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鼻咽癌在世界范围内每年的发生病例接近87 000例，死亡病例约51 000例，约占世界肿瘤疾病的0.7%[1]。鼻咽癌在中国南方和东南亚地区呈高发趋势，这与地理位置倾向、遗传以及环境等因素相关，如高危的HLA基因型HLA-A亚型，以及饮食中富含亚硝胺及亚硝胺前体，均是鼻咽癌发生的危险因素[2-3]。由于鼻咽癌对放疗比较敏感，因此放疗适用于所有临床阶段的未出现转移的鼻咽癌。对于原位晚期病人，通常采用放疗和化疗联合治疗，该方法可以实现大于85%的原位疾病控制和80%的生存率。尽管鼻咽癌的临床治疗具有很好的效果，但是仍然有约18%原位肿瘤控制失败或者产生远处转移。因此，迫切需要开发新的针对晚期鼻咽癌的治疗方法[4-5]。随着免疫学、分子生物学和肿瘤学的发展和相互渗透，肿瘤细胞免疫治疗由于特异性强、不良反应少等优点，已在抗肿瘤治疗中表现出良好的应用前景[6-7]。Vγ9Vδ2 T细胞具有良好的抗肿瘤特性，识别恶性肿瘤细胞，在肿瘤的细胞治疗和联合治疗中具有广阔的应用前景，基于Vγ9Vδ2 T细胞肿瘤免疫疗法在一些癌症中已经表现出一定的疗效[8]。Vγ9Vδ2 T细胞的联合治疗可以调节细胞免疫功能，增强对癌细胞的杀伤作用[9-11]。本研究探讨Vγ9Vδ2 T细胞联合顺铂(CDDP)对鼻咽癌细胞的杀伤作用。
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唑来膦酸(ZOL)购自上海麦克林生物科技公司，RPMI 1640培养液、胰酶购自Gibco公司，人外周血淋巴细胞分离液购自Solarbio公司，CCK8检测试剂盒购买自Biosharp公司，MICA、MICB和GAPDH蛋白抗体购买自Abcam公司。
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鼻咽癌CNE2Z和HNE1细胞购买自中南大学湘雅医学院，并于蚌埠医学院生化药理实验室进行培养。细胞培养采用RPMI 1640培养基，添加10%胎牛血清和1%双抗，于37 ℃、含5% CO2的恒温培养箱中传代培养。
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从3名健康献血者获得外周血样本，加入淋巴细胞分离液分离外周血单核细胞，吸取单个核细胞层，0.9%氯化钠溶液洗涤3次，用RPMI 1640培养液调整细胞密度为5×108/L，接种于75 cm2培养瓶中于37 ℃、含5%CO2的恒温培养箱中培养，定时观察细胞生长状况，及时更换细胞培养液[12]。收集培养第7天的Vγ9Vδ2 T细胞进行细胞表面标记物检测和后续实验。
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通过CCK8实验检测鼻咽癌CNE2Z细胞的活性。将CNE2Z细胞接种于96孔板中，调整细胞密度至5×103/孔，Vγ9Vδ2 T细胞以指定的效/靶比(10:1)添加，CDDP浓度为0、0.5、1、2.5、5.0 μg/mL，ZOL浓度为0、5、10、15、20、25 μmol/L，作用24 h后使用酶标仪检测细胞增殖活性。为观察CDDP、ZOL和Vγ9Vδ2 T细胞联合对鼻咽癌细胞杀伤作用，设置Vγ9Vδ2 T细胞、Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL、Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP和Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL+CDDP 4个实验组，其中CDDP浓度为1 μg/mL，ZOL浓度为10 μmol/L。Vγ9Vδ2 T细胞以不同的效/靶比添加(0:1、2.5:1、5:1、10:1)，作用24 h后使用酶标仪检测细胞增殖活性。
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为检测低浓度CDDP和ZOL对Vγ9Vδ2 T细胞免疫因子分泌的影响，设置对照组、CDDP组、ZOL组和ZOL+CDDP组4个处理组，CDDP浓度为1 μg/mL，每组加入10 μmol/L ZOL，流式细胞术检测Vγ9Vδ2 T细胞CD107a、TNF-α和IFN-γ的分泌。
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分别使用0、0.25、0.5、1.0 μg/mL CDDP溶液处理CNE2Z和HNE1鼻咽癌细胞，处理48 h后，使用流式细胞仪检测细胞表面MICA和MICB的表达。Western blotting检测CDDP对Vγ9Vδ2 T细胞杀伤鼻咽癌细胞CNE2Z和HNE1的影响，CDDP浓度为1 μg/mL，于37 ℃、含5% CO2培养箱中培养48 h，使用裂解液收集细胞总蛋白，BCA蛋白检测试剂盒检测蛋白浓度，然后进行SDS-PAGE分离并转移到PVDF膜上。用5%脱脂牛奶封闭2 h，MICA和MICB一抗在4 ℃孵育过夜。然后在室温下用二抗孵育2 h，并使用ECL化学发光试剂盒通过凝胶成像系统检测蛋白表达。
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采用t检验、q检验和方差分析。
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随着CDDP浓度的增加，CNE2Z细胞存活率降低，CDDP+Vγ9Vδ2 T细胞的杀伤作用均强于单独使用CDDP对CNE2Z细胞的杀伤作用(P < 0.05)(见表 1)。ZOL对Vγ9Vδ2 T细胞的增殖有促进作用，与单独使用ZOL比较，ZOL+Vγ9Vδ2 T细胞对CNE2Z细胞的杀伤作用增强(P < 0.05)(见表 2)。CDDP、ZOL、Vγ9Vδ2 T细胞联合时对CNE2Z细胞的杀伤效率最高(P < 0.05)(见表 3、4)。
