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新生儿败血症是一种感染性疾病，病情较为严重且凶险，主要是因为新生儿免疫系统未成熟，免疫功能较低，容易受到病原体的感染。新生儿败血症的主要病原体是葡萄球菌、革兰阴性菌等，病原体侵入新生儿血液后就会迅速生长，造成婴儿全身性炎症反应，是新生儿死亡及残疾的重要原因之一[1-3]。新生儿败血症发病率较高，1976-2016年间，每10万儿童中约有70例严重败血症患儿，病死率11%~19%[4]。现今医疗条件及生活环境得到了很大的提升，但新生儿败血症仍会对新生儿生命造成一定的危害，对新生儿败血症的早期诊断及预后评估仍是研究重点。凝血功能紊乱及纤溶系统紊乱与新生儿败血症密切相关，当感染因素侵入患儿体内后会引发机体产生大量炎症因子，对组织、器官造成损害的同时会激活机体凝血系统，引起大量凝血因子消耗、微血栓形成等，造成机体纤溶系统紊乱。抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)是由肝脏合成的一类丝氨酸蛋白酶抑制剂，是体内平衡凝血过程、维持纤溶系统稳定的重要物质，与新生儿败血症密切相关[5]。6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏会导致新生儿患溶血性贫血，研究表明G6PD缺乏时，红细胞膜的非酶糖基化产物对于机体来说是异物，能够刺激机体产生大量抗体，引发巨噬细胞对红细胞的吞噬功能，造成大量红细胞被破坏，使机体发生溶血现象，造成患儿免疫功能低下，更易受到外界环境的感染，进而引发败血症[6]。本研究通过对新生儿败血症患儿血清中AT-Ⅲ、G6PD表达水平进行检测和分析，为新生儿败血症的早期诊断及预后评估提供依据。现作报道。
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选择2018年1月至2020年1月在我院确诊的新生儿败血症患儿77例为败血症组，胎龄30~45周，平均胎龄(36.6±4.5)周；日龄5~19 d；男39例，女38例。其中血培养阳性确诊为败血症26例，为金黄色葡萄球菌5例，大肠埃希菌7例，表皮葡萄球菌3例，缓症链球菌1例，溶血葡萄球菌2例，鲍曼不动杆菌4例，肺炎克雷伯菌4例；血培养阴性51例，均符合新生儿败血症临床诊断标准。同时选取我院确诊的细菌感染非败血症患儿50例为感染组，胎龄30~46周，平均胎龄(36.9±6.1)周；日龄4~17 d；男27例，女23例；原发疾病为皮肤感染6例，肺炎15例，感染性腹泻9例，脐炎9例，尿路感染11例。同时选取本院健康新生儿100例为对照组，胎龄32~46周，平均胎龄(37.1±3.8)周；日龄6~20 d；男52例，女48例。3组研究对象胎龄、日龄、性别等一般资料均具有可比性。败血症组患儿均入院治疗及观察，以住院第1天开始，根据4个月内生存及死亡情况再分为生存组和病死组。
纳入标准：(1)新生儿败血症的诊断标准参考《新生儿败血症诊断及治疗专家共识》[7]；(2)感染组为肺炎、脐炎等所致的细菌感染；(3)各组新生儿临床资料完整。排除标准：(1)有肝脏疾病、恶性肿瘤、糖尿病及先天性疾病；(2)先天性畸形；(3)具有遗传性代谢类疾病。本研究经医院道德伦理委员会批准通过，所有样品采集均取得患儿家属知情同意并签字，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。
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全自动生化分析仪，购自美国Bio-Rad公司；AT-Ⅲ及G6PD测定试剂盒，均购自于美国Invitrogen公司。
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败血症组在发生临床可疑败血症症状、体征时，感染组在入院4 h时，对照组空腹状态，采集所有受试者空腹静脉血3~5 mL，置于特定离心管中，枸缘酸钠抗凝，室温静置20 min，3 000 g 4 ℃离心10 min，收集血清装至特定离心管中，于-80 ℃冰箱保存备用，用于后续相应指标的测定。发色底物法检测血清AT-Ⅲ的表达水平，简易比色法检测血清中G6PD的表达水平。
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采用全自动生化分析仪测定被试者血清中降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞计数(white blood cell，WBC)，并记录新生儿疾病危重评分(neonatal critical illness score，NCIS)。
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采用t检验、χ2检验、方差分析和q检验，ROC法分析血清AT-Ⅲ、G6PD对新生儿败血症及患儿不良预后的诊断价值，新生儿败血症不良预后的影响因素采用logistic回归分析。
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与对照组相比，感染组、败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平均显著降低，且败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平低于感染组，差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n AT-Ⅲ/% G6PD/(U/g Hb) 对照组 100 70.09±12.06 28.34±5.86 感染组 50 53.16±10.63** 20.16±4.32** 败血症组 77 40.63±8.04**△△ 10.37±2.08**△△ F — 173.15 339.00 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 110.930 20.727 q检验：与对照组比较**P < 0.01；与感染组比较△△P < 0.01 表 1 3组受试者血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平比较(x±s)
