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2020年度公布的《中国心血管健康与疾病报告》表明我国心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病现状不容乐观[1]，CVD的防治研究依然任重道远。近年来，肠道菌群逐渐成为研究热点，肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)不仅与多种CVD[2]的发生显著相关，甚至与主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡也密切相关[3-6]，目前TMAO与冠心病(coronary heart disease，CHD)及冠状动脉狭窄程度的相关研究在国内较少。本研究主要通过探讨血清TMAO水平与CHD及冠状动脉狭窄程度的相关性，为CHD的防治提供思路。
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选取2020年6月至2021年3月在我院心内科行冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)诊治的病人390例，男205例，女185例，年龄45~83岁，平均(65.41±11.30)岁，其中CHD组285例，包括急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)组173例、慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)组112例；年龄和性别与CHD组相匹配经CAG排除CHD的105例病人为对照组。其中ACS组包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组53例、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组62例、不稳定性心绞痛(UAP)组58例。按照Gensini评分标准[7]将每例CHD病人的各个分支积分相加。轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组分别对应评分0~25分、26~49分和≥50分，本研究285例CHD病人中，轻度狭窄组86例、中度狭窄组108例、重度狭窄组91例。所有入选者均签署知情同意书，本研究通过我院医学伦理委员会批准(批准编号: 2020K506)。
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(1) 符合2020年国际心脏病学会和世界卫生组织(WHO)对CHD的诊断标准[8]；(2)均行CAG检查，CHD组至少1支冠状动脉血管狭窄程度≥50%；(3)CCS组入选病例符合《2018稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[9]。(4)ACS组入选病例符合《2019年急性冠状动脉综合征急诊快速诊疗指南》[10]。(5)临床病历资料完整。
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年龄 < 18周岁、处于妊娠期妇女、出血性卒中、心力衰竭、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、没有完整病例和血液标本、有抗血小板治疗禁忌证、药物和造影剂过敏、活动性感染、1个月内接受益生菌或抗生素治疗的受试者。
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年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(BMI)、吸烟史、高血压、糖尿病、血糖、肌酐、尿素氮、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑钠肽(BNP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等。
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所有研究对象空腹，取平卧位采集外周上肢静脉血4~5 mL，3 000 r/min在5 ℃离心15 min，分离血清，-80 ℃冰箱保存待统一检测。
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采用酶联免疫吸附法(ELISA)(上海江莱生物科技有限公司，货号: JL47698)检测受检者血清TMAO水平。
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采用t检验、单因素方差分析、χ2检验、logistic回归分析，绘制受试者工作特征(ROC)曲线并用曲线下面积(AUC)评估诊断价值。
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3组在年龄、性别、身高、体质量、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿素氮、血糖、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，ACS组和CCS组病人患高血压比例、吸烟比例、Lp-PLA2、BNP、TMAO水平明显升高(P < 0.01)，且ACS组病人TC、IL-6、hs-CRP水平明显高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。与CCS组比较，ACS组TC、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、TMAO水平明显升高(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 女 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg/m2) 吸烟 高血压 糖尿病 血糖/(mmol/L) 对照组 105 64.56±13.82 11 10 165.43±7.71 69.71±11.28 25.45±3.66 27 24 12 6.14±2.49 CCS组 112 66.83±10.61 59 53 166.67±7.32 72.83±11.48 26.09±2.72 44* 40* 22 6.75±3.30 ACS组 173 66.69±11.78 91 82 166.13±8.18 70.35±11.81 25.42±3.43 71** 67** 28 6.23±1.54 F — 1.27 0.00△ 0.68 2.31 1.58 7.19△ 7.70△ 2.75△ 2.14 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 145.289 — 61.082 134.012 10.951 — — — 5.844 分组 TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) 肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(mmol/L) BNP/(μg/L) IL-6/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) Lp-PLA2/(ng/L) TMAO/(μmol/L) 对照组 3.92±1.01 1.54±0.67 1.12±0.32 2.54±0.81 62.43±20.53 5.76±1.94 41.10±14.53 3.11±1.53 1.55±0.53 311±50 12.43±4.12 CCS组 3.71±1.06 1.61±0.48 1.06±0.24 2.47±0.93 63.43±24.61 6.17±1.87 76.30±17.53** 3.13±1.64 1.63±0.64 439±45** 15.56±5.25** ACS组 4.29±1.28*## 1.66±0.56 1.10±0.28 2.69±0.68 65.42±27.82 5.57±2.18 80.13±20.53** 7.03±2.53**## 2.82±0.86**## 421±60**## 18.88±5.12**## F 9.22 1.45 1.00 3.00 0.51 2.99 164.12 173.3 139.62 188.21 57.65 P < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 1.325 0.326 0.079 0.630 631.011 4.127 332.211 4.245 0.522 2 853.011 24.123 △示χ2值。