分组 n CDDP/(μg/mL) 0 0.5 1.0 2.5 5.0 CDDP组 3 100.98±10.93 89.79±3.48 87.62±5.58 21.69±3.62 4.76±0.68 CDDP+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 67.45±8.04 42.92±3.09 20.40±5.67 3.43±0.57 2.85±0.35 t — 4.28 17.45 14.63 8.62 4.33 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表 1 不同浓度CDDP对Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞敏感性的影响(x±s)
分组 n ZOL/(μmol/L) 0 5 10 15 20 25 ZOL组 3 100.98±10.93 102.58±5.84 102.53±2.85 101.83±7.05 104.38±8.19 100.24±7.26 ZOL+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 67.45±8.04 35.90±2.32 32.01±4.11 26.28±1.18 25.18±0.10 25.18±0.10 t — 4.28 18.37 24.44 18.30 16.75 17.90 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表 2 不同浓度ZOL对Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞敏感性的影响(x±s)
分组 n 效靶比 0:1 2.5:1 5:1 10:1 Vγ9Vδ2 T细胞组 3 99.99±17.82 107.02±6.41 91.43±0.80 80.75±2.78 Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组 3 97.69±3.28 88.42±5.80 54.41±5.58 23.65±2.87 Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组 3 85.85±7.38 81.14±14.01 55.75±4.90 29.00±2.87 Vγ9Vδ2T细胞+ZOL+CDDP组 3 68.89±5.62 55.88±9.54*#△ 28.93±4.15*#△ 8.59±0.59*#△ F — 5.86 14.87 108.44 480.64 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 103.590 90.516 18.258 6.146 q检验：与Vγ9Vδ2 T细胞组比较*P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组比较#P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组比较△P < 0.05 表 3 低浓度CDDP、ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞的作用(x±s)
分组 n 效靶比 0:1 2.5:1 5:1 10:1 Vγ9Vδ2 T细胞组 3 99.99±17.82 107.02±6.41 104.77±14.48 80.75±2.78 Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组 3 93.02±7.47 87.09±4.87 35.14±3.31 16.99±3.16 Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组 3 88.48±3.20 77.00±6.70 44.41±3.10 23.21±5.32 Vγ9Vδ2T细胞+ZOL+CDDP组 3 65.82±7.74 34.66±4.28*#△ 10.67±0.58*#△ 1.93±0.65*#△ F — 5.92 87.35 83.14 307.91 P — < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 110.903 31.993 57.633 11.617 q检验：与Vγ9Vδ2 T细胞组比较*P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组比较#P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组比较△P < 0.05 表 4 低浓度CDDP、ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞杀伤HNE1细胞的作用(x±s)
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CDDP组、ZOL组和ZOL+CDDP组鼻咽癌细胞的CD107a、TNF-α、IFN-γ分泌量均高于对照组，ZOL+CDDP组鼻咽癌细胞的CD107a、TNF-α、IFN-γ分泌量最多，差异有统计学意义(P < 0.05)(见表 5)。
分组 n CD107a/% TNF-α/% IFN-γ/% 对照组 3 6.43±0.37 1.40±0.42 1.34±0.20 CDDP组 3 14.54±0.68* 4.08±0.14* 4.08±0.14* ZOL组 3 11.51±0.59* 16.12±1.08* 16.12±1.076* ZOL+CDDP组 3 20.48±0.94*#△ 19.81±0.57*#△ 19.81±0.57*#△ F — 226.54 576.72 630.40 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.457 0.420 0.386 q检验：与对照组比较*P < 0.05;与CDDP组比较#P < 0.05;与ZOL组比较△P < 0.05 表 5 低浓度CDDP、ZOL处理鼻咽癌细胞增强Vγ9Vδ2 T细胞细胞因子的分泌(x±s)
