能较差的病人，需对其内镜治疗前改善及纠正肝功能，尤其对于PT延长的病人，可适当补充凝血因子或维生素K1，以改善凝血功能，降低内镜治疗后出血的风险[13]。
门静脉高压可导致侧支循环开放，而EGV是常见侧支循环之一，其静脉曲张程度与门静脉压力高低有着密切相关，内镜检查是临床上诊断食EGV的金指标[14]。曲张静脉直径越大及红色征阳性往往意味着门静脉压力增高明显，有研究[3]显示重度食管静脉曲张、红色征是EGV再出血的危险因素，而本研究结果也提示曲张静脉直径、是否有红色征是影响内镜治疗效果的相关独立因素。因此，当病人出现红色征和重度静脉曲张应积极给予内镜治疗后的连续治疗[15]。本研究也证明了内镜治疗的次数及是否规律随访是内镜治疗术后发生再出血独立保护性因素。国内外研究[16-17]表明EGV首次出血后连续内镜治疗2~3次，可减轻食管静脉曲张程度。美国肝病学会(AASLD)的指南, 建议每隔2~8周行1次内镜下静脉曲张套扎术，用于中-重度食管静脉曲张病人的一级预防，而建议每隔1至4周行1次内镜治疗，用于中-重度静脉曲张病人的二级预防，直到静脉曲张被完全根除[18]。我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》中指出：在第1次治疗后，应1~2周复查内镜，静脉曲张尚未到达根除或溃疡完全愈合的病人，根据曲张静脉的情况可行内镜治疗2~3次，直至静脉曲张消失或基本消失。静脉曲张消失或基本消失后，应每隔6~12个月复查1次。接受内镜治疗的病人应进行终生内镜随访和跟踪治疗[19]。因此，定期规律的胃镜随访和持续的内镜治疗可以缓解EGVB病人的食管胃底静脉曲张程度，从而可以降低再出血率，但本研究及其他研究[20]表明EGVB病人随访期间遵循指南复查胃镜的依从性并不高。因此，临床医生对于加强EVGB病人宣教、提高病人对随访期间胃镜复查必要性认识及胃镜复查依从性是十分重要。
综上所述，肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉最大直径、是否有红色征、PT、是否规律随访及治疗均是影响内镜治疗效果的相关独立因素。因此，对于肝硬化合并EGV病人在内镜治疗前应积极改善及纠正肝功能，降低门静脉压力，同时在首次内镜治疗后规律的内镜随访及治疗，从而减少再出血风险及提高病人的预后和生存质量。
影响肝硬化食管胃底静脉曲张内镜治疗效果的多因素分析
Multivariate analysis of the influencing factors of endoscopic treatment effects in esophageal-gastro varices in cirrhosis
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摘要:
目的分析影响食管胃底静脉曲张内镜治疗效果的相关因素，探讨影响术后再出血的危险因素及改善其预后的策略。 方法收集2017年1月至2020年9月186例肝硬化并食管胃底静脉曲张并接受内镜治疗病人的相关资料，根据内镜治疗后1年内是否发生出血或再出血分为未出血组124例和出血组62例，分析影响食管胃底静脉曲张术后出血的相关影响因素。 结果2组病人入院时肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉直径、是否有红色征、手术方式、治疗次数、是否规律随访、血红蛋白水平、血小板计数、凝血酶原时间(PT)差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；多因素logistic回归分析结果显示，肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉直径、是否有红色征、PT、是否规律随访及治疗次数均是影响内镜治疗术后出血的相关独立因素(P < 0.05~P < 0.01)。 结论肝功能Child-Pugh分级、曲张静脉直径、红色征、PT是内镜治疗术后发生再出血的独立危险因素，严格的规律随访和适当增加治疗次数可降低再出血风险，有利于改善病人的预后。 Abstract:ObjectiveTo analyze the related factors affecting the effects of endoscopic treatment of esophageal-gastro varices, and explore the risk factors of postoperative rebleeding and strategies to improve its prognosis. MethodsThe relevant data of 186 patients with liver cirrhosis complicated with esophagogastric varices treated with endoscopy from January 2017 to September 2020, were collected.According to the occurrence of bleeding or rebleeding within 1 year after endoscopic treatment, the patients were divided into the non-bleeding group(n=124) and bleeding group(n=62).The related factors affecting the postoperative bleeding of esophageal-gastro varices were analyzed. ResultsThe differences of the Child-Pugh grade of liver function, varicose vein diameter, red sign, operation method, treatment times, regular follow-up, hemoglobin level, platelet count and prothrombin