q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与CCS组比较##P < 0.01 表 1 3组一般资料和实验室检查的比较(x±s)
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UAP组、NSTEMI组和STEMI组血清TMAO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n TMAO/(μmol/L) UAP组 58 20.41±3.53 NSTEMI组 62 18.68±5.68 STEMI组 53 20.05±5.12 F — 2.11 P — >0.05 MS组内 — 23.773 表 2 ACS 3个亚组之间血清TMAO水平比较(x±s)
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以CHD为因变量，将年龄、性别、TC、Lp-PLA2、TMAO、吸烟、是否合并高血压、糖尿病作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示TMAO、TC、Lp-PLA2、吸烟、高血压病均是CHD的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.025 0.016 2.36 >0.05 1.025(0.093~1.058) 性别 -0.514 0.294 3.06 >0.05 0.598(0.336~1.064) 吸烟 0.772 0.318 5.91 < 0.05 2.165(1.161~4.035) 高血压 0.772 0.287 7.22 < 0.01 2.165(1.232~3.803) 糖尿病 0.230 0.385 0.36 >0.05 1.259(0.592~2.676) TC 0.379 0.124 9.31 < 0.01 1.460(1.145~1.863) Lp-PLA2 0.004 0.001 6.38 < 0.05 1.004(1.001~1.006) TMAO 0.145 0.025 33.42 < 0.01 1.156(1.101~1.214) 表 3 CHD影响因素的多因素logistic回归分析
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结果显示，血清TMAO诊断CHD的最佳临界值为13.80 μmol/L时，AUC为0.702，敏感度和特异度分别为73.70%和62.90%，约登指数为0.366；TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合的AUC为0.792，敏感度和特异度分别为71.60%、74.30%，约登指数为0.459(见图 1)。
图 1 TMAO及四者联合诊断CHD的ROC曲线
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3组TMAO水平比较差异有统计学意义(P < 0.01)，其中中度和重度狭窄组TMAO水平均显著高于轻度组，重度组显著高于中度组(P < 0.01)(见表 4)。
分组 n TMAO/(μmol/L) 轻度狭窄组 86 15.08±3.20 中度狭窄组 108 18.19±4.18** 重度狭窄组 91 21.97±3.98**## F — 71.47 P — < 0.01 MS组内 — 14.803 q检验: 与轻度狭窄组比较**P < 0.01；与中度狭窄组比较##P < 0.01 表 4 不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布的差异的比较(x±s)
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TMAO是由肠道微生物代谢产生的一种小型有机化合物，主要来源于胆碱(红肉、鱼、禽、蛋等食品)，后者经过肠道菌群的代谢产生三甲胺(trimethylamine, TMA)[11]，TMA再经肠道吸收入血，最后在肝脏经黄素单氧化酶转化为TMAO[12]。CHD发生的传统危险因素有高龄、高血压与BMI等[13]，越来越多的数据表明TMAO与CVD之间存在联系，如动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)[14-16]、心力衰竭[17]、高血压[18]。AS是CHD等CVD的共同病理基础。基于上述研究我们进一步探索TMAO与CHD及冠状动脉狭窄程度的相关性。
本研究显示ACS组和CCS组TMAO水平均高于对照组，且ACS组TMAO水平高于CCS组，差异均有统计学意义，而STEMI、NSTEMI、UA各组之间血清TMAO水平差异无统计学意义。多因素logistic回归分析显示高TMAO水平是CHD的独立危险因素。上述实验结果提示血清TMAO水平与CHD的发生具有相关性，其中以ACS组为著。这与以往文献[19]研究结果相契合。此外，本研究发现ACS组的炎性因子如IL-6、hs-CRP水平明显高于对照组和CCS组，提示TMAO可能通过多种炎性因子的释放导致血管内皮损伤，进而导致AS的形成[20]。而CCS组IL-6、hs-CRP等炎症因子水平与对照组相比无统计学差异，其可能是因为CCS组病人长期服用阿司匹林、他汀类降脂药物等相关药物进行二级预防，显著降低了炎性因子水平[21]。此外，对照组Lp-PLA2水平低于ACS组和CCS组，而ACS组和CCS组Lp-PLA2水平比较无明显统计学差异，也可能与ACS组病人长期服用他汀类药物有关[21]。
ROC曲线分析显示TMAO对CHD具有一定的诊断价值，而TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合检测诊断的特异度更高。此外，本研究显示不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布存在显著差异。轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组的血清TMAO水平分布逐渐升高，提示CHD病人的血清TMAO水平可作为冠状动脉狭窄程度评估的潜在临床指标。
综上所述，TMAO与CHD的发生发展密切相关，可成为CHD筛查和预测冠状动脉狭窄程度监测指标之一。高TMAO水平人群通过调整饮食结构、研发新型药物、并结合传统危险因素评估后给予早期积极干预，对降低CHD发病率及死亡率具有重要价值。本研究是一项横断面研究，受试者数量较少，纳入的病人都来自单一中心，血清TMAO水平与CHD，尤其是ACS的相关性及作用机制仍需进一步研究证实。另外我们没有剔除其他影响混杂因素，如病人的营养状况、最近的饮食和肠道微生物区系等。
血清氧化三甲胺水平与冠心病及冠状动脉狭窄程度的相关性分析