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CDDP和Vγ9Vδ2 T细胞共同作用后，鼻咽癌细胞表面MICA和MICB表达升高(见图 1A)。Western blotting结果显示，与对照组比较，CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞处理后，鼻咽癌细胞表面MICA和MICB蛋白的表达量明显升高(P < 0.01)(见图 1B、表 6)。
图 1 低浓度CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞增强鼻咽癌细胞表面MICA、MICB分子表达
分组 n CNE2Z HNE1 MICA MICB MICA MICB Vγ9Vδ2 T细胞组 3 1.00±0.10 1.00±0.12 1.00±0.06 1.00±0.08 CDDP+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 2.02±0.07 1.56±0.07 2.80±0.10 3.7±0.11 t — 17.84 9.05 34.27 47.5 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 6 CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞增强鼻咽癌细胞表面MICA、MICB蛋白的表达(x±s)
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Vγ9Vδ2 T细胞作为参与人类先天免疫系统的淋巴细胞亚群，可以对抗肿瘤和微生物感染。Vγ9Vδ2 T细胞以MHC非依赖的方式直接识别和应答抗原，从而有效杀伤肿瘤细胞和微生物，可以通过体外培养在短时间内从外周血单个核细胞中有效产生，被认为是癌症免疫治疗的良好候选细胞[13-14]。已经进行的几项研究[15-17]表明，Vγ9Vδ2 T细胞对卵巢癌等展现出良好的杀伤作用，实验显示了很高有效性和安全性。因此，更好地了解Vγ9Vδ2 T细胞在肿瘤微环境中的功能作用将有助于开发更好的抗肿瘤疗法。
CDDP是目前鼻咽癌治疗的常见化疗药，然而单独化疗对晚期鼻咽癌的效果并不理想，所以急需探索新的治疗方法。已有文献[18]显示，化疗药物联合Vγ9Vδ2 T细胞的治疗方法对恶性肿瘤的效果良好且安全可靠。本研究旨在观察Vγ9Vδ2 T细胞联合CDDP和ZOL对鼻咽癌细胞杀伤作用的影响，结果显示，ZOL可以诱导Vγ9Vδ2 T细胞的增殖，增强Vγ9Vδ2 T细胞对鼻咽癌细胞的杀伤作用。低浓度CDDP、ZOL可增强Vγ9Vδ2 T细胞对鼻咽癌细胞的杀伤作用。经过低浓度CDDP和ZOL处理后的鼻咽癌细胞对Vγ9Vδ2 T细胞会产生什么影响，我们的研究发现，Vγ9Vδ2 T细胞CD107a、TNF-α和IFN-γ的分泌量显著升高，从而产生对鼻咽癌细胞的更有效的杀伤作用。Vγ9Vδ2 T细胞具有广泛的先天抗肿瘤和抗感染活性，通过多种信号通路发挥对癌症的杀伤作用，主要包括γδTCR和NKG2D-NKG2DL两种。肿瘤细胞在其细胞表面表达NKG2DL，是NK细胞活化受体NKG2D的配体，NKG2D和NKG2DL之间相互作用触发肿瘤细胞的细胞溶解。NKG2D受体也在Vγ9Vδ2 T细胞表面表达，Vγ9Vδ2 T细胞对肿瘤细胞具有与NK细胞相同的细胞毒作用[19]。本研究结果表明，Vγ9Vδ2 T细胞与CDDP联合使用时对鼻咽癌细胞的杀伤作用增强，提示CDDP可能增强鼻咽癌细胞对Vγ9Vδ2 T细胞介导的细胞毒性的敏感性；CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞作用于鼻咽癌细胞，NKG2D-NKG2DL通路相关分子(MICA、MICB等)表达量升高，提示CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞可能通过NKG2D-NKG2DL通路杀伤鼻咽癌细胞。
综上，CDDP可以增强鼻咽癌细胞对Vγ9Vδ2 T细胞细胞毒性的敏感性，其机制可能与促进鼻咽癌细胞表面MICA和MICB的表达及增加Vγ9Vδ2 T细胞TNF-α和IFN-γ的分泌有关。Vγ9Vδ2 T细胞的过继转移联合CDDP治疗可能代表一种治疗鼻咽癌的新策略，本研究结果为这种联合治疗的临床应用提供了依据。
Vγ9Vδ2 T细胞联合顺铂增强对鼻咽癌细胞的杀伤作用
Vγ9Vδ2 T cells combined with on Cisplatin enhance the killing effect of nasopharyngeal carcinoma cells
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摘要:
目的探讨Vγ9Vδ2 T免疫细胞联合顺铂（CDDP）对鼻咽癌细胞的杀伤作用。 方法采用CCK8法观察低浓度CDDP、唑来膦酸（ZOL）联合Vγ9Vδ2 T细胞对鼻咽癌细胞增殖活性的影响；流式细胞术检测Vγ9Vδ2 T细胞肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和CD107a的分泌及鼻咽癌细胞表面MICA和MICB的表达；Western blotting检测MICA和MICB的蛋白表达。 结果随着CDDP浓度的增加，鼻咽癌CNE2Z细胞存活率降低，CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞的杀伤作用优于单独使用CDDP对CNE2Z细胞的杀伤作用（P < 0.05）。ZOL对Vγ9Vδ2 T细胞的增殖有促进作用，随着ZOL浓度提高，ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞对CNE2Z细胞的杀伤作用增强（P < 0.05）。低浓度CDDP和ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞可增强对鼻咽癌细胞的杀伤作用，当效靶比为10:1时，联合处理的杀伤效果最好，差异有统计学意义（P < 0.05）。低浓度CDDP、ZOL处理的鼻咽癌细胞可增强Vγ9Vδ2 T细胞免疫因子CD107a、TNF-α和IFN-γ的分泌（P < 0.05）。低浓度CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞明显上调鼻咽癌细胞表面MICA和MICB的表达（P < 0.01）。 结论CDDP能增强Vγ9Vδ2 T细胞对鼻咽癌细胞的杀伤作用，其机制可能与促进鼻咽癌细胞表面MICA和MICB的表达及增加Vγ9Vδ2 T细胞TNF-α和IFN-γ的分泌有关。 -
