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系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种可以引起多器官多系统损害的慢性炎症性自身免疫疾病,病因复杂,发病机制尚未完全明确,研究[1]表明B细胞异常活化在其发病过程中发挥重要作用。SLE病人体内存在高水平的B细胞激活因子(bcell activating factor,BAFF),刺激异常B细胞不断分化,产生大量自身抗体及炎症介质,造成组织器官损伤[2]。贝利尤单抗是首个作用于BAFF的抑制剂,是一种重组的完全人源化的免疫球蛋白G1λ单克隆抗体,能与可溶性BAFF高亲和力结合并抑制其活性[3]。2019年EULAR更新的关于SLE管理建议指出,对于持续活动性或肾脏外受累的SLE病人,在激素、羟氯喹及免疫抑制剂治疗后,病情仍控制不佳或激素减量困难(泼尼松剂量≤7.5 mg/d)的病人,可考虑加用贝利尤单抗治疗;此外,对于疾病持续活动状态,尤其是高疾病活动状态(SLEDAI>10分)、泼尼松剂量>7.5 mg/d和血清学活动(C3/C4低、抗dsDNA滴度高)的病人,应用贝利尤单抗的受益率更高[4]。本研究将对贝利尤单抗在诱导SLE病情缓解过程中的作用及安全性进行观察,以评价其在临床中疗效。现作报道。
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选取2020年9月至2022年3月在蚌埠医学院第一附属医院和蚌埠医学院第二附属医院风湿免疫科常规治疗基础上联合贝利尤单抗治疗活动期SLE病人31例作为观察组,其中女29例,男2例,平均年龄(34.23±10.74)岁,平均病程(5.26±4.63)年;同时选取同期临床条件相似的常规治疗的SLE病人作为对照组,其中女28例,男3例,平均年龄(31.32±9.37)岁,平均病程(5.00±4.53)年。2组病例均符合2019年EULAR/ACR关于SLE诊断标准,2组C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)、补体C3、补体C4、ANA定量、dsDNA定量、抗核小体抗体定量,SLE疾病活动指数评分(SLEDAI评分)以及糖皮质激素使用情况等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1),治疗观察周期为3~6个月。
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 皮肤黏膜损害 肌肉骨骼损害 血液系统损害 白细胞减少 血小板减少 肾脏损害 多浆膜腔积液 神经系统损害 CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) 观察组 31 2 29 34.23±10.74 5.26±4.63 13 14 15 11 15 16 4 3 5.69±3.12 32.16±17.67 对照组 31 3 28 31.32±9.37 5.00±4.53 15 13 13 9 13 15 5 2 5.17±5.89 31.48±17.96 χ2 — 0.22 1.14* 0.22* 0.26 0.07 0.26 0.30 0.26 0.07 0.13 0.22 0.43* 0.15* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) SLEDAI评分/分 糖皮质激素 羟氯喹 环磷酰胺 吗替麦考酚酯 环孢素 他克莫司 来氟米特 观察组 14.01±5.25 0.53±0.20 0.09±0.05 384.07±131.97 173.15±104.21 54.94±45.96 9.71±5.22 31 31 5 20 3 2 1 对照组 14.39±4.81 0.53±0.16 0.08±0.02 371.36±106.30 209.42±77.00 55.19±50.98 9.23±3.73 31 31 7 19 2 1 2 χ2 0.29* 0.09* 1.00* 0.42* 1.55* 0.02* 0.42* — — 0.41 0.07 0.22 0.35 0.35 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
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按照临床试验类型设计本研究,比较2组病人在治疗基线期及治疗3个月后相关实验室指标变化。同时再对20例应用贝利尤单抗6个月的病人,纵向比较时间变化对上述指标的影响,从而更全面地观察贝利尤单抗的疗效。
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采用配对t检验、两独立样本t(或t′)检验和χ2检验,单因素重复测量的方差分析和Bonfferoni t检验。
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治疗前2组实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组CRP、ESR、IgG、ANA定量、dsDNA定量、抗核小体抗体定量均低于治疗前,C3、C4高于治疗前,且治疗后的观察组C4水平高于对照组,dsDNA定量水平低于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
