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造影剂肾病(contrast-induced nephropathy, CIN)已成为仅次于肾灌注不足、肾毒性药物引起急性医院获得性肾损伤的第3大原因，CIN病人肾脏功能迅速降低，且尚无有效治疗方案，对于病情严重者需开展血液净化，早期评估高危人群对于疾病预防至关重要[1]。目前临床上主要根据血肌酐(serum creatinine，SCr)水平评估急性肾损伤程度，但容易受到年龄、种族、蛋白质摄入等影响，存在较大的波动性[2-3]，寻找可用于早期评估急性肾损伤的生物标志物具有重要意义。目前越来越多研究发现尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary micro-albumin/creatinine ratio, UACR)、血清肾损伤分子1(kidney injury molecule-1, KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)均与急性肾损伤的发生、发展密切关联。KIM-1、NGAL在毒性或缺血肾损伤时高表达，参与肾损伤后肾小管的再生、修复；UACR是临床上较常用的评估微量白蛋白尿的指标，是预测肾功能损害、CIN的早期标志物之一[4-6]。本次研究旨在进一步探讨UACR、血清KIM-1、NGAL在接受冠状动脉造影(CAG)或经皮冠状动脉介入术(PCI)病人中的表达水平，评估CIN的发生风险，从而为冠心病病人术前防治提供指导。
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选取2017年8月至2019年12月河北省邢台市第三医院收治的162例冠心病病人，均行CAG、PCI，根据术后是否发生CIN分为CIN组(22例)、非CIN组(140例)，年龄45~80岁，病程3~14年，男95例，女67例。病人入组前均签署知情同意书，且该研究已获得伦理委员会批准。纳入标准：(1)符合中华医学会心血管病学分会于2019年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中关于ST段抬高型心肌梗死的诊断标准，经冠状动脉造影确诊为冠心病[7]；(2)符合CIN诊断标准，对比剂使用3 d内血SCr水平≥44 mmol /L或者上升至少25%[8]，同时排除其他原因导致的肾损伤；(3)病历资料完整。排除标准：(1)风湿性心脏病、瓣膜性心脏病、严重心动过缓、心肌炎、心包炎等心血管疾病；(2)血液、免疫、神经系统疾病，恶性肿瘤；(3)2周内使用过对比剂，对比剂过敏，长期服用肾脏病相关药物；(4)心力衰竭(纽约心功能分级>3级)、严重肝肾疾病。
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收集所有病人的一般病例资料，包括年龄、性别、冠心病病程、伴随疾病、血脂水平、NYHA心功能分级、用药情况等。术前采集清晨空腹血液、尿液样本，使用7600-020型全自动生化分析仪[日立(中国)有限公司]测定血液或尿液生化指标水平，包括血尿素氮、尿肌酐(urine creatinine, UCr)、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇等。采用AU5800型全自动血液分析仪(美国Beckman Coulter公司)检测血红蛋白、白蛋白水平。术前采集尿液测定UACR、估算肾小球过滤率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，采用酶联免疫法检测血清NGAL、KIM-1水平。UACR=尿微量白蛋白×1 000/(UCr×0.113)。
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采用独立样本t检验、χ2检验和二元logistic回归分析，采用受试者工作特征曲线分析UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的诊断价值。
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2组病人的性别、年龄、伴随疾病、血脂水平、NYHA心功能分级、用药情况等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)；CIN病人术后24 h的UACR、血清KIM-1、NGAL水平及术前UCr均高于非CIN组，而术前eGFR低于非CIN组，差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
临床资料 非CIN
(n=140)CIN组
(n=22)t P 性别 男 86 9 3.30* >0.05 女 54 13 年龄/岁 60.21±3.66 61.53±3.87 1.56 >0.05 吸烟史 40 6 0.02* >0.05 体质量指数/(kg/m2) 23.21±2.16 23.43±2.27 0.44 >0.05 冠心病病程/年 6.21±1.46 6.48±1.67 0.79 >0.05 高血压 74 13 0.30* >0.05 高血脂 53 9 0.01* >0.05 糖尿病 38 8 1.75* >0.05 心功能分级 Ⅰ级 64 7 1.49* >0.05 Ⅱ级 >76 15 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.15±0.37 1.10±0.33 0.60 >0.05 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.32±0.68 2.19±0.62 0.84 >0.05 总胆固醇/(mmol/L) 5.35±1.12 5.57±1.21 0.85 >0.05 三酰甘油/(mmol/L) 1.78±0.54 1.87±0.59 0.72 >0.05 血红蛋白/(g/L) 113.46±15.75 115.54±17.57 0.57 >0.05 术前eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 73.58±6.68 65.37±7.17 5.31 < 0.01 术前UCr/(μmol/L) 78.34±15.68 91.37±22.21 2.65 < 0.05 术前尿酸/(μmol /L) 401.25±56.37 392.64±49.65 0.68 >0.05 术前血清尿素氮/(mmol /L) 5.75±1.44 6.04±1.63 0.86 >0.05 NGAL/(ng/mL) 187.54±52.43 242.64±63.33 4.45 < 0.01 KIM-1/(ng/L) 7.72±2.45 12.04±3.64 5.38 < 0.01 UACR 71.75±16.35 102.64±28.65 4.93 < 0.01 应用他汀类药物 122 18 0.46* >0.05 应用β受体阻滞剂 85 15 0.45* >0.05 应用ACEI药物 96 17 0.68* >0.05 造影剂量/mL 92.72±28.35 99.64±30.63 1.05 >0.05 *示χ2值 表 1 临床资料在2组间的比较(x±s)
