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精神分裂症是一种常见的精神疾病，临床发生率较高，发生后可见病人思维障碍，意志行为、情感、精神活动异常[1]。流行病学研究[2]显示，病人首次发生精神分裂病症以后，有70%~80%的概率发生认知功能障碍。该类病人随病情的进展可能出现精神衰退、精神残疾等并发症，对生活质量造成严重威胁[3]。为了对病情的发生及发展情况进行控制，病人必须长期服用非典型性的抗精神疾病类药物。但长期用药将会对血糖和血脂指标产生不良影响，增加心脑血管疾病发生率。此外，药物应用后，虽然可以缓解病人症状，但是也会对病人的神经内分泌系统产生不良影响，如增加泌乳素(PRL)水平，对病人的预后产生不利影响。本研究对精神分裂症病人应用氯氮平干预后，其相关因子水平、认知功能及糖脂代谢水平的变化进行分析，为临床用药提供参考。现作报道。
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本研究收集2016年3月至2019年12月我院收治的精神分裂症病人80例作为研究对象。纳入标准：(1)均符合第10版国家疾病分类(ICD-10)中诊断标准；(2)对受试药物无过敏史；(3)临床资料完整，对试验方案知情并签署同意书者。排除标准：(1)伴有严重自残或自杀倾向；(2)存在心电图异常、心血管系统疾病、代谢指标严重异常；(3)妊娠及哺乳期妇女。以随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。观察组中男18例，女22例；年龄21~71岁；文化水平：初中及以上25例，小学及以下15例。对照组中男22例，女18例；年龄29~72岁；文化水平：初中及以上27例，小学及以下13例。2组病人一般资料均具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准开展。
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采用利培酮片(浙江华海药业股份有限公司生产，国药准字H20052330，每片1 mg)对对照组病人进行治疗，小剂量口服，逐步进行剂量调整，至每天2~5 mg。采用氯氮平片(上海信谊制药有限公司生产，国药准字H31021152，每片25 mg)对观察组进行治疗，逐渐增加药物应用剂量，以每天200~500 mg为宜。2组病人治疗3个月，对临床疗效进行分析。
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应用阳性与阴性症状量表(PANSS)对病人临床症状开展评估，涵盖阳性及阴性症状及精神病症状3种，项目数量共计30个，其中1~7分为每个项目的评分，7分说明病人具有严重的精神症状，1分无任何症状，分数为百分制，分数越高，精神症状严重程度越高。
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采用精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)开展认知功能的评定，此测验为精神分裂症认知功能成套测验量表，该量表总计包括社会认知、问题解决及推理、视觉和语言学习、注意警觉、工作记忆及处理速度7个维度，分值与病人的认知功能成正比[4]。
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收集病人空腹静脉血，全自动生化分析仪检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)水平。以免疫化学发光法测定血清PRL水平，化学发光微粒子免疫分析法测定雌二醇(E2)水平。
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采用两独立样本t检验和配对t检验。
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药物治疗前后，2组病人一般精神病理症状、阴性症状和阳性症状比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但干预后，2组一般精神病理症状、阴性症状和阳性症状均显著低于干预前(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 一般精神病理症状 阴性症状 阳性症状 治疗前 观察组 40 46.3±5.6 22.5±4.5 23.3±5.0 对照组 40 46.1±4.9 22.7±5.1 22.9±5.2 t — 0.17 0.19 0.35 P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 24.1±5.2** 10.5±3.2** 9.8±0.6** 对照组 40 24.5±4.9** 11.6±3.6** 9.6±0.4** t — 0.35 1.44 1.75 P — >0.05 >0.05 >0.05 组内配对t检验：与治疗前比较**P < 0.01 表 1 2组病人治疗前后PANSS评分比较(x±s；分)
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干预前，2组病人MCCB各维度评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；干预后，2组病人MCCB量表不同维度分值均较干预前增加(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组病人工作记忆、言语学习及问题推理维度评分较对照组均明显升高(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 处理速度 注意警觉 工作记忆 言语学习 视觉学习 问题推理 社会认知 治疗前 观察组 40 25.26±12.79 30.65±9.91 25.26±6.34 18.16±4.62 33.09±11.56 30.49±4.61 25.91±11.23 对照组 40 23.91±13.66 32.80±13.16 24.29±5.31 18.19±5.59 30.09±11.31 29.86±4.80 27.46±12.91 t — 0.46 0.83 0.74 0.03 1.17 0.60 0.57 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 34.24±7.83** 38.47±6.58** 42.00±9.09** 35.65±5.94** 40.03±6.98** 40.18±6.11** 35.81±7.86** 对照组 40 34.17±8.27** 41.73±8.26** 35.83±8.88** 32.13±7.16** 38.44±6.07** 36.70±5.32** 32.78±6.32* t — 0.04 1.95 3.07 2.39 1.09 2.98 1.90 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 组内配对t检验：与本组治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01 表 2 2组病人治疗前后认知功能评分比较(x±s；分)
