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糖尿病病人血糖监测项目包括自我血糖监测、糖化血红蛋白(HbA1c)、动态血糖监测，体现了血糖控制情况的点、线、面。HbA1c是评价长期血糖控制情况的“金标准”[1]，它反映了病人近2~3个月的平均血糖水平，且与糖尿病并发症密切相关。动态血糖监测技术的应用让我们对糖尿病病人的血糖有了更直观的了解，包括血糖变异性、平均血糖水平、低血糖持续时间以及血糖目标范围内时间(TIR)等[2]。本研究通过分析不同水平HbA1c 2型糖尿病病人的动态血糖监测指标，探讨血糖TIR与HbA1c的相关性。现作报道。
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选取2019年6月至2020年1月蚌埠市第二人民医院内分泌科收治的142例2型糖尿病住院病人作为研究对象，其中男80例，女62例，平均年龄(60.09±10.62)岁。排除标准：1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病急性并发症、发热、急性心力衰竭等。
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记录病人性别、年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)=体质量/身高2。病人禁食10 h以上，抽取空腹静脉血测量HbA1c、空腹血糖(PG)。根据病人HbA1c水平进行分组，HbA1c < 7.0%、7%≤HbA1c < 9%、HbA1c≥9%分为A组、B组、C组。使用ipro2对142例病人行72 h动态血糖监测，将感应探头植入病人脐下右侧腹部皮下组织，透明膜覆盖，详细告知佩戴注意事项，避免探头脱落。探头监测细胞组织液葡萄糖值变化，5 min记录1个平均值，共采集864个血糖数据，将探头数据输出至ipro软件，生成持续葡萄糖监测报告单，本报告依据《中国持续葡萄糖监测临床应用指南(2017年版)》编制。采集动态血糖监测指标，包括：平均值(MBG)、预估HbA1c(eHbA1c)、标准差(SD)、变异系数(CV)、TIR、平均血糖波动幅度(MAGE)。血糖目标范围设置为3.9~10 mmol/L，MAGE结果为基于所获得监测数据统计得到。
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采用方差分析、秩和检验、Pearson相关分析和多元线性回归分析。
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A、B、C组间性别、年龄、病程、BMI、SBP、DBP、CV差异均无统计学意义(P>0.05)，HbA1c、eHbA1c、MBG、SD、MAGE、TIR、PG差异均有统计学意义(P < 0.01)；其中C组HbA1c、eHbA1c、MBG、PG均大于A、B组，且B组大于A组(P < 0.01)；C组SD、MAGE均大于A、B组(P < 0.01和P < 0.05)，A、B组间SD、MAGE差异无统计学意义(P>0.05)；C组的TIR小于A、B组(P < 0.01)，B组小于A组(P < 0.05)(见表 1)。
分组 男 女 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) SBP/mmHg DBP/mmHg HbA1c/% A组 21 12 61.36±10.91 8.59±6.67 24.42±3.62 129.58±16.34 80.03±10.89 6.38±0.47 B组 35 21 61.00±10.41 7.44±6.07 25.30±4.14 131.13±17.89 80.45±10.34 7.85±0.59** C组 24 29 59.51±10.81 9.75±9.62 25.67±3.23 131.62±17.22 77.72±11.56 10.49±1.40**△△ F 4.21# 0.27 1.23 1.19 0.15 0.94 123.25 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 MS组内 — 113.978 59.482 13.685 299.012 119.680 128.910 分组 eHbA1c/% MBG/(mmol/L) SD/(mmol/L) MAGE/(mmol/L) TIR/% CV/% PG/(mmol/L) A组 6.54±0.77 7.80±1.34 2.10(1.55, 2.90) 4.50(3.50, 6.00) 77.13±18.11 26.40±8.00 6.87±1.84 B组 7.25±0.77** 8.95±1.30** 2.10(1.63, 2.70) 5.25(4.08, 7.00) 64.53±20.68* 25.78±9.58 8.28±2.11* C组 8.18±1.37**△△ 10.36±2.12**△△ 2.90(2.40, 4.00)**△△ 7.00(5.45, 8.45)**△ 48.89±23.88**△△ 29.45±10.16 10.49±3.07**△△ F 38.94 36.16 21.05 17.65 37.70 2.24 23.76 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 MS组内 149.655 384.539 596.633 5 593.621 59 984.003 89.679 844.874 #示χ2值。q检验：与A组比较*P < 0.05，**P < 0.01;与B组比较△P < 0.05，△△P < 0.01 表 1 A、B、C组临床资料及血糖监测指标比较(x±s)
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HbA1c与TIR呈负相关关系(r=-0.517, P < 0.01)，与PG、MBG、CV、eHbA1c呈正相关关系(r=0.000、0.000、0.000、0.000, P < 0.01)。HbA1c与SD、MAGE无明显相关性(r=0.124、0.287, P>0.05)。
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以HbA1c为因变量，以TIR、MBG、PG为自变量进行多元线性回归分析，PG、TIR进入回归方程(R2=0.341)，PG、TIR均是HbA1c影响因素(见表 2)。
自变量 B SE B′ t P PG 0.227 0.061 0.338 3.74 < 0.01 TIR -0.260 0.013 -0.327 2.05 < 0.05 表 2 HbA1C影响因素的多元线性回归分析