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将单因素分析存在统计学差异的因子纳入多因素logistic回归分析，以CIN为因变量(1=是，0=否)，以UACR、KIM-1、NGAL、eGFR、UCr为自变量，均以实际值进行赋值，结果显示UACR、KIM-1、NGAL升高均是CIN发生的危险因素(P < 0.01)(见表 2)。
影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI NGAL 1.276 0.479 7.10 < 0.01 3.582 1.401~9.160 KIM-1 0.858 0.285 9.06 < 0.01 2.358 1.349~4.123 UACR 0.562 0.154 13.32 < 0.01 1.754 1.297~2.372 术前eGFR -0.448 0.242 3.43 >0.05 0.639 0.389~1.072 术前UCr 0.674 0.382 3.11 >0.05 1.962 0.928~4.418 表 2 冠心病病人发生CIN的危险因素分析
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采用ROC曲线分析UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的诊断价值，结果显示NGAL、KIM-1、UACR单独及联合诊断预测CIN的曲线下面积(AUC)分别为0.826(95%CI: 0.708~0.943)、0.801(95%CI: 0.678~0.924)、0.790(95%CI: 0.672~0.907)、0.886(95%CI: 0.7828~0.944)，联合诊断的AUC明显高于单独诊断(见表 3、图 1)。
指标 SE AUC 95%CI 敏感度/
%特异性/
%最大约登
指数NGAL 0.060 0.826 0.708~0.943 77.30 87.10 1.644 KIM-1 0.063 0.801 0.678~0.924 68.20 90.00 1.582 UACR 0.060 0.790 0.672~0.907 77.30 78.60 1.559 联合诊断 0.030 0.886 0.828~0.944 81.80 82.90 1.647 表 3 UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的诊断价值
图 1 UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的ROC曲线
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随着血管造影和介入治疗等影像学技术的快速发展，造影剂在临床中的应用越来越广泛，CIN是血管造影剂引起的常见并发症。CIN的发病机制复杂多样，且尚未完全阐明，如对比剂具有直接毒性，特别是离子型对比剂可损伤肾小球管状细胞、系膜细胞等，对比剂还能诱导肾脏脂质过氧化，引起肾小管氧化应激损伤，对比剂的渗透性利尿作用导致尿酸排泄增多，大量脱水引起尿酸盐沉积，形成结晶阻塞肾小管，以及引起肾髓质缺血缺氧等[9-10]。针对肾损伤的不同机制，目前已有多种生物标志物用于早期预测急性肾损伤，如KIM-1在肾脏缺血损伤后的近曲小管上皮细胞处于高表达状态，其表达水平与损伤严重程度呈正相关性，且李永旺等[11]研究发现尿KIM-1水平波动敏感性较高，尿KIM-1的升高早于eGFR、SCr下降。NGAL是炎症标志物，可反映机体中性粒细胞活性状态，参与多种病理生理过程(如糖脂代谢异常、血管内皮功能紊乱等)，近年研究[12-13]显示急性肾损伤2 h内血清NGAL水平便可快速上升，已成为敏感度、特异性较高的早期生物学标志物。UACR已被广泛应用于评估糖尿病、高血压病人的肾功能，马常乐等[6]研究认为UACR对于早期诊断CIN具有较高的应用价值。本次纳入的162例冠心病病人中，22例(13.58%)发生CIN，其中UACR以及血清NGAL、KIM-1水平均明显高于非CIN组，与既往研究[6, 11]结果相近，表明UACR以及血清NGAL、KIM-1与CIN的发生密切关联。同时，进一步通过多因素logistic回归分析显示，术后24 h UACR以及血清NGAL、KIM-1升高均是CIN发生的危险因素(P < 0.01)，表明可通过术后24 h的UACR以及血清NGAL、KIM-1水平评估肾脏损伤严重程度，对于CIN的预测具有重要指导意义。
临床诊断CIN的时间窗为术后48 h，此时肾脏已严重损伤，SCr水平明显升高，病人治疗效果、预后较差，因此早期预测CIN发生风险以及筛选高危人群对于指导医生及早采取针对性干预措施至关重要。本次研究发现术后24 h的UACR以及血清NGAL、KIM-1诊断CIN的AUC分别为0.826(95%CI: 0.708~0.943)、0.801(95%CI: 0.678~0.924)、0.790(95%CI: 0.672~0.907)，均接近于0.8，表明3种标志物均具有较高的预测价值。分析认为，对比剂主要通过损伤肾小球而导致CIN，尿微量白蛋白可敏感反映肾小球毛细血管通透性，而肌酐主要通过肾小球过滤，正常情况下或者肾功能轻微损伤时排出量较为恒定，故而个体中两者比值(UACR)较为恒定，避免了单一指标的片面性，故而UACR可有效反映肾脏损伤情况，评估CIN发生风险[6]。