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治疗前，2组病人血糖及血脂各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，除对照组HDL-C外，2组病人血糖及血脂其他各项指标与治疗前比较差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，且干预后，观察组FPG、TC、TG、LDL-C均高于对照组，HDL-C低于对照组(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n FPG TC TG HDL-C LDL-C 治疗前 观察组 40 4.65±0.08 3.65±0.23 1.14±0.02 1.32±0.10 1.83±0.42 对照组 40 4.62±0.12 3.69±0.18 1.15±0.05 1.34±0.12 1.85±0.38 t — 1.32 0.87 1.17 0.81 0.22 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 7.56±0.10** 5.39±0.27** 1.63±0.18** 1.16±0.23** 2.53±0.12** 对照组 40 6.38±0.09** 4.56±0.38** 1.45±0.08** 1.29±0.16 2.08±0.18* t — 55.47 11.26 5.78 2.94 13.16 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与本组治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01 表 3 2组病人治疗前后血糖、血脂指标比较(x±s；mmol/L)
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治疗前2组病人E2及PRL水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组E2降低，PRL升高(P < 0.01)，而观察组较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组PRL低于对照组，E2高于对照组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n PRL/(ng/mL) E2/(ng/L) 治疗前 观察组 40 16.25±4.12 40.25±8.26 对照组 40 16.36±5.21 40.35±7.20 t — 0.10 0.06 P — >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 16.38±3.16 42.35±5.18 对照组 40 35.39±2.29** 36.25±6.35** t — 30.81 4.71 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与本组治疗前比较**P < 0.01 表 4 2组病人治疗前后相关因子水平比较(x±s)
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精神分裂症属于精神科较为常见的重型疾病，为延缓病情的发展，减少复发率，需长时间服用抗精神病药物[5]。但长期服用该类药物易使机体出现糖脂代谢紊乱及激素水平改变等相关不良反应。因此，探究一种高效、安全的治疗方法以提高病人依从性及改善认知功能，对改善疾病的预后意义重大。
大脑对外界信息进行加工、输出及存储的功能就是认知功能，其可对人们掌控事物能力指标情况进行反应。精神分裂症病人除了阴性和阳性症状，还存在认知功能障碍表现。临床主要以执行能力、记忆能力和注意力水平降低为表现，关系到大脑边缘及大脑皮层系统及颞叶的功能整合。目前认为认知障碍与背外侧前额叶皮层的异常信息处理有关，而精神分裂症的前额叶皮层由神经递质多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和组胺调节。本研究结果表明，干预后2组一般精神病理症状、阴性症状和阳性症状均显著低于干预前；干预后2组病人MCCB量表不同维度分值均较干预前增加，且观察组病人工作记忆、言语学习及问题推理维度评分较对照组均明显升高。可见，2种药物均可对病人症状进行改善。氯氮平可对多种受体发挥作用，发挥选择性的多巴胺通路效用。利培酮作为多巴胺D2/5HT2A受体阻滞剂(新型)的一种，可对中脑边缘通路发挥阻断效用，对病人症状进行改善[6-7]。研究[8]表明，D1受体在背外侧前额叶皮层的阻塞可破坏工作记忆，D2受体激动剂可通过促进皮质多巴胺释放来改善认知，5-HT2A受体拮抗作用通过去抑制作用增加多巴胺的释放，也达到类似的效果。5-HT2C拮抗剂逆转了去甲肾上腺素和多巴胺释放的抑制作用，从而通过额叶前额叶皮质中更高的去甲肾上腺素和多巴胺功能提高认知度。动物研究[9]表明α2-肾上腺素受体的阻滞大大影响了多巴胺和去甲肾上腺素从内侧前额叶皮层的释放。此外，还有研究[10]表明去甲肾上腺素能神经系统，特别是通过α2-肾上腺素受体，有助于注意的调节，还可以改善认知的可塑性。鉴于注意力是精神分裂症的认知领域中明显受到干扰。利培酮与α2受体亲和力较低。这可能是氯氮平对认识功能有更强改善作用的原因之一[11]。另外研究[12]表明，瘦素能增强认知能力，而非典型的抗精神病药物，尤其是氯氮平，会增加瘦素的血液水平进而改善认知功能。本研究结果与先前一些学者的结论存在矛盾，有学者发现氯氮平的长期治疗并未比其他抗精神病药更好地改善语言学习能力[8], 研究结果的差异可能与抗胆碱能药物的使用有关。抗胆碱药的使用引发高血清抗胆碱药活性进而影响精神分裂症病人单词回忆不良，词汇学习和记忆和整体认知表现。因此我们应该加强抗胆碱能药物的使用管理：评估定期出现锥体外系症状；减少不必要的抗胆碱药的使用并缩短持续时间。
研究[13-14]指出，长期服用抗精神病药物对体质量及代谢影响较大，易导致糖脂代谢紊乱而诱发心脑血管疾病。本研究结果表明，干预后，观察组病人的糖脂指标均有所升高，而HDL-C降低，证实了氯氮平对血糖、血脂影响更大，与先前的一些研究[15]结果一致。氯氮平与各种代谢紊乱有关，例如肥胖、新发糖尿病和高脂血症等。胆固醇可以影响血清素和胆碱能的神经传递。胆固醇浓度决定5-HT受体和转运体的可用性，血清胆固醇的升高可能提高大脑5-HT能活性的水平[12]。这也从血脂的代谢方面更一步证实氯氮平对认知功能有更好的促进作用。但也并不意味着以增加血脂水平来改善认知功能更好。从长远来看，这种情况会增加罹患心血管疾病的风险，甚至可能提高病人高血脂、高血糖等相关疾病病死率。所以治疗中必须监测糖脂，合理用药稳定糖脂指标。