分组 n CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) 治疗前 观察组 31 5.69±3.12 32.16±17.67 14.01±5.25 0.53±0.20 0.09±0.05 384.07±131.97 173.15±104.21 54.94±45.96 对照组 31 5.17±5.89 31.48±17.96 14.39±4.81 0.53±0.16 0.08±0.02 371.36±106.30 209.42±77.00 55.19±50.98 t — 0.43 0.15 0.29 0.09 1.00 0.42 1.55 0.02 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 31 2.21±1.31** 21.84±10.74** 11.43±2.75* 0.73±0.22** 0.15±0.06** 319.45±105.85** 77.26±59.52** 32.00±34.03* 对照组 31 3.07±5.43* 20.68±9.90** 12.08±2.12* 0.76±0.13** 0.11±0.02** 275.68±108.62* 124.07±58.47** 31.39±31.49* t — 0.86△ 0.44 1.04 0.54 3.52△ 1.61 3.12 0.07 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 组内配对t检验:与治疗前比较*P < 0.05,**P < 0.01;△示t′值 表 2 2组治疗3个月前后实验室指标比较(x±s)
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治疗前2组SLEDAI评分和糖皮质激素剂量比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组SLEDAI评分及泼尼松剂量均低于治疗前,且观察组SLEDAI评分低于对照组(P < 0.05~P < 0.01),2组治疗后泼尼松剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n SLEDAI评分/分 泼尼松剂量/(mg/d) 治疗前 观察组 31 9.71±5.22 32.10±12.70 对照组 31 9.23±3.73 31.53±11.86 t — 0.42 0.18 P — >0.05 >0.05 治疗后 观察组 31 4.74±1.95** 15.08±6.21* 对照组 31 6.19±1.70* 15.32±6.73* t — 3.12 0.15 P — < 0.01 >0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01 表 3 2组治疗3个月前后SLEDAI评分和泼尼松剂量的比较(x±s)
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对于合并血小板减少和肾脏损害的2组病人,治疗前后进行比较,2组血小板计数均高于治疗前,且观察组血小板计数高于对照组(P < 0.05~P < 0.01);治疗后2组合并肾脏损害的病人尿蛋白定量差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
分组 n1 血小板计数/(109/L) n2 24 h尿蛋白定量(g/24 h) 治疗前 观察组 15 24.47±20.29 16 3.06±2.42 对照组 13 25.85±19.51 15 2.98±2.03 t — 0.18 — 0.10 P — >0.05 — >0.05 治疗后 观察组 15 161.27±49.09** 16 1.26±1.43** 对照组 13 124.69±34.33** 15 1.70±1.23* t — 2.25 — 0.90 P — < 0.05 — >0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01 表 4 2组治疗3个月前后血小板计数及24 h尿蛋白定量的比较(x±s)
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观察组20例应用贝利尤单抗6个月,其CRP、ESR、IgG、C3、C4、dsDNA定量、抗核小体抗体定量、SLEDAI评分及泼尼松剂量在不同时间段进行对比差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 5)。
时间段 CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) SLEDAI评分/分 泼尼松剂量/(mg/d) 基线 4.94±3.20** 34.05±19.54** 14.06±4.50** 0.53±0.16** 0.09±0.05** 381.15±112.64 144.55±100.51** 63.05±51.72** 9.65±5.35** 32.25±14.12** 3个月 1.98±1.22 22.90±11.87△ 11.47±3.29 0.76±0.27 0.15±0.07 335.65±127.12 76.45±65.93△△ 37.26±40.01△ 4.75±2.38△ 15.13±6.31△△ 6个月 1.64±1.24 14.70±9.06 11.35±2.84 0.68±0.14 0.15±0.04 323.90±147.10 56.05±62.41 21.58±22.64 3.30±1.22 12.00±5.36 F 17.83 14.49 17.6 7.87 12.54 2.33 18.86 19.89 25.42 45.06 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 100.472 2 520.317 60.841 0.434 0.024 18 286.25 77 926.301 12 662.192 379.789 4 149.871 Bonfferoni t检验:与基线比较*P < 0.05, **P < 0.01;与3个月比较△P < 0.05, △△P < 0.01 表 5 应用贝利尤单抗6个月的SLE病人实验室指标及糖皮质激素剂量的变化(n=20;x±s)
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2组在治疗随访期间耐受性较好,未发生输液反应、过敏反应等严重不良事件,其中观察组治疗后出现1例上呼吸道感染,1例肺部感染,总发生率6.5%;对照组上呼吸道感染2例,带状疱疹1例,总发生率9.7%,2组比较差异无统计学意义(χ2=0.00,P>0.05)。
贝利尤单抗在诱导系统性红斑狼疮病情缓解过程中的作用及安全性
Role and safety of belimumab in inducing remission of systemic lupus erythematosus