李永旺等[11, 14]研究发现冠心病病人应用造影剂后，术后早期eGFR、肌酐水平未明显改变，而此时KIM-1水平已经快速升高，表明KIM-1具有较高的敏感性。同时通过相关性分析发现术前、术后48 h的尿KIM-1水平与CHADS2评分呈正相关性，进一步证实KIM-1能够评估冠心病病人应用造影剂后CIN的发生风险，可为拟行PCI冠心病病人术前预测CIN发生提供依据。李秀珍等[15-16]研究发现冠心病病人CAG术、PCI术后肾脏出现轻微损伤时NGAL水平则已经明显升高，并随肾脏损伤程度加重而升高，且预测CIN的AUC为0.852，与本次研究结果相近，表明血清NGAL有早期预测CIN的临床价值。另外，本次研究将UACR、血清KIM-1、NGAL进行联合评估，结果显示AUC明显增加，表明联合诊断可有效提高诊断效能。肾脏损伤早期，肾脏组织近曲小管大量表达KIM-1，肾小管上皮细胞受损并诱导NGAL大量表达，引起血液、尿液浓度迅速增加[17-18]，3种指标联合检测可从不同层面反映肾脏损伤程度，故而诊断效能明显提高。本次研究存在一定局限性，单中心前瞻性观察研究，纳入样本量较小，血清指标离散程度较大，研究结果可能存在偏倚，血清KIM-1、NGAL水平在术后波动幅度较大，本次研究仅仅监测术后24 h，可连续监测术后多个时间点的变化情况，可能对CIN的预测更具有指导意义。
综上所述，UACR以及血清KIM-1、NGAL是冠心病病人术后发生CIN的独立危险因素，发生CIN的高风险病人各指标均处于较高水平，3种指标联合检测可提高CIN的预测价值。
UACR联合血清KIM-1、NGAL对冠心病病人术后并发造影剂肾病的预测分析
Predictive analysis of UACR combined with serum KIM-1 and NGAL on postoperative contrast-induced nephropathy in patients with coronary heart disease
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摘要:
目的探讨尿微量白蛋白/尿肌酐比值水平（urine micro-albumin/urinary creatinine ratio，UACR）联合血清肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）对冠心病病人术后并发造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）的评估价值。 方法选取162例冠心病病人，均行冠状动脉造影、经皮冠状动脉介入术，根据术后是否发生CIN分为CIN组（22例）、非CIN组（140例）。比较2组病人临床基线资料以及术后24 h的UACR、血清KIM-1、NGAL水平，采用多因素logistic回归分析CIN发生的危险因素，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的诊断价值。 结果CIN病人术后24 h的NGAL、血清KIM-1、UACR水平以及术前尿肌酐均高于非CIN组，而术前肾小球滤过率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。多因素logistic回归分析显示，UACR、KIM-1、NGAL升高均是CIN发生的危险因素（P < 0.01）。ROC曲线分析显示，NGAL、KIM-1、UACR以及联合诊断预测CIN的曲线下面积分别为0.826、0.801、0.790、0.886，联合诊断的曲线下面积明显高于单独诊断，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论UACR以及血清KIM-1、NGAL是冠心病病人术后发生CIN的独立危险因素，发生CIN的高风险病人各指标均处于较高水平，三种指标联合检测可提高CIN的预测价值。 -
关键词:
- 造影剂肾病 /
- 尿微量白蛋白/尿肌酐比值水平 /
- 肾损伤分子-1 /
- 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
Abstract:ObjectiveTo investigate the evaluation value of urine micro-albumin/urinary creatinine ratio(UACR) combined with serum kidney injury molecule-1(KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) on postoperative contrast-induced nephropathy(CIN) in patients with coronary heart disease. MethodsOne hundred and sixty-two patients with coronary heart disease were selected.All patients underwent coronary angiography and percutaneous coronary intervention.According to the occurrence of CIN after operation, they were divided into CIN group(22 cases) and non-CIN group(140 cases).The baseline data, UACR, serum KIM-1 and NGAL levels at 24 h after operation were compared between the two groups.Multivariate logistic regression was used to analyze the risk factors of CIN.Receiver operating characteristic(ROC) curve was used to analyze the diagnostic value of UACR, KIM-1 and NGAL in predicting CIN. ResultsThe levels of NGAL, serum KIM-1, UACR and preoperative UCr of CIN patients 24 h after operation were significantly