1970年以后，人们对高PRL血症的认识不断提升，其属于抗精神类药物应用后常见的不良反应。高PRL血症病人常有乳房胀痛、闭经、月经不调等，严重影响病人依从性及生活质量。本研究结果表明，干预前后，观察组E和PRL水平无较大改变，而对照组E2降低，PRL升高，可见，氯氮平对PRL影响不大，与以往研究[16-17]结果一致。而利培酮药物干预可促进PRL水平增长，阻断下丘脑-垂体-漏斗通路D2受体，促进与5-HT受体亲和程度的提升[18]。既往有研究[19]比较利培酮治疗8周前后PRL水平变化，发现利培酮治疗后PRL水平显著升高，且与利培酮剂量呈正相关。PRL水平升高可引起女性月经紊乱、男性性功能障碍、骨质疏松等，表现为一系列的内分泌激素水平改变症状[20]。因此，相比于利培酮，氯氮平对内分泌激素水平影响更小。
本研究通过对比横断面对2种药物疗效及不良反应进行了比较，但无法进行因果联系的分析；并且本研究样本量较小，代表性可能有限；对于年龄及性别的分层讨论不足，今后还有待于进一步展开探讨。
综上所述，氯氮平及利培酮均可对精神分裂病人精神症状进行治疗，氯氮平可更为显著改善认知功能，对PRL、E2水平影响较小，但对血糖、血脂水平有一定影响，临床上应多加重视。
氯氮平治疗精神分裂症对病人糖脂代谢、认知功能及相关因子水平的影响
Effect of clozapine on glucose and lipid metabolism, cognitive function and related factors in the treatment of schizophrenic patients
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摘要:
目的研究氯氮平治疗精神分裂症病人对糖脂代谢、认知功能及相关因子水平影响。 方法选择入院就诊精神分裂症病人80例纳入研究，随机数字表法分为观察组和对照组，各40例，分别应用氯氮平片及利培酮片进行治疗，分析2组临床疗效，对比病人雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)，以及认知功能评分。 结果干预后2组一般精神病理症状、阴性症状和阳性症状均显著低于干预前(P < 0.01)。干预后2组病人精神分裂症认知功能成套测验量表不同维度分值均较干预前增加(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组病人工作记忆、言语学习及问题推理维度评分较对照组均明显升高(P < 0.05~P < 0.01)。治疗后，除对照组HDL-C外，2组病人血糖及血脂其他各项指标与治疗前比较差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)，且干预后，观察组FPG、TC、TG、LDL-C均高于对照组，HDL-C低于对照组(P < 0.01)。治疗后，对照组E2降低，PRL升高(P < 0.01)，而观察组较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组PRL低于对照组，E2高于对照组(P < 0.01)。 结论开展精神分裂症治疗时，应用氯氮平干预，可优化病人认知，对PRL影响较小，但是会产生一定糖脂代谢的影响。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of clozapine on glucose and lipid metabolism, cognitive function and related factors in the treatment of patients with schizophrenia. MethodsA total of 80 schizophrenic patients were randomly divided into the observation group and control group(40 cases in each group), and the control group and observation group were treated with risperidone tablets and clozapine tablets, respectively.The levels of estradiol(E2), prolactin(PRL), high density lipoprotein cholesterol(HDL-C), low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), total cholesterol(TC), triglyceride(TG) and fasting blood glucose(FPG), and cognitive function scores were compared between two groups. ResultsAfter intervention, the general psychopathological symptoms, negative symptoms and positive symptoms in two groups were significantly lower than those before intervention(P < 0.01).After intervention, the scores of different dimensions of MCCB scale in two groups increased compared with those before intervention(P < 0.05 to P < 0.01), and the scores of working memory, speech learning and problem reasoning dimensions in observation group were significantly higher than those in control group(P < 0.05 to P < 0.01).Except for HDL-C in the control group, the differences of the levels of blood glucose and blood lipid in two groups between before and after treatment were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01).After intervention, the