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急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成年人白血病中最常见的一种，恶性程度高，病人5年生存率仅30%~40%[1]。深入探讨AML的发病机制并寻找潜在的分子生物学标志物有重要意义。乙酰化是表观遗传学研究的热点，乙酰基转移酶可以调节蛋白的乙酰化水平，进而影响蛋白降解。常见的乙酰基转移酶包括：GANT(Gcn5-related N-acetyltransferases)超家族、p300/CBP蛋白家族和MYST蛋白家族[2]。N-乙酰基转移酶10(N-acetyltransferase 10，NAT10)是乙酰基转移酶GANT超家族成员之一，其最早被发现可作为人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)基因的转录激活子，NAT10与细胞增殖、侵袭、凋亡、上皮间质转化和衰老等有关[3]，在肝细胞癌、乳腺癌和结直肠癌等的发生和发展中起到重要作用[4-7]。由于乙酰基转移酶参与的表观遗传学修饰和白血病关系密切[8-9]，因此我们推测NAT10可能也参与了AML的发生和发展，然而既往少有相关报道。本研究探讨NAT10基因表达与AML预后的关系，现对结果作一报道。
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选取2015年9月至2018年1月我院收治的84例初治AML病人(初治组)、20例复发AML病人(复发组)和20例AML完全缓解病人(缓解组)，均符合2012年美国国家综合癌症网络制定的AML诊治指南[10]。另选取20名骨髓捐赠的健康人作为对照组。所有受试者均签署知情同意书。
分组 n 年龄/岁 男 女 体质量指数/
(kg/m2)糖尿病 高血压 慢性肾脏病 初治组 84 47.89±11.2 48 36 20.23±3.89 8 11 9 缓解组 20 48.33±9.76 13 7 20.42±4.01 2 4 1 复发组 20 47.75±8.79 11 9 20.82±3.78 3 4 2 对照组 20 45.09±15.02 14 6 21.78±2.90 0 0 0 F — 2.13 1.53* 0.32 2.90 4.66 2.81 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 0.893 — 0.774 — — — *示χ2值 表 1 4组一般资料比较
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取所有受试者骨髓5 mL，放置于EDTA抗凝管中，用等体积无菌0.9%氯化钠溶液进行稀释。随后用密度梯度离心法分离提取骨髓中单个核细胞，实验中所用的淋巴细胞分离液购于北京索莱宝公司。用TRIZOL试剂(武汉科昊佳生物科技有限公司)提取总RNA，随后用RNA逆转录试剂盒(美国THERMO FISHER公司)将RNA反转录为cDNA，总反应体系20 μL。接下来用SYBR Select Master Mix试剂盒(美国Roche公司)进行荧光定量PCR，反应体系为：2 μL 10×PCR缓冲液、1.1 μL探针、0.5 μL cDNA、1 μL Taq酶、0.4 μL dNTP，加水至20 μL。反应条件：50 ℃ 120 s；95 ℃ 120 s；95 ℃ 15 s；60 ℃ 60 s，共40个循环。用2-△△Ct法计算单个核细胞中NAT10 mRNA相对表达量。
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84例初治AML病人的治疗参考2012年美国国家综合癌症网络制定的AML诊治指南[10]。用DA(柔红霉素+阿糖胞苷)或IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)等标准方案进行诱导化疗，缓解后给予大剂量阿糖胞苷进行巩固治疗。随后根据病人经济及预后危险度进行维持治疗或者干细胞移植治疗等。病人出院后以门诊和电话方式进行随访，记录总生存时间：AML病人诊断之日起至末次随访或者死亡时间；无事件生存时间：AML病人诊断之日起至死亡、骨髓未缓解、缓解后复发或者末次随访时间[11]。
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采用t检验、单因素方差分析、LSD-t检验和χ2检验。采用ROC曲线分析NAT10 mRNA早期诊断AML的价值，计算曲线下面积(AUC)。生存预后的影响因素采用COX多因素分析，Kaplan-Meier法进行生存分析。
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4组NAT10 mRNA表达水平比较差异有统计学意义(P < 0.01)。初治组、复发组骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA相对表达量均高于缓解组和对照组(P < 0.05)(见表 2)。