higher than those in non-CIN group, while preoperative eGFR was significantly lower than that in control group(P < 0.05 to P < 0.01).Multivariate logistic regression analysis showed that the increased levels of UACR, KIM-1, NGAL were the risk factor for CIN(P < 0.01).ROC curve analysis showed that the area under the curve for NGAL, KIM-1, UACR and the combined diagnosis to predict CIN were 0.826, 0.801, 0.790, 0.886, the area under the curve of the combined diagnosis to predict CIN was significantly higher than that in the single diagnosis(P < 0.05). ConclusionsUACR, serum KIM-1 and NGAL are the independent risk factors for CIN in patients with coronary heart disease after surgery.High-risk patients with CIN are all at a high level in UACR, serum KIM-1 and NGAL.The combined prediction of the three indicators can improve the predictive value of CIN. -
表 1 临床资料在2组间的比较(x±s)
临床资料 非CIN
(n=140)CIN组
(n=22)t P 性别 男 86 9 3.30* >0.05 女 54 13 年龄/岁 60.21±3.66 61.53±3.87 1.56 >0.05 吸烟史 40 6 0.02* >0.05 体质量指数/(kg/m2) 23.21±2.16 23.43±2.27 0.44 >0.05 冠心病病程/年 6.21±1.46 6.48±1.67 0.79 >0.05 高血压 74 13 0.30* >0.05 高血脂 53 9 0.01* >0.05 糖尿病 38 8 1.75* >0.05 心功能分级 Ⅰ级 64 7 1.49* >0.05 Ⅱ级 >76 15 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.15±0.37 1.10±0.33 0.60 >0.05 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.32±0.68 2.19±0.62 0.84 >0.05 总胆固醇/(mmol/L) 5.35±1.12 5.57±1.21 0.85 >0.05 三酰甘油/(mmol/L) 1.78±0.54 1.87±0.59 0.72 >0.05 血红蛋白/(g/L) 113.46±15.75 115.54±17.57 0.57 >0.05 术前eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 73.58±6.68 65.37±7.17 5.31 < 0.01 术前UCr/(μmol/L) 78.34±15.68 91.37±22.21 2.65 < 0.05 术前尿酸/(μmol /L) 401.25±56.37 392.64±49.65 0.68 >0.05 术前血清尿素氮/(mmol /L) 5.75±1.44 6.04±1.63 0.86 >0.05 NGAL/(ng/mL) 187.54±52.43 242.64±63.33 4.45 < 0.01 KIM-1/(ng/L) 7.72±2.45 12.04±3.64 5.38 < 0.01 UACR 71.75±16.35 102.64±28.65 4.93 < 0.01 应用他汀类药物 122 18 0.46* >0.05 应用β受体阻滞剂 85 15 0.45* >0.05 应用ACEI药物 96 17 0.68* >0.05 造影剂量/mL 92.72±28.35 99.64±30.63 1.05 >0.05 *示χ2值 
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表 2 冠心病病人发生CIN的危险因素分析
影响因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI NGAL 1.276 0.479 7.10 < 0.01 3.582 1.401~9.160 KIM-1 0.858 0.285 9.06 < 0.01 2.358 1.349~4.123 UACR 0.562 0.154 13.32 < 0.01 1.754 1.297~2.372 术前eGFR -0.448 0.242 3.43 >0.05 0.639 0.389~1.072 术前UCr 0.674 0.382 3.11 >0.05 1.962 0.928~4.418
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表 3 UACR、KIM-1、NGAL预测CIN的诊断价值
指标 SE AUC 95%CI 敏感度/
%特异性/
%最大约登
指数NGAL 0.060 0.826 0.708~0.943 77.30 87.10 1.644 KIM-1 0.063 0.801 0.678~0.924 68.20 90.00 1.582 UACR 0.060 0.790 0.672~0.907 77.30 78.60 1.559 联合诊断 0.030 0.886 0.828~0.944 81.80 82.90 1.647
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图(1)表(3)
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