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摘要:
目的了解贝利尤单抗在诱导活动性系统性红斑狼疮(SLE)缓解过程中的作用及安全性。 方法选择符合入组条件的SLE病人31例作为观察组, 在病情活动期常规治疗的基础上联合应用贝利尤单抗3~6个月; 选取同期常规治疗的SLE病人作为对照组, 比较2组治疗前后相关实验室指标、SLE病情活动指数(SLEDAI评分)、糖皮质激素剂量的变化及不良事件的发生情况, 统计学分析2组的病情变化与安全性观测指标。 结果治疗3个月后, 2组CRP、ESR、IgG、ANA定量、dsDNA定量、抗核小体抗体定量、SLEDAI评分及泼尼松剂量均低于治疗前, C3、C4、血小板计数高于治疗前, 且治疗后的观察组C4水平、血小板计数高于对照组, dsDNA定量水平、SLEDAI评分低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。观察组20例应用贝利尤单抗6个月, 其CRP、ESR、IgG、C3、C4、dsDNA定量、抗核小体抗体定量、SLEDAI评分及泼尼松剂量在不同时间段进行对比差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。2组在治疗随访期间耐受性较好。 结论贝利尤单抗联合常规治疗应用于SLE病人, 可以提升治疗效果, 使病情早期得到改善, 持续性治疗, 获益率更高, 同时具有良好的安全性。 Abstract:ObjectiveTo understand the role and safety of belimumab in inducing remission of systemic lupus erythematosus (SLE). MethodsA total of 31 patients with SLE who met the inclusion conditions were selected as the observation group, belimumab was combined with routine treatment for 3-6 months in the active phase of the disease.Patients with SLE treated with routine therapy in the same period were selected as the control group.The changes of laboratory indicators, disease activity index of systemic lupus erythematosus (SLEDAI score), change in glucocorticoid dose and adverse events were compared between the two groups before and after treatment.The illness changes and safety observation indexes of the two groups were statistically analyzed. ResultsAfter 3 months of treatment, the CRP, ESR, IgG, ANA, dsDNA, anti-nucleosome antibody, SLEDAI score and prednisone dose in the two groups were lower than those before treatment, and the C3, C4 and platelet count were higher than those before treatment.The C4 level and platelet count in the observation group after treatment were higher than those in the control group, while the dsDNA and SLEDAI scoreand prednisone dose were significantly different in different time periods (P < 0.05 to P < 0.01).The two groups were well tolerated during the treatment and follow-up. ConclusionsBelimumab combined with routine treatment can improve the therapeutic effect in patients with SLE, significantly improve the condition in the early stage, have higher benefit rate with continuous using and have good safety. -
Key words:
- systemic lupus erythematosus /
- belimumab
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表 1 2组病人一般资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 皮肤黏膜损害 肌肉骨骼损害 血液系统损害 白细胞减少 血小板减少 肾脏损害 多浆膜腔积液 神经系统损害 CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) 观察组 31 2 29 34.23±10.74 5.26±4.63 13 14 15 11 15 16 4 3 5.69±3.12 32.16±17.67 对照组 31 3 28 31.32±9.37 5.00±4.53 15 13 13 9 13 15 5 2 5.17±5.89 31.48±17.96 χ2 — 0.22 1.14* 0.22* 0.26 0.07 