关键词:
- 鼻咽肿瘤 /
- Vγ9Vδ2 T细胞 /
- 顺铂 /
- 免疫治疗
Abstract:ObjectiveTo investigate the killing effect of Vγ9Vδ2 T immune cells combined with cisplatin(CDDP) on nasopharyngeal carcinoma cells. MethodsThe CCK8 method was used to observe the effect of low-concentration of CDDP and zoledronate(ZOL) combined with Vγ9Vδ2 T cells on the proliferation activity of nasopharyngeal carcinoma cells.Flow cytometry was applied to determine the secretion of tumor necrosis factor-α(TNF-α), interferon-γ(IFN-γ) and CD107a in Vγ9Vδ2 T cells, and the expression of MICA and MICB on the surface of nasopharyngeal carcinoma cells.Western blotting was employed to detect the protein expression of MICA and MICB in nasopharyngeal carcinoma cells. ResultsThe survival rate of nasopharyngeal carcinoma CNE2Z cells decreased with the increase of CDDP concentration, the killing effect of CDDP combined with Vγ9Vδ2 T cells on CNE2Z cells was better than that of CDDP alone(P < 0.05).ZOL promoted the proliferation of Vγ9Vδ2 T cells, and the killing effect of ZOL combined with Vγ9Vδ2 T cells on CNE2Z cells increased with the increase of ZOL concentration(P < 0.05).Low-concentration of CDDP and ZOL combined with Vγ9Vδ2 T cells enhanced the killing effect on nasopharyngeal carcinoma cells, the killing effect of combined treatment was the best at the effect-target ratio of 10:1, and the difference of which was statistically significant(P < 0.05).Nasopharyngeal carcinoma cells treated with low-concentration of CDDP and ZOL could increase the secretion of immune factors CD107a, TNF-α and IFN-γ in Vγ9Vδ2 T cells(P < 0.05).Low-concentration of CDDP combined with Vγ9Vδ2 T cells significantly up-regulated the expression of MICA and MICB on the surface of nasopharyngeal carcinoma cells(P < 0.01). ConclusionsCDDP can enhance the killing effect of Vγ9Vδ2 T cells on nasopharyngeal carcinoma cells, which may be related to the enhanced expression of MICA and MICB on the surface of nasopharyngeal carcinoma cells and the increased secretion of TNF-α and IFN-γ in Vγ9Vδ2 T cells. -
Key words:
- nasopharyngeal neoplasms /
- Vγ9Vδ2 T cells /
- cisplatin /
- immunotherapy
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表 1 不同浓度CDDP对Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞敏感性的影响(x±s)
分组 n CDDP/(μg/mL) 0 0.5 1.0 2.5 5.0 CDDP组 3 100.98±10.93 89.79±3.48 87.62±5.58 21.69±3.62 4.76±0.68 CDDP+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 67.45±8.04 42.92±3.09 20.40±5.67 3.43±0.57 2.85±0.35 t — 4.28 17.45 14.63 8.62 4.33 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 