分组 n NAT10 mRNA表达水平 初治组 84 5.12 ±0.63**##▼▼ 缓解组 20 1.62±0.48## 复发组 20 4.69±0.68** 对照组 20 1.58±0.48 F — 318.29 P — < 0.01 MS组内 — 0.361 q检验：与对照组比较**P < 0.01；与复发组比较##P < 0.01；与缓解组比较▼▼P < 0.01 表 2 4组NAT10 mRNA表达水平比较(x±s)
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NAT10 mRNA早期诊断AML的AUC为0.827(95%CI：0.723~0.930，P < 0.01)，当NAT10 mRNA为4.88时约登指数0.662为最大，即此时诊断价值最高，灵敏度和特异度分别为83.6%和82.6%(见图 1)。
图 1 NAT10 mRNA早期诊断AML的价值
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以中位表达水平(5.15)将84例AML病人分为高表达组和低表达组，所有病人给予DA或IA诱导化疗，高表达组一个疗程完全缓解率为35.71%，低于低表达组的69.04%，差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 3)。
临床资料 高表达组
(n=42)低表达组
(n=42)χ2 P 年龄/岁 ≥50 20 17 0.43 >0.05 <50 22 25 性别 男 27 21 1.75 >0.05 女 15 21 FAB分型 M0 2 1 M1 7 6 M2 15 13 1.56 >0.05 M4 7 6 M5 5 7 M6 6 9 白细胞/(×109/L) ≥10 24 20 0.76 >0.05 <10 18 22 血红蛋白/(g/L) ≥80 21 17 0.77 >0.05 <80 21 25 血小板/(×109/L) ≥50 16 14 0.21 >0.05 <50 26 28 骨髓原始细胞数 ≥50% 33 27 2.10 >0.05 <50% 9 15 FLT3-ITD/TKD突变 17 14 0.46 >0.05 完全缓解 是 16 29 8.09 < 0.01 否 26 13 表 3 NAT10 mRNA高表达组和低表达组一般资料比较
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对84例AML病人进行了2~18个月的随访。单因素分析显示，FLT3-ITD/TKD突变和NAT10 mRNA高表达是AML病人总生存时间和无事件生存时间的影响因素(P < 0.05)。COX多因素分析显示，FLT3-ITD/TKD突变和NAT10 mRNA高表达是AML病人总生存时间的独立影响因素(P < 0.05)，另外，FLT3-ITD/TKD突变和NAT10 mRNA高表达也是AML病人无事件生存时间的独立影响因素(P < 0.05)(见表 4~5)。
因素 n 中位总生存时间/月 χ2 P 中位无事件生存时间/月 χ2 P 年龄 ≥50 37 7(4, 11) 0.30 >0.05 3(1, 9) 0.25 >0.05 <50 47 9(5, 12) 5(2, 9) 性别 男 48 7(4, 12) 0.33 >0.05 6(3, 10) 1.46 >0.05 女 36 10(5, 13) 7(3, 10) 骨髓原始细胞数 ≥50% 60 3(1, 8) 0.14 >0.05 2(1, 6) 0.28 >0.05 <50% 24 6(2, 9) 4(2, 7) FLT3-ITD/TKD突变 是 31 5(1, 9) 2.10 < 0.05 3(1, 7) 3.51 < 0.05 否 53 10(2, 13) 9(4, 13) NAT10 mRNA 高表达 45 4(2, 8) 3.00 < 0.05 3(1, 7) 3.40 < 0.05 低表达 39 10(4, 14) 8(5, 13) 表 4 影响AML病人总生存时间和无事件生存时间的单因素分析[M(P25, P75)]
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 总生存时间 FLT3-ITD/TKD突变 0.186 0.176 4.27 < 0.05 3.678(1.272~5.789) NAT10 mRNA高表达 0.387 0.302 3.82 < 0.05 2.701(1.311~3.837) 无事件生存时间 FLT3-ITD/TKD突变 0.330 0.267 5.90 < 0.05 2.945(1.675~4.801) NAT10 mRNA高表达 0.287 0.175 4.22 < 0.05 2.568(1.211~3.936) 表 5 AML病人总生存时间和无事件生存时间的COX多因素分析
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NAT10 mRNA高表达组中位总生存时间为4个月，低于低表达组的10个月(χ2=10.00，P < 0.01)。NAT10 mRNA高表达组中位无进展生存时间为3个月，低于低表达组的8个月(χ2=8.121，P < 0.01)(见图 2)。