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TIR是指病人血糖在设定范围内的百分比或时间，研究结果证实TIR与糖尿病微血管并发症密切相关[3-4]。血糖波动幅度及标准差是血糖变异性指标，以往的研究结果显示血糖变异性与糖尿病并发症密切相关[5-6]。在本研究中C组反应血糖水平的相关指标HbA1c、eHbA1c、MBG、PG均大于A、B组，反应血糖变异性指标SD、MAGE也大于A、B组，但A、B组间的血糖变异性无显著差异，HbA1c≥9%时血糖变异性较大，降低血糖变异性有利于血糖的控制。HbA1c与TIR呈显著的负相关，与PG、MBG、CV、eHbA1c呈正相关，且C组的TIR明显小于A、B组，可见HbA1c可以间接反映病人血糖在目标内达标时间。在多元线性回归分析中，TIR及PG进入回归方程，当TIR越长HbA1c越接近控制目标。142例2型糖尿病及C组的eHbA1c与HbA1c存在差异，尤其是C组中HbA1c明显大于eHbA1c。eHbA1c是由传感器的平均葡萄糖值计算出来的，这可能和动态血糖监测时间较短以及HbA1c≥9%时血糖变异性较大有关。LU等[7]通过研究2 559例2型糖尿病病人的动态血糖监测数据，结果示TIR与eHbA1c之间存在相关性，但是在不同的CV水平，根据TIR的线性回归函数计算的eHbA1c存在显著差异。
研究[1, 8]结果证实，控制HbA1c可以降低糖尿病微血管并发症及大血管并发症的风险，是HbA1c作为糖尿病病人血糖控制标准的证据。但是在动态血糖监测的个案中可以发现，有些HbA1c控制达标的病人TIR并不高，且可能出现血糖波动较大，或有低血糖发生，意味HbA1c作为血糖控制标准存在缺陷[9]。有学者[3]开始探索新的血糖评价标准，如TIR；但是也有学者[10]认为，HbA1c与TIR及MBG存在良好的线性关系，进而可以预测短期血糖，HbA1c仍不可取代的。目前HbA1c依然是评价血糖控制情况的主要标准。本研究结果示控制HbA1c、血糖TIR、血糖变异性三者相辅相成，HbA1c联合持续血糖监测能全面了解病人血糖分布。
2型糖尿病目标范围内时间与糖化血红蛋白相关性分析
Correlation analysis between the target time in range of type 2 diabetes mellitus and glycosylated hemoglobin
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摘要:
目的分析2型糖尿病病人目标范围内时间（TIR）与糖化血红蛋白（HbA1c）的相关性。 方法选取2型糖尿病（T2DM）病人142例，根据HbA1c分为A组（HbA1c < 7.0%）、B组（7%≤HbA1c < 9%）、C组（HbA1c≥9%）。对病人进行72 h持续血糖监测，观察各组TIR、血糖监测平均值（MBG）、预估糖化血红蛋白（eHbA1c）、标准差（SD）、变异系数（CV）、平均血糖波动幅度（MAGE）、空腹血糖（PG）的差异性，探究TIR对HbA1c的影响。 结果A、B、C组间性别、年龄、病程、BMI、SBP、DBP、CV差异均无统计学意义（P>0.05），HbA1c、eHbA1c、MBG、SD、MAGE、TIR、PG差异均有统计学意义（P < 0.01）。HbA1c与TIR呈负相关关系（P < 0.01），与PG、MBG、CV、eHbA1c呈正相关关系（P < 0.01）。多元线性回归分析结果表明PG、TIR均是HbA1c影响因素。 结论TIR与HbA1c呈负相关，PG、TIR是HbA1c的影响因素。 Abstract:ObjectiveTo analyze the correlation between the target time in range(TIR) and glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c) in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). MethodsOne hundred and forty-two patients with T2DM were divided into the group A(HbA1c < 7.0%), group B(7% ≤ HbA1c < 9%) and group C(HbA1c ≥ 9%) according to the level of HbA1c.The patients were monitored for 72 hours.The differences of the TIR, mean value of blood glucose monitoring(MBG), estimated glycosylated hemoglobin(eHbA1c), standard deviation(SD), coefficient of variation(CV), mean blood glucose fluctuation(MAGE) and fasting blood glucose(PG) were compared among three groups, and the effects of TIR on HbA1c was investigated. ResultsThe differences of the gender, age, course of disease, BMI, SBP, DBP and CV among group A, group B and group C were not statistically significant(P>0.05), but the differences of the HbA1c, eHbA1c, MBG, SD, MAGE, TIR and PG among three groups were statistically significant(P < 0.01).HbA1c was negatively correlated with the TIR(P < 0.01), and positively correlated with the PG, MBG, CV and eHbA1c(P < 0.01).The results of multiple linear regression analysis showed that the PG and TIR were the influencing factors of HbA1c. ConclusionsTIR is negatively correlated with HbA1c.PG and TIR are the influencing factors of HbA1c. -