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ROC曲线结果表明，血清AT-Ⅲ表达水平早期诊断新生儿败血症曲线下面积(AUC)为0.811(95%CI：0.748~0.874)，敏感度为75.0%，特异性为81.8%，截断值为51.35%；血清G6PD表达水平早期诊断新生儿败血症的AUC为0.847(95%CI：0.788~0.905)，敏感度为86.0%，特异性为79.2%，截断值为16.54 U/g Hb(见图 1)。
图 1 血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平对新生儿败血症的早期诊断价值
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败血症患儿中病死10例，生存67例，病死率12.98%，生存组与病死组性别、胎龄、日龄、出生体质量之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与生存组相比，病死组新生儿血清中PCT、WBC水平均升高(P < 0.05)，NCIS评分、AT-Ⅲ及G6PD表达水平均降低，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 男 女 胎龄/周 日龄/d 出生体质量/kg PCT/
(ng/mL)生存组 67 36 31 36.8±9.16 20.16±3.63 3.57±0.61 11.28±3.02 病死组 10 6 4 36.4±8.09 21.33±3.55 3.42±0.26 20.83±3.57 t — 0.12* 0.13 0.41 0.76 9.11 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 分组 n WBC/(×109/L) NCIS评分/分 AT-Ⅲ/% G6PD/(U/g Hb) 生存组 67 12.57±3.86 87.01±11.05 46.29±9.30 15.87±4.69 病死组 10 24.63±5.96 57.96±10.12 39.97±8.46 8.73±2.02 t — 8.54 7.83 2.03 4.73 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 *示χ2值 表 2 生存组与病死组新生儿败血症患儿间指标比较(x±s)
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将是否发生新生儿败血症病死作为因变量，以血清中PCT、WBC、AT-Ⅲ、G6PD表达水平作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示AT-Ⅲ和G6PD表达水平降低是新生儿败血症病死的危险因素(P < 0.05)，血清中PCT、WBC新生儿败血症患儿预后不良无相关性(P>0.05)(见表 3)。
项目 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) PCT 0.26 0.463 0.30 >0.05 1.291(0.521~3.199) WBC 0.49 0.507 0.92 >0.05 1.628(0.603~4.398) AT-Ⅲ 0.69 0.301 5.18 < 0.05 0.504(0.279~0.909) G6PD 1.09 0.431 6.44 < 0.05 0.335(0.144~0.780) 表 3 新生儿败血症病死发生的logistic回归分析
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血清AT-Ⅲ水平诊断新生儿败血症病死AUC为0.791(95%CI: 0.671~0.911)，敏感度为75.0%，特异性为78.3%，截断值为39.11%；血清G6PD表达水平诊断新生儿败血症病死的AUC为0.800(95%CI: 0.678~0.922)，敏感度为81.3%，特异性为73.9%，截断值为13.37 U/g Hb(见图 2)。
图 2 血清AT-Ⅲ、、G6PD表达水平对新生儿败血症患儿病死的诊断价值
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新生儿是一类特殊人群，其免疫器官未发育成熟，对外界病菌的抵抗能力较弱，易受到外界细菌、病毒等的感染，进而引起全身的炎症反应，甚至导致死亡。新生儿败血症是新生儿常见的危重病之一，常因早产、抗菌药物使用不当、新生儿脐带等处理不恰当引起。致病菌侵入新生儿血液后，常会导致新生儿全身感染，引发脑膜炎、感染性休克等，严重时可引起死亡。目前关于新生儿败血症的诊断多为血培养，用抗生素进行治疗，随着新生儿败血症的发病率、致残率及死亡率的升高，对其进行早期诊断及良好预后评估仍是研究的热点[8-10]。
新生儿败血症与患儿体内的凝血系统密切相关，易引发弥散性血管内凝血[11]，随着病原体引起患儿全身炎症反应的不断恶化，患儿体内的凝血系统发生紊乱，引起血管内微血栓的形成、纤溶系统紊乱、血管内凝血，进而损伤患儿的器官及组织，威胁患儿生命健康[12]。AT-Ⅲ在人体内起着重要的抗凝调节作用，对凝血系统的平衡起到重要的作用，可反映人体凝血纤溶系统的状态，苏畅等[12]研究发现真菌感染性败血症患儿的AT-Ⅲ低于健康新生儿，并认为与患儿的凝血纤溶系统紊乱密切相关。G6PD与人体溶血功能密切相关，G6PD缺乏时，会造成患儿红细胞大量坏死，引发急性溶血[13]，资料显示新生儿溶血症常并发败血症，患有溶血症的新生儿因其红细胞损坏而引起免疫功能的障碍，加上新生儿各器官尚未发育成熟，使新生儿更易受到细菌及病毒的感染，进而引起败血症[14]。本研究中新生儿感染组与败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平均显著低于对照组，其中败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平亦低于感染组，此结果与苏畅等[12]研究结果一致。