图 2 Kaplan-Meier生存曲线分析NAT10 mRNA与AML病人生存预后的关系
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AML是血液系统恶性肿瘤，其发病机制目前尚未完全明确，可能与电离辐射、化学物质、细胞毒物、病毒感染和遗传等有关[12]。探寻AML的发病机制及生物学标志物有重要临床意义。NAT10基因定位于11p13染色体上，相对分子质量约116 000。NAT10具有乙酰化转移酶作用，研究[13]证实其在端粒酶活性调控、核糖体RNA合成调控、染色体解聚调控和胞质分裂调控中发挥重要作用。NAT10与癌症、衰老密切相关[6, 14-15]。
NAT10基因在人体各组织均有表达，当发生肿瘤时NAT10的定位和表达均发生了改变，进而影响肿瘤细胞的生物学行为[16]。TAN等[17]最早发现，NAT10可作用于细胞微管，影响卵巢癌细胞的增殖。在结肠癌的研究中发现，正常组织中NAT10主要定位于细胞核，而结肠癌组织中NAT10主要定位于细胞膜，NAT10可以通过调控糖原合成酶激酶3β影响结肠癌细胞的增殖、侵袭和转移[18]。MA等[19]发现，与上皮型肝癌细胞比较，间充质肝癌细胞的NAT10表达水平较高，下调NAT10的表达后，两种肝癌细胞的上皮间质转换、侵袭、转移能力均明显下降。
NAT10与AML的关系既往少有报道，本研究发现，AML病人骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA表达明显高于健康人，提示NAT10可能参与了AML的发生，另外本研究ROC曲线分析还发现NAT10对AML的早期诊断有一定价值，AUC为0.831。NAT10还与肿瘤的治疗相关，例如LIU等[6]发现，NAT10可以乙酰化MOCR2调节乳腺癌细胞周期检查点，影响癌细胞对放化疗的耐受性。本研究中，初治组骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA相对表达量为(5.12±0.63)、复发组为(4.69±0.68)，均高于缓解组的(1.62±0.48)。以中位表达水平将84例AML病人分为高表达组和低表达组，所有病人给予DA或IA诱导化疗，高表达组一个疗程完全缓解率为35.71%，低表达组为69.05%，组间比较有统计学差异。说明NAT10可能有助于评估ANL的治疗效果。
AML预后的影响因素较多，包括年龄、染色体核型、基因突变和治疗方案等[20-21]。FLT3-ITD/TKD突变是AML中最常见的突变类型，与病人近期和远期预后密切相关，本研究结果与既往报道[22]一致。亦有研究发现，NAT10与鼻腔鼻窦黏膜黑素瘤的淋巴结转移有关，NAT10高表达病人的3年和5年生存率较低[23]。本研究COX多因素分析和Kaplan-Meier生存曲线分析结果均显示，NAT10 mRNA与AML病人的生存预后有关，NAT10 mRNA表达水平越高，AML病人的总生存时间和无事件生存时间越低，提示NAT10 mRNA可能成为AML预后早期评估的指标。
综上，本研究发现初治和复发AML病人骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA相对表达量明显高于AML缓解病人和健康人，提示NAT10对AML的早期诊断及病情评估可能有一定价值。另外，COX多因素分析和Kaplan-Meier生存曲线分析结果均显示，NAT10 mRNA高表达与AML病人的不良生存预后有关。本研究也存在一些局限性，例如样本量相对较小，因此没有根据FAB分型进行分层分析；未检测AML病人血清中NAT10的表达水平；对AML病人的随访时间相对较短。未来需要进一步探讨NAT10在AML中的作用及机制。
N-乙酰基转移酶10基因与急性髓系白血病病人预后的关系分析
Analysis of the relationship between N-acetyltransferase 10 gene and prognosis in patients with acute myeloid leukemia
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摘要:
目的探究N-乙酰基转移酶10（N-acetyltransferase 10，NAT10）与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）预后的关系。 方法选取2015年9月至2018年1月收治的84例初治AML病人（初治组）、20例复发AML病人（复发组）、20例AML完全缓解病人（缓解组）和20名健康人（对照组）为研究对象。用RT-PCR检测受试者骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA的表达。ROC曲线分析NAT10 mRNA早期诊断AML的价值，计算曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异度。以NAT10 mRNA中位表达水平将84例AML病人分为高表达组和低表达组，比较2组病人的生存预后。 结果初治组和复发组骨髓单个核细胞中NAT10 mRNA相对表达量均高于缓解组和对照组（P < 0.05~P < 0.01）。