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表 2 不同浓度ZOL对Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞敏感性的影响(x±s)
分组 n ZOL/(μmol/L) 0 5 10 15 20 25 ZOL组 3 100.98±10.93 102.58±5.84 102.53±2.85 101.83±7.05 104.38±8.19 100.24±7.26 ZOL+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 67.45±8.04 35.90±2.32 32.01±4.11 26.28±1.18 25.18±0.10 25.18±0.10 t — 4.28 18.37 24.44 18.30 16.75 17.90 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
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表 3 低浓度CDDP、ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞杀伤CNE2Z细胞的作用(x±s)
分组 n 效靶比 0:1 2.5:1 5:1 10:1 Vγ9Vδ2 T细胞组 3 99.99±17.82 107.02±6.41 91.43±0.80 80.75±2.78 Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组 3 97.69±3.28 88.42±5.80 54.41±5.58 23.65±2.87 Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组 3 85.85±7.38 81.14±14.01 55.75±4.90 29.00±2.87 Vγ9Vδ2T细胞+ZOL+CDDP组 3 68.89±5.62 55.88±9.54*#△ 28.93±4.15*#△ 8.59±0.59*#△ F — 5.86 14.87 108.44 480.64 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 103.590 90.516 18.258 6.146 q检验：与Vγ9Vδ2 T细胞组比较*P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组比较#P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组比较△P < 0.05
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表 4 低浓度CDDP、ZOL联合Vγ9Vδ2 T细胞杀伤HNE1细胞的作用(x±s)
分组 n 效靶比 0:1 2.5:1 5:1 10:1 Vγ9Vδ2 T细胞组 3 99.99±17.82 107.02±6.41 104.77±14.48 80.75±2.78 Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组 3 93.02±7.47 87.09±4.87 35.14±3.31 16.99±3.16 Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组 3 88.48±3.20 77.00±6.70 44.41±3.10 23.21±5.32 Vγ9Vδ2T细胞+ZOL+CDDP组 3 65.82±7.74 34.66±4.28*#△ 10.67±0.58*#△ 1.93±0.65*#△ F — 5.92 87.35 83.14 307.91 P — < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 110.903 31.993 57.633 11.617 q检验：与Vγ9Vδ2 T细胞组比较*P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+ZOL组比较#P < 0.05;与Vγ9Vδ2 T细胞+CDDP组比较△P < 0.05
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表 5 低浓度CDDP、ZOL处理鼻咽癌细胞增强Vγ9Vδ2 T细胞细胞因子的分泌(x±s)
分组 n CD107a/% TNF-α/% IFN-γ/% 对照组 3 6.43±0.37 1.40±0.42 1.34±0.20 CDDP组 3 14.54±0.68* 4.08±0.14* 4.08±0.14* ZOL组 3 11.51±0.59* 16.12±1.08* 16.12±1.076* ZOL+CDDP组 3 20.48±0.94*#△ 19.81±0.57*#△ 19.81±0.57*#△ F — 226.54 576.72 630.40 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.457 0.420 0.386 q检验：与对照组比较*P < 0.05;与CDDP组比较#P < 0.05;与ZOL组比较△P < 0.05
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表 6 CDDP联合Vγ9Vδ2 T细胞增强鼻咽癌细胞表面MICA、MICB蛋白的表达(x±s)
分组 n CNE2Z HNE1 MICA MICB MICA MICB Vγ9Vδ2 T细胞组 3 1.00±0.10 1.00±0.12 1.00±0.06 1.00±0.08 CDDP+Vγ9Vδ2 T细胞组 3 2.02±0.07 1.56±0.07 2.80±0.10 3.7±0.11 t — 17.84 9.05 34.27 47.5 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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