WBC是新生儿败血症诊断标准中的非特异性检查指标之一，对于新生儿败血症的诊断及预后评估具有一定辅助价值[7]；当机体受到严重感染时，血液中PCT含量会迅速升高[15]，而NCIS评分对于评估新生儿败血症危重程度具有一定的帮助[16]。本研究中77例新生儿败血症患儿病死10例，预后不良率为12.98%，与生存组相比，病死组新生儿血清中PCT、WBC水平均显著升高，NCIS评分、血清中AT-Ⅲ及G6PD表达水平均显著降低，提示血清AT-Ⅲ及G6PD水平亦与新生儿败血症患儿的预后有关。ROC曲线及多因素logistic回归分析结果表明，AT-Ⅲ和G6PD表达水平是新生儿败血症病死的保护因素，诊断新生儿败血症预后不良的灵敏度及特异性较高，当新生儿患儿AT-Ⅲ表达 < 39.11%、血清G6PD表达 < 13.37 U/g Hb时，患儿发生不良预后的可能较大，需尽早采取措施预防不良事件的发生。
血清AT-Ⅲ、G6PD检测对新生儿败血症早期诊断及预后评估的价值分析
Value analysis of the serum levels of AT-Ⅲ and G6PD in the early diagnosis and prognosis of neonatal sepsis
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摘要:
目的通过检测新生儿败血症患儿血清中的抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）表达水平，分析其在新生儿败血症的早期诊断及与预后评估的价值。 方法选取2018年1月至2020年1月确诊的新生儿败血症患儿77例为败血症组，确诊的细菌感染非败血症患儿50例为感染组，同时选取健康新生儿100名为对照组。采用发色底物法检测血清AT-Ⅲ的表达水平，简易比色法检测血清中G6PD的表达水平，全自动生化分析仪测定被试者血清中降钙素原（PCT）、白细胞计数（WBC），记录新生儿疾病危重评分（NCIS评分）。比较败血症组、感染组、对照组以及败血症患儿生存组与病死组患儿血清中AT-Ⅲ、G6PD表达水平的差异。分析血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平对新生儿败血症及病死的诊断价值，确定影响新生儿败血症患儿病死的危险因素。 结果与对照组相比，感染组、败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平均显著降低，且败血症组血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平低于感染组，差异均有统计学意义（P < 0.01）。血清AT-Ⅲ、G6PD水平对新生儿败血症的早期诊断曲线下面积（AUC）分别为0.811（95%CI：0.748~0.874）、0.847（95%CI：0.788~0.905）。与生存组相比，病死组新生儿血清中PCT、WBC水平均显著升高，NCIS评分、血清中AT-Ⅲ及G6PD表达水平均显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。血清AT-Ⅲ、G6PD水平检测诊断新生儿败血症病死的AUC分别为0.791（95%CI：0.671~0.911）、0.800（95%CI：0.678~0.922）。logistic回归分析结果表明，AT-Ⅲ、G6PD表达水平的降低是新生儿败血症病死的危险因素。 结论血清AT-Ⅲ和G6PD表达水平升高与新生儿败血症的发病及其不良预后联系密切，对新生儿败血症早期鉴别及不良预后的评估具有一定的价值。 -
关键词:
- 新生儿败血症 /
- 抗凝血酶-Ⅲ /
- 6-磷酸葡萄糖脱氢酶
Abstract:ObjectiveTo detect the serum levels of antithrombin-Ⅲ(AT-Ⅲ) and glucose-6-phosphate dehydrogenase(G6PD) in neonatal sepsis, and analyze its value in the early diagnosis and prognosis of neonatal sepsis. MethodsSeventy-seven children with neonatal sepsis, 50 children with bacterial infection without sepsis and 100 healthy newborns from January 2018 to January 2020 were divided into the sepsis group, infection group and control group, respectively.The serum level of AT-Ⅲ was detected using the developing substrate method, the serum level of G6PD was detected using the simple colorimetric method, the serum procalcitonin(PCT) level and white blood cell count(WBC) were determined suing the automatic biochemical analyzer, and the neonatal critical disease score(NCIS score) was recorded.The differences of the serum levels of AT-Ⅲ and G6PD among the sepsis group, infection group and control group, and between the good prognosis group and poor prognosis group were compared.The