NAT10 mRNA早期诊断AML的AUC为0.827（95%CI：0.723~0.930，P < 0.01），灵敏度和特异度分别为83.6%和82.6%。COX多因素分析显示，FLT3-ITD/TKD突变和NAT10 mRNA高表达是AML病人总生存时间的独立影响因素（P < 0.05），FLT3-ITD/TKD突变和NAT10 mRNA高表达也是AML病人无事件生存时间的独立影响因素（P < 0.05）。NAT10 mRNA高表达组中位总生存时间为4个月，低于低表达组的10个月（P < 0.01）。NAT10 mRNA高表达组中位无进展生存时间为3个月，低于低表达组的8个月（P < 0.01）。 结论NAT10对AML的早期诊断及病情评估可能有一定价值，NAT10 mRNA高表达与AML病人的不良生存预后有关。 -
关键词:
- 急性髓系白血病 /
- 骨髓单个核细胞 /
- N-乙酰基转移酶10
Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between N-acetyltransferase 10(NAT10) and prognosis of patients with acute myeloid leukemia(AML). MethodsA total of 84 patients with newly treated AML(initial treatment group), 20 patients with relapsed AML(relapsed group), 20 patients with complete remission of AML(remission group) and 20 healthy people(control group) from September 2015 to January 2018 were investigated.The expression level of NAT10 mRNA in bone marrow mononuclear cells was detected by RT-PCR.The receiver operator characteristic(ROC) curve was used to analyze the value of NAT10 mRNA in the early diagnosis of AML, and the area under the curve(AUC), sensitivity and specificity were calculated.Eighty-four AML patients were divided into the high expression group and low expression group according to the expression level of NAT10 mRNA, and the survival prognosis between two groups was compared. ResultsThe relative expression levels of NAT10 mRNA in bone marrow mononuclear cells in initial treatment group and recurrence group were higher than that in remission group and control group(P < 0.05 to P < 0.01).The AUC of NAT10 mRNA in the early diagnosis of AML was 0.827(95%CI: 0.723-0.930, P < 0.01), and the sensitivity and specificity were 83.6% and 82.6%, respectively.The results of COX multivariate analysis showed that the FLT3-ITD/TKD mutation and high expression of NAT10 mRNA were the independent influencing factors of the overall survival time and event-free survival time in AML patients(P < 0.05).The median overall survival time in the high NAT10 mRNA expression group was 4 months, which was lower than that of 10 months in low NAT10 mRNA expression group(P < 0.01).The median progression-free survival time in the group with high NAT10 mRNA expression group was 3 months, which was lower than that of 8 months in low NAT10 mRNA expression group(P < 0.01). ConclusionsNAT10 may have some value in the early diagnosis and evaluation of AML.The high expression of NAT10 mRNA is related to the poor survival and prognosis of AML patients. -