levels of FPG, TC, TG and LDL-C in observation group were higher than those in control group, while the HDL-C level in observation group was lower than that in control group(P < 0.01).After treatment, the E2 level decreased, and the PRL level increased in the control group(P < 0.01), while there was no statistical significance in the levels of E2 and PRL in the observation group between before and after treatment(P>0.05).After treatment, the PRL level in observation group was lower than that in control group, and the E2 level in observation group was higher than that in control group(P < 0.01). ConclusionsIn the treatment of schizophrenia, the application of clozapine intervention can improve the patients' cognition, and has little effect on PRL, but it will have a certain impact on glucose and lipid metabolism. -
Key words:
- schizophrenia /
- clozapine /
- risperidone /
- glucose and lipid metabolism /
- cognitive function
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表 1 2组病人治疗前后PANSS评分比较(x±s；分)
分组 n 一般精神病理症状 阴性症状 阳性症状 治疗前 观察组 40 46.3±5.6 22.5±4.5 23.3±5.0 对照组 40 46.1±4.9 22.7±5.1 22.9±5.2 t — 0.17 0.19 0.35 P — >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 24.1±5.2** 10.5±3.2** 9.8±0.6** 对照组 40 24.5±4.9** 11.6±3.6** 9.6±0.4** t — 0.35 1.44 1.75 P — >0.05 >0.05 >0.05 组内配对t检验：与治疗前比较**P < 0.01 
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表 2 2组病人治疗前后认知功能评分比较(x±s；分)
分组 n 处理速度 注意警觉 工作记忆 言语学习 视觉学习 问题推理 社会认知 治疗前 观察组 40 25.26±12.79 30.65±9.91 25.26±6.34 18.16±4.62 33.09±11.56 30.49±4.61 25.91±11.23 对照组 40 23.91±13.66 32.80±13.16 24.29±5.31 18.19±5.59 30.09±11.31 29.86±4.80 27.46±12.91 t — 0.46 0.83 0.74 0.03 1.17 0.60 0.57 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 34.24±7.83** 38.47±6.58** 42.00±9.09** 35.65±5.94** 40.03±6.98** 40.18±6.11** 35.81±7.86** 对照组 40 34.17±8.27** 41.73±8.26** 35.83±8.88** 32.13±7.16** 38.44±6.07** 36.70±5.32** 32.78±6.32* t — 0.04 1.95 3.07 2.39 1.09 2.98 1.90 P — >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 组内配对t检验：与本组治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01
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表 3 2组病人治疗前后血糖、血脂指标比较(x±s；mmol/L)
分组 n FPG TC TG HDL-C LDL-C 治疗前 观察组 40 4.65±0.08 3.65±0.23 1.14±0.02 1.32±0.10 1.83±0.42 对照组 40 4.62±0.12 3.69±0.18 1.15±0.05 1.34±0.12 1.85±0.38 t — 1.32 0.87 1.17 0.81 0.22 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 7.56±0.10** 5.39±0.27** 1.63±0.18** 1.16±0.23** 2.53±0.12** 对照组 40 6.38±0.09** 4.56±0.38** 1.45±0.08** 1.29±0.16 2.08±0.18* t — 55.47 11.26 5.78 2.94 13.16 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与本组治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01
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表 4 2组病人治疗前后相关因子水平比较(x±s)
分组 n PRL/(ng/mL) E2/(ng/L) 治疗前 观察组 40 16.25±4.12 40.25±8.26 对照组 40 16.36±5.21 40.35±7.20 t — 0.10 0.06 P — >0.05 >0.05 治疗后 观察组 40 16.38±3.16 42.35±5.18 对照组 40 35.39±2.29** 36.25±6.35** t — 30.81 4.71 P — < 0.01 < 0.01 组内配对t检验：与本组治疗前比较**P < 0.01
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