0.26 0.30 0.26 0.07 0.13 0.22 0.43* 0.15* P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) SLEDAI评分/分 糖皮质激素 羟氯喹 环磷酰胺 吗替麦考酚酯 环孢素 他克莫司 来氟米特 观察组 14.01±5.25 0.53±0.20 0.09±0.05 384.07±131.97 173.15±104.21 54.94±45.96 9.71±5.22 31 31 5 20 3 2 1 对照组 14.39±4.81 0.53±0.16 0.08±0.02 371.36±106.30 209.42±77.00 55.19±50.98 9.23±3.73 31 31 7 19 2 1 2 χ2 0.29* 0.09* 1.00* 0.42* 1.55* 0.02* 0.42* — — 0.41 0.07 0.22 0.35 0.35 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 表 2 2组治疗3个月前后实验室指标比较(x±s)
分组 n CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) 治疗前 观察组 31 5.69±3.12 32.16±17.67 14.01±5.25 0.53±0.20 0.09±0.05 384.07±131.97 173.15±104.21 54.94±45.96 对照组 31 5.17±5.89 31.48±17.96 14.39±4.81 0.53±0.16 0.08±0.02 371.36±106.30 209.42±77.00 55.19±50.98 t — 0.43 0.15 0.29 0.09 1.00 0.42 1.55 0.02 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 治疗后 观察组 31 2.21±1.31** 21.84±10.74** 11.43±2.75* 0.73±0.22** 0.15±0.06** 319.45±105.85** 77.26±59.52** 32.00±34.03* 对照组 31 3.07±5.43* 20.68±9.90** 12.08±2.12* 0.76±0.13** 0.11±0.02** 275.68±108.62* 124.07±58.47** 31.39±31.49* t — 0.86△ 0.44 1.04 0.54 3.52△ 1.61 3.12 0.07 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 组内配对t检验:与治疗前比较*P < 0.05,**P < 0.01;△示t′值 表 3 2组治疗3个月前后SLEDAI评分和泼尼松剂量的比较(x±s)
分组 n SLEDAI评分/分 泼尼松剂量/(mg/d) 治疗前 观察组 31 9.71±5.22 32.10±12.70 对照组 31 9.23±3.73 31.53±11.86 t — 0.42 0.18 P — >0.05 >0.05 治疗后 观察组 31 4.74±1.95** 15.08±6.21* 对照组 31 6.19±1.70* 15.32±6.73* t — 3.12 0.15 P — < 0.01 >0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01 表 4 2组治疗3个月前后血小板计数及24 h尿蛋白定量的比较(x±s)
分组 n1 血小板计数/(109/L) n2 24 h尿蛋白定量(g/24 h) 治疗前 观察组 15 24.47±20.29 16 3.06±2.42 对照组 13 25.85±19.51 15 2.98±2.03 t — 0.18 — 0.10 P — >0.05 — >0.05 治疗后 观察组 15 161.27±49.09** 16 1.26±1.43** 对照组 13 124.69±34.33** 15 1.70±1.23* t — 2.25 — 0.90 P — < 0.05 — >0.05 组内配对t检验: 与治疗前比较*P < 0.05, **P < 0.01 表 5 应用贝利尤单抗6个月的SLE病人实验室指标及糖皮质激素剂量的变化(n=20;x±s)
时间段 CRP/(mg/L) ESR/(mm/h) IgG/(g/L) C3/(g/L) C4/(g/L) ANA定量/(U/mL) dsDNA定量/(U/mL) 抗核小体抗体定量/(U/mL) SLEDAI评分/分 泼尼松剂量/(mg/d) 基线 4.94±3.20** 34.05±19.54** 14.06±4.50** 0.53±0.16** 0.09±0.05** 381.15±112.64 144.55±100.51** 63.05±51.72** 9.65±5.35** 32.25±14.12** 3个月 1.98±1.22 22.90±11.87△ 11.47±3.29 0.76±0.27 0.15±0.07 335.65±127.12 76.45±65.93△△ 37.26±40.01△ 4.75±2.38△ 15.13±6.31△△ 6个月 1.64±1.24 14.70±9.06 11.35±2.84 0.68±0.14 0.15±0.04 323.90±147.10 56.05±62.41 21.58±22.64 3.30±1.22 12.00±5.36 F 17.83 14.49 17.6 7.87 12.54 2.33 18.86 19.89 25.42 45.06 P < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 100.472 2 520.317 60.841 0.434 0.024 18 286.25 77 926.301 12 662.192 379.789 4 149.871 Bonfferoni t检验:与基线比较*P < 0.05, **P < 0.01;与3个月比较△P < 0.05, △△P < 0.01 -
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