Correlation analysis of serum trimethylamine N-oxide level and coronary heart disease and the degree of coronary artery stenosis
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摘要:
目的探讨血清氧化三甲胺(TMAO)水平与冠心病(CHD)及冠状动脉狭窄程度的相关性。 方法选取行冠状动脉造影(CAG)诊治的病人390例, 其中CHD组285例, 包括急性冠状动脉综合征(ACS)组173例、慢性冠状动脉综合征(CCS)组112例; 经CAG排除CHD的病人105例为对照组。其中ACS病人分为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)组、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)组、不稳定性心绞痛(UAP)组三个亚组; 按照Gensini评分标准将CHD病人分为轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清TMAO水平, 比较各组一般资料及血清TMAO水平。 结果3组年龄、性别、身高、体质量、体质量指数、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮、血糖、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较, ACS组和CCS组病人患高血压比例、吸烟比例、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脑钠肽(BNP)、TMAO水平明显升高(P < 0.01), 且ACS组病人总胆固醇(TC)、白细胞介素6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显高于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。与CCS组比较, ACS组TC、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、TMAO水平明显高于CCS组(P < 0.01)。ACS 3个亚组间血清TMAO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。logistic回归分析显示TMAO、TC、Lp-PLA2、吸烟、高血压均是CHD的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01);ROC曲线分析结果显示血清TMAO诊断CHD的最佳临界值为13.80 μmol/L时, AUC为0.702, 敏感度和特异度分别为73.70%和62.90%;TMAO+IL-6+Lp-PLA2+hs-CRP四者联合的AUC为0.792, 敏感度和特异度分别为71.60%、74.30%。中度和重度狭窄组TMAO水平均显著高于轻度组, 重度组显著高于中度组(P < 0.01)。 结论CHD病人血清TMAO水平较高, 且ACS病人高于CCS病人, 是CHD的独立危险因素, 可作为CHD诊断和评估冠状动脉狭窄程度的潜在性指标。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation of serum trimethylamine N-oxide (TMAO) level and coronary heart disease (CHD) and the degree of coronary artery stenosis. MethodsA total of 390 patients who underwent coronary angiography (CAG) were selected, including 285 cases in the CHD group, 173 cases in the acute coronary syndrome (ACS) group and 112 cases in the chronic coronary syndrome (CCS) group.Another 105 patients with CHD excluded by CAG were included in the control group.ACS patients was divided into three subgroups: ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) group, non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) group and unstable angina pectoris (UAP) group.According to Gensini scoring criteria, CHD patients were divided into mild stenosis group, moderate stenosis group and severe stenosis group.Serum TMAO level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and the general information and serum TMAO level were compared among the groups. ResultsThere were no significant differences in age, gender, height, weight, body mass index, triacylglycerol (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), creatinine, urea nitrogen, blood glucose and history of diabetes mellitus among the three groups (P>0.05).Compared with the control group, the proportion of hypertension, the proportion of smoking, the levels of LP-PLA2, BNP and TMAO in the ACS group and CCS group were significantly increased (P < 0.01), and the levels of TC, IL-6 and hs-CRP in the ACS group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05 to P < 0.01).Compared with the CCS group, the levels of TC, IL-6, hs-CRP, LP-PLA2 and TMAO in the ACS group were significantly higher (P < 0.01).There was no significant difference in serum TMAO level among the three groups (P>0.05).Logistic regression analysis showed that TMAO, TC, LP-PLA2, smoking and hypertension were independent risk factors for CHD (P < 0.05 to P < 0.01).ROC