表 1 4组一般资料比较
分组 n 年龄/岁 男 女 体质量指数/
(kg/m2)糖尿病 高血压 慢性肾脏病 初治组 84 47.89±11.2 48 36 20.23±3.89 8 11 9 缓解组 20 48.33±9.76 13 7 20.42±4.01 2 4 1 复发组 20 47.75±8.79 11 9 20.82±3.78 3 4 2 对照组 20 45.09±15.02 14 6 21.78±2.90 0 0 0 F — 2.13 1.53* 0.32 2.90 4.66 2.81 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 0.893 — 0.774 — — — *示χ2值 
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表 2 4组NAT10 mRNA表达水平比较(x±s)
分组 n NAT10 mRNA表达水平 初治组 84 5.12 ±0.63**##▼▼ 缓解组 20 1.62±0.48## 复发组 20 4.69±0.68** 对照组 20 1.58±0.48 F — 318.29 P — < 0.01 MS组内 — 0.361 q检验：与对照组比较**P < 0.01；与复发组比较##P < 0.01；与缓解组比较▼▼P < 0.01
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表 3 NAT10 mRNA高表达组和低表达组一般资料比较
临床资料 高表达组
(n=42)低表达组
(n=42)χ2 P 年龄/岁 ≥50 20 17 0.43 >0.05 <50 22 25 性别 男 27 21 1.75 >0.05 女 15 21 FAB分型 M0 2 1 M1 7 6 M2 15 13 1.56 >0.05 M4 7 6 M5 5 7 M6 6 9 白细胞/(×109/L) ≥10 24 20 0.76 >0.05 <10 18 22 血红蛋白/(g/L) ≥80 21 17 0.77 >0.05 <80 21 25 血小板/(×109/L) ≥50 16 14 0.21 >0.05 <50 26 28 骨髓原始细胞数 ≥50% 33 27 2.10 >0.05 <50% 9 15 FLT3-ITD/TKD突变 17 14 0.46 >0.05 完全缓解 是 16 29 8.09 < 0.01 否 26 13
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表 4 影响AML病人总生存时间和无事件生存时间的单因素分析[M(P25, P75)]
因素 n 中位总生存时间/月 χ2 P 中位无事件生存时间/月 χ2 P 年龄 ≥50 37 7(4, 11) 0.30 >0.05 3(1, 9) 0.25 >0.05 <50 47 9(5, 12) 5(2, 9) 性别 男 48 7(4, 12) 0.33 >0.05 6(3, 10) 1.46 >0.05 女 36 10(5, 13) 7(3, 10) 骨髓原始细胞数 ≥50% 60 3(1, 8) 0.14 >0.05 2(1, 6) 0.28 >0.05 <50% 24 6(2, 9) 4(2, 7) FLT3-ITD/TKD突变 是 31 5(1, 9) 2.10 < 0.05 3(1, 7) 3.51 < 0.05 否 53 10(2, 13) 9(4, 13) NAT10 mRNA 高表达 45 4(2, 8) 3.00 < 0.05 3(1, 7) 3.40 < 0.05 低表达 39 10(4, 14) 8(5, 13)
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表 5 AML病人总生存时间和无事件生存时间的COX多因素分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 总生存时间 FLT3-ITD/TKD突变 0.186 0.176 4.27 < 0.05 3.678(1.272~5.789) NAT10 mRNA高表达 0.387 0.302 3.82 < 0.05 2.701(1.311~3.837) 无事件生存时间 FLT3-ITD/TKD突变 0.330 0.267 5.90 < 0.05 2.945(1.675~4.801) NAT10 mRNA高表达 0.287 0.175 4.22 < 0.05 2.568(1.211~3.936)
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