表 1 A、B、C组临床资料及血糖监测指标比较(x±s)
分组 男 女 年龄/岁 病程/年 BMI/(kg/m2) SBP/mmHg DBP/mmHg HbA1c/% A组 21 12 61.36±10.91 8.59±6.67 24.42±3.62 129.58±16.34 80.03±10.89 6.38±0.47 B组 35 21 61.00±10.41 7.44±6.07 25.30±4.14 131.13±17.89 80.45±10.34 7.85±0.59** C组 24 29 59.51±10.81 9.75±9.62 25.67±3.23 131.62±17.22 77.72±11.56 10.49±1.40**△△ F 4.21# 0.27 1.23 1.19 0.15 0.94 123.25 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 MS组内 — 113.978 59.482 13.685 299.012 119.680 128.910 分组 eHbA1c/% MBG/(mmol/L) SD/(mmol/L) MAGE/(mmol/L) TIR/% CV/% PG/(mmol/L) A组 6.54±0.77 7.80±1.34 2.10(1.55, 2.90) 4.50(3.50, 6.00) 77.13±18.11 26.40±8.00 6.87±1.84 B组 7.25±0.77** 8.95±1.30** 2.10(1.63, 2.70) 5.25(4.08, 7.00) 64.53±20.68* 25.78±9.58 8.28±2.11* C组 8.18±1.37**△△ 10.36±2.12**△△ 2.90(2.40, 4.00)**△△ 7.00(5.45, 8.45)**△ 48.89±23.88**△△ 29.45±10.16 10.49±3.07**△△ F 38.94 36.16 21.05 17.65 37.70 2.24 23.76 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 MS组内 149.655 384.539 596.633 5 593.621 59 984.003 89.679 844.874 #示χ2值。q检验：与A组比较*P < 0.05，**P < 0.01;与B组比较△P < 0.05，△△P < 0.01 
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表 2 HbA1C影响因素的多元线性回归分析
自变量 B SE B′ t P PG 0.227 0.061 0.338 3.74 < 0.01 TIR -0.260 0.013 -0.327 2.05 < 0.05
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[1] STRATTON IM, ADLER AI, NEIL HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): Prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321(7258): 405. doi: 10.1136/bmj.321.7258.405 [2] 中华医学会内分泌学分会. 糖尿病患者血糖波动管理专家共识[J]. 药品评价, 2017, 14(17): 5. [3] LU J, MA X, ZHOU J, et al. Association of time in range, as assessed by continuous glucose monitoring, with diabetic retinopathy in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2018, 41(11): 2370. doi: 10.2337/dc18-1131 [4] BECK RW, BERGENSTAL RM, RIDDLESWORTH TD, et al. Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials[J]. Diabetes Care, 2019, 42(3): 400. doi: 10.2337/dc18-1444 [5] 王平, 单忠艳, 姜雅秋. 波动性高血糖与糖尿病慢性并发症相关性研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2016, 36(11): 1003. [6] 段建芳, 金凤钟, 王晓明, 等. 血糖波动与老年人糖尿病血管并发症的研究进展[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2016, 15(10): 788. [7] LU J, MA X, ZHANG L, et al. Glycemic variability modifies the relationship between time in range and hemoglobin A1c estimated from continuous glucose monitoring: a preliminary study[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2020, 161: 108032. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108032 [8] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy[J]. Ann Intern Med, 1995, 122(8): 561. doi: 10.7326/0003-4819-122-8-199504150-00001 [9] CHEHREGOSHA H, KHAMSEH ME, MALEK M, et al. A view beyond HbA1c: role of continuous glucose monitoring[J]. Diabetes Ther, 2019, 10(3): 853. doi: 10.1007/s13300-019-0619-1 [10] 包玉倩. 糖化血红蛋白: 优势犹在, 无可替代[J]. 中华糖尿病杂志, 2020, 12(1): 17. -