diagnostic value of serum levels AT-Ⅲ and G6PD in the neonatal sepsis and death were analyzed, and the risk factors of affecting neonatal sepsis were determined. ResultsCompared with the control group, the serum levels of AT-Ⅲ and G6PD in the infection group and sepsis group significantly decreased, and the serum levels of AT-Ⅲ and G6PD in sepsis group were lower than those in infection group(P < 0.01).The area under the curve(AUC) of serum levels of AT-Ⅲ and G6PD in the early diagnosis of neonatal sepsis were 0.811(95%CI: 0.748-0.874) and 0.847(95%CI: 0.788-0.905), respectively.Compared with the survival group, the serum levels of PCT and WBC significantly increased, the NCIS score and serum levels of AT-Ⅲ and G6PD were significantly decreased, the differences of which were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01).The AUC of serum AT-Ⅲ and G6PD were 0.791(95%CI: 0.671-0.911) and 0.800(95%CI: 0.678-0.922), respectively.The results of logistic regression analysis showed that the levels of AT-Ⅲ and G6PD decreasing were the risk factors for neonatal septicemia death. ConclusionsThe serum levels of AT-Ⅲ and G6PD increasing are closely related to the pathogenesis and poor prognosis of neonatal sepsis, and which have certain value in the early diagnosis and poor prognosis of neonatal sepsis. -
Key words:
- neonatal sepsis /
- antithrombin-Ⅲ /
- glucose-6-phosphate dehydrogenase
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表 1 3组受试者血清AT-Ⅲ、G6PD表达水平比较(x±s)
分组 n AT-Ⅲ/% G6PD/(U/g Hb) 对照组 100 70.09±12.06 28.34±5.86 感染组 50 53.16±10.63** 20.16±4.32** 败血症组 77 40.63±8.04**△△ 10.37±2.08**△△ F — 173.15 339.00 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 110.930 20.727 q检验：与对照组比较**P < 0.01；与感染组比较△△P < 0.01 
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表 2 生存组与病死组新生儿败血症患儿间指标比较(x±s)
分组 n 男 女 胎龄/周 日龄/d 出生体质量/kg PCT/
(ng/mL)生存组 67 36 31 36.8±9.16 20.16±3.63 3.57±0.61 11.28±3.02 病死组 10 6 4 36.4±8.09 21.33±3.55 3.42±0.26 20.83±3.57 t — 0.12* 0.13 0.41 0.76 9.11 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 分组 n WBC/(×109/L) NCIS评分/分 AT-Ⅲ/% G6PD/(U/g Hb) 生存组 67 12.57±3.86 87.01±11.05 46.29±9.30 15.87±4.69 病死组 10 24.63±5.96 57.96±10.12 39.97±8.46 8.73±2.02 t — 8.54 7.83 2.03 4.73 P — < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 *示χ2值
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表 3 新生儿败血症病死发生的logistic回归分析
项目 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) PCT 0.26 0.463 0.30 >0.05 1.291(0.521~3.199) WBC 0.49 0.507 0.92 >0.05 1.628(0.603~4.398) AT-Ⅲ 0.69 0.301 5.18 < 0.05 0.504(0.279~0.909) G6PD 1.09 0.431 6.44 < 0.05 0.335(0.144~0.780)
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