time(PT) between two groups were statistically significant on admission(P < 0.05 to P < 0.01).The results of multivariate logistic regression analysis showed that the Child-Pugh grade of liver function, maximum diameter of varicose veins, red sign, PT, regular follow-up and treatment times were the related independent factors affecting the bleeding after endoscopic treatment(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsThe Child-Pugh grade of liver function, varicose vein diameter, red sign and PT are the independent risk factors of rebleeding after endoscopic treatment.Strict regular follow-up and appropriate increase of treatment times can reduce the risk of rebleeding and improve the prognosis of patients. -
Key words:
- esophageal-gastro varices /
- cirrhosis /
- endoscopic treatment
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表 1 2组病人基本情况的比较
分组 n 年龄(x±s)/岁 男 女 肝硬化原因 肝功能Child-Pugh分级 乙肝 丙肝 其他 A B C 未出血组 124 49.00±9.75 96 28 106 2 16 37 69 18 出血组 62 48.58±12.78 40 22 50 2 10 6 30 26 χ2 — 0.23* 3.50 0.92 20.81 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 *示t值 
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表 2 2组病人实验室指标的比较(x±s，n)
分组 n WBC/(×109/L) Hb/(g/L) PLT/(×109/L) ALT/(U/L) AST/(U/L) Alb/(g/L) PT/s 未出血组 124 4.12±3.57 0.18±24.66 102.97±87.68 36.45±27.07 38.13±25.60 33.86±5.70 14.04±1.75 出血组 62 3.82±2.99 82.42±20.35 78.19±47.55 35.42±27.37 40.93±29.26 33.38±4.99 15.37±2.63 t — 0.61 2.28 2.08 0.24 0.64 0.51 3.61 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01
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表 3 2组病人内镜下静脉曲张情况及治疗情况的比较
指标 未出血组
(n=124)出血组
(n=62)χ2 P 曲张静脉直径(x±s)/cm 1.22±0.40 1.54±0.40 5.13* < 0.01 治疗次数(x±s) 4.19±1.83 1.29±0.73 15.38* < 0.01 静脉曲张部位 食管 44 18 0.79 >0.05 胃底 4 2 食管+胃底 76 42 红色征 有 92 55 5.26 < 0.05 无 32 7 内镜治疗方式 套扎 48 22 8.19 < 0.05 组织黏合剂注射术 0 4 套扎+组织黏合剂注射术 76 36 治疗时机 一级预防 12 2 2.75 >0.05 二级预防 102 56 急诊止血 10 4 规范化随诊 是 110 10 95.11 < 0.01 否 14 52 *示t值
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表 4 量化赋值表
变量 量化赋值 PT X1 0=≤12.1s，1=>12.1s 治疗次数 X2 0=1次，1=2次及以上 规律随访 X3 0=否，1=是 Child-Pugh分级 X4 0=A/B级，1= C级 曲张静脉直径 X5 0= < 0.3 cm，1=≥0.3 cm 红色征 X6 0=无，1=有 再出血 Y 0=是，1=否
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表 5 多因素logistic回归分析结果
变量 B SE Waldχ2 P OR 95%CI PT 6.770 2.870 5.565 < 0.05 871.184 3.142~241 525.244 治疗次数 -4.368 1.850 5.573 < 0.05 0.013 0.000~0.476 规律随访 -5.285 1.796 8.662 < 0.01 197.267 5.844~6 659.033 Child-Pugh分级 6.782 2.903 5.457 < 0.05 881.677 2.979~260 941.870 曲张静脉直径 4.499 2.036 4.883 < 0.05 89.921 1.663~4 861.513 红色征 4.972 2.045 5.910 < 0.05 144.248 2.621~7 939.675
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