curve analysis showed that the optimal cut-off value of serum TMAO for diagnosing CHD was 13.80 μmol/L, AUC was 0.702, sensitivity and specificity were 73.70% and 62.90%, respectively.The AUC of TMAO+IL-6+ LP-PLA2 +hs-CRP was 0.792, and the sensitivity and specificity were 71.60% and 74.30%, respectively.The levels of TMAO in the moderate and severe stenosis groups were significantly higher than those in the mild group, and those in the severe group were significantly higher than those in the moderate group (P < 0.01). ConclusionsThe level of serum TMAO in patients with CHD is higher, and the level in patients with ACS is higher than that in patients with CCS, which is an independent risk factor for CHD and can be used as a potential index for the diagnosis and evaluation of the degree of coronary artery stenosis in CHD. -
Key words:
- coronary heart disease /
- trimethylamine N-oxide /
- atherosclerosis /
- coronary syndrome
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表 1 3组一般资料和实验室检查的比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 男 女 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg/m2) 吸烟 高血压 糖尿病 血糖/(mmol/L) 对照组 105 64.56±13.82 11 10 165.43±7.71 69.71±11.28 25.45±3.66 27 24 12 6.14±2.49 CCS组 112 66.83±10.61 59 53 166.67±7.32 72.83±11.48 26.09±2.72 44* 40* 22 6.75±3.30 ACS组 173 66.69±11.78 91 82 166.13±8.18 70.35±11.81 25.42±3.43 71** 67** 28 6.23±1.54 F — 1.27 0.00△ 0.68 2.31 1.58 7.19△ 7.70△ 2.75△ 2.14 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 145.289 — 61.082 134.012 10.951 — — — 5.844 分组 TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) 肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(mmol/L) BNP/(μg/L) IL-6/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) Lp-PLA2/(ng/L) TMAO/(μmol/L) 对照组 3.92±1.01 1.54±0.67 1.12±0.32 2.54±0.81 62.43±20.53 5.76±1.94 41.10±14.53 3.11±1.53 1.55±0.53 311±50 12.43±4.12 CCS组 3.71±1.06 1.61±0.48 1.06±0.24 2.47±0.93 63.43±24.61 6.17±1.87 76.30±17.53** 3.13±1.64 1.63±0.64 439±45** 15.56±5.25** ACS组 4.29±1.28*## 1.66±0.56 1.10±0.28 2.69±0.68 65.42±27.82 5.57±2.18 80.13±20.53** 7.03±2.53**## 2.82±0.86**## 421±60**## 18.88±5.12**## F 9.22 1.45 1.00 3.00 0.51 2.99 164.12 173.3 139.62 188.21 57.65 P < 0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 1.325 0.326 0.079 0.630 631.011 4.127 332.211 4.245 0.522 2 853.011 24.123 △示χ2值。q检验：与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与CCS组比较##P < 0.01 
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表 2 ACS 3个亚组之间血清TMAO水平比较(x±s)
分组 n TMAO/(μmol/L) UAP组 58 20.41±3.53 NSTEMI组 62 18.68±5.68 STEMI组 53 20.05±5.12 F — 2.11 P — >0.05 MS组内 — 23.773
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表 3 CHD影响因素的多因素logistic回归分析
因素 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 年龄 0.025 0.016 2.36 >0.05 1.025(0.093~1.058) 性别 -0.514 0.294 3.06 >0.05 0.598(0.336~1.064) 吸烟 0.772 0.318 5.91 < 0.05 2.165(1.161~4.035) 高血压 0.772 0.287 7.22 < 0.01 2.165(1.232~3.803) 糖尿病 0.230 0.385 0.36 >0.05 1.259(0.592~2.676) TC 0.379 0.124 9.31 < 0.01 1.460(1.145~1.863) Lp-PLA2 0.004 0.001 6.38 < 0.05 1.004(1.001~1.006) TMAO 0.145 0.025 33.42 < 0.01 1.156(1.101~1.214)
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表 4 不同冠状动脉狭窄程度组TMAO水平分布的差异的比较(x±s)
分组 n TMAO/(μmol/L) 轻度狭窄组 86 15.08±3.20 中度狭窄组 108 18.19±4.18** 重度狭窄组 91 21.97±3.98**## F — 71.47 P — < 0.01 MS组内 — 14.803 q检验: 与轻度狭窄组比较**P < 0.01；与中度